抗腫瘤藥a專題知識培訓抗腫瘤藥a專題知識培訓第1頁概述惡性腫瘤：一個嚴重威脅人類健康常見病和多發病。細胞異常增殖引發。因惡性腫瘤引發死亡率，居全部疾病死亡率第二。手術治療當前治療方法放射治療單一化療

藥品治療（主要）聯合化療綜合化療抗腫瘤藥a專題知識培訓第2頁化療藥品分類按作用靶點分：以DNA為作用靶點：烷化劑，抗代謝物等直接作用于DNA

干擾DNA和核酸合成以有絲分裂過程為靶點：天然活性成份等按作用機制和起源分（本書綱領）生物烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥起源抗腫瘤金屬化合物機制抗腫瘤藥a專題知識培訓第3頁第一節生物烷化劑（bioalkylatingagents）也稱烷化劑，抗腫瘤藥中使用最早一類。作用機理：在體內形成缺電子活潑中間體，及其它有活潑親電基團化合物，與生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有豐富電子基團，親電共價結合，使大分子失活，妨礙其正常生理功效。缺點：烷化劑屬細胞毒作用，故而對其它增生較快正常細胞也產生抑制，產生嚴重副反應。易產生耐藥性抗腫瘤藥a專題知識培訓第4頁烷化劑分類當前該類藥品，按化學結構分氮芥類乙撐亞胺類亞硝基脲類甲磺酸酯及多元醇類金屬鉑類配合物抗腫瘤藥a專題知識培訓第5頁一、氮芥類1.鹽酸氮芥*N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，鹽酸鹽性質：對皮膚、粘膜有腐蝕性（只能靜脈注射，并預防外漏）

pH>7發生水解，失活，故制成鹽酸鹽，使pH在3.0~5.0臨床應用：主要治療淋巴肉瘤和何杰金氏病缺點：抗瘤譜窄，毒性大，不能口服，選擇性差。抗腫瘤藥a專題知識培訓第6頁作用機制：氮芥類化合物分子由兩個別組成烷基化個別是抗腫瘤功效基載體個別改變可改進藥品在體內藥代動力學性質依據載體不一樣可分為脂肪氮芥和芳香氮芥鹽酸氮芥是最簡單脂肪氮芥一、氮芥類抗腫瘤藥a專題知識培訓第7頁一、氮芥類脂肪氮芥作用機制氮原子堿性較強，β-氯原子可離去，生成高度活潑乙撐亞胺離子，成為親電性強烷化劑，與細胞成份親核中心起烷化作用。在DNA鳥嘌呤間進行交聯時阻斷DNA復制烷基化過程是SN2

雙分子親核取代反應抗腫瘤藥a專題知識培訓第8頁一、氮芥類對其進行結構改造：經過降低氮原子上電子云密度以降低其反應性，到達降低毒性作用，但同時也降低了抗腫瘤活性。抗腫瘤藥a專題知識培訓第9頁一、氮芥類2.氧氮芥氮原子上引入一個氧（吸電子），使N上電子云密度降低形成乙撐亞胺離子可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性抗腫瘤藥a專題知識培訓第10頁一、氮芥類芳香氮芥引入芳環與N上孤對電子產生共軛，減弱了N堿性。作用機制：失去氯原子，形成碳正離子中間體，與親核中心作用，屬于SN1單分子親核取代反應抗腫瘤藥a專題知識培訓第11頁一、氮芥類4.苯丁酸氮芥美法侖氮甲*瘤可寧溶肉瘤素用其鈉鹽，水溶引入氨基酸，以降低毒性性好，易吸收期到達靶向作用提升作用選擇性抗腫瘤藥a專題知識培訓第12頁一、氮芥類5.環磷酰胺（癌得星）*命名：P-[N，N-雙(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷雜環己烷-P-氧化物一水合物物理性質：白色結晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不穩定，遇熱易分解12·H2O抗腫瘤藥a專題知識培訓第13頁一、氮芥類設計原理：引入環狀磷酰胺內酯，有兩個考慮腫瘤細胞內磷酰胺酶活性高于正常細胞，利用前體藥品起到靶向作用。磷酰基吸電子作用，降低N上電子云密度，從而降低烷基化能力。體內代謝：在肝內活化（不是腫瘤組織）被細胞色素P450酶氧化成4-OH環磷酰胺，最終生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是較強烷化劑。抗腫瘤藥a專題知識培訓第14頁抗腫瘤藥a專題知識培訓第15頁一、氮芥類合成方法抗腫瘤藥a專題知識培訓第16頁一、氮芥類異環磷酰胺將環磷酰胺環外氮原子上一個氯乙基移至環上氮原子上，結構改造得到。作用機制：同環磷酰胺，體外無效，需體內代謝活化，不一樣：環上N-氯乙基易被代謝脫去，生成單氯乙基環磷酰胺（有神經毒性），抗瘤譜不一樣。抗腫瘤藥a專題知識培訓第17頁二、乙撐亞胺類合成原理：脂肪氮芥類藥品以轉變為乙撐亞胺活性中間體發揮烷基化作用，故合成直接含有乙撐亞胺基團化合物。一些結構在氮原子上取代吸電子基團，降低其反應性，到達降低毒性作用抗腫瘤藥a專題知識培訓第18頁二、乙撐亞胺類1.塞替派硫代磷酰基體積大，脂溶性大（吸收差，分布快），對酸不穩，不能口服，需靜脈注射。代謝：在肝內被P450酶系代謝成替派，發揮作用，可看作替派前藥。與DNA作用時，氮雜環丙基分別和核苷酸中腺嘌呤、鳥嘌呤N進行烷基化。是治療膀胱癌首選藥，直接注入膀胱效果佳。抗腫瘤藥a專題知識培訓第19頁三、亞硝基脲類結構特征：含有β-氯乙基亞硝基脲結構單元β-氯乙基較強親脂性，使之易經過血腦屏障進入腦脊液，適于腦瘤，中樞神經系統腫瘤等含有最廣譜抗腫瘤作用N-亞硝基存在，使得N與相鄰C=O之間鍵不穩定，生理條件下就分解成親核試劑，與DNA組分發生烷基化作用機制：親核試劑與DNA形成鏈間交聯產物（發生在一條DNA鏈鳥嘌呤和另一條鏈胞嘧啶之間）抗腫瘤藥a專題知識培訓第20頁三、亞硝基脲類1.卡莫司汀（卡氮芥）命名：1,3-雙（β-氯乙基）-1-亞硝基脲性質：無色或微黃，結晶，無臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射劑為聚乙二醇滅菌溶液321抗腫瘤藥a專題知識培訓第21頁三、亞硝基脲類2.洛莫司汀

3.司莫司汀對何杰金病、肺癌抗腫瘤療效優及轉移性腫瘤療效毒性低優于卡莫司汀

抗腫瘤藥a專題知識培訓第22頁三、亞硝基脲類4.鏈佐星結構中引入糖基作為載體，改變理化性質，水溶性增加，提升對一些器官親和力，即提升藥品選擇性，毒副作用降低，尤其骨髓抑制糖基很輕易被胰島β-細胞攝取，故在胰島中有較高濃度，對胰小島細胞癌有獨特療效。抗腫瘤藥a專題知識培訓第23頁三、亞硝基脲類5.氯脲霉素鏈佐星N位甲基取代成為β-氯乙基，活性相同，毒副作用更小，尤其對骨髓抑制副作用更小抗腫瘤藥a專題知識培訓第24頁四、甲磺酸酯及多元醇類非氮芥類烷化劑特點：甲磺酸酯易離去，生成碳正離子1.白消安（又名馬利蘭）*代表藥命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性質：白色結晶性粉末，幾乎無臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇在堿性條件下水解，生成丁二醇，脫水成四氫呋喃（有特殊臭味）抗腫瘤藥a專題知識培訓第25頁四、甲磺酸酯及多元醇類作用機制雙功效烷化劑：與DNA分子中鳥嘌呤核苷酸N烷基化交聯與氨基酸、蛋白質中-SH反應，從分子中去除S原子抗腫瘤藥a專題知識培訓第26頁四、甲磺酸酯及多元醇類體內代謝：口服吸收良好，分布快，代謝慢，重復使用有蓄積。代謝生成甲磺酸，自尿中排出。臨床應用：主要慢性粒細胞白血病治療，效果優于放療。主要不良反應為消化道反應及骨髓抑制。抗腫瘤藥a專題知識培訓第27頁四、甲磺酸酯及多元醇類二溴甘露醇二溴衛矛醇脫水衛矛醇R=-HDADAGR=-Ac體內經過脫去溴化氫，形成療效更強，能經過血雙環氧化物，產生烷化作用腦屏障，DADAG毒性更低

抗腫瘤藥a專題知識培訓第28頁五、金屬鉑配合物1.順鉑（又稱順氯鉑氨）命名：(Z)-二氨二氯鉑性質：亮黃色或橙黃色結晶性粉末，無臭。易溶于二甲亞砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。本品加熱至170℃時即轉化為反式，反式無效，并生成有毒低聚物，溶解度降低。繼續加熱至270℃熔融，分解成金屬鉑。對光和空氣不敏感。本品水溶液不穩定，能逐步水解和轉化成反式。抗腫瘤藥a專題知識培訓第29頁五、金屬鉑配合物作用機制：活潑離子與DNA雙股螺旋上鏈內或鏈間兩個鳥嘌呤堿基N7結合，從而破壞了兩條多核苷酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間氫鍵，擾亂了DNA正常雙螺旋結構，從而使腫瘤細胞DNA復制停頓，妨礙細胞分裂。反式無此作用。合成，側重于無機反應。抗腫瘤藥a專題知識培訓第30頁五、金屬鉑配合物2.卡鉑（碳鉑）3.奧沙利鉑毒性小，處理水溶性第一個對膀胱癌有效第二代鉑配合物第一個手性鉑類藥品

抗腫瘤藥a專題知識培訓第31頁五、金屬鉑配合物構效關系結構改造思緒：與順鉑無交叉耐藥性，有很好口服吸收活性，與順鉑有不一樣劑量限制性毒性雙齒配位體代替單齒可增加活性取代體有適當水解速率烷基伯胺或環烷基伯胺取代可顯著增加治療指數中性配合物比離子配合物活性高整體平面正方形和八面體構型活性高抗腫瘤藥a專題知識培訓第32頁第二節抗代謝抗腫瘤藥品AntimetabolicAgents作用機制：經過抑制DNA合成所必需葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷路徑，從而抑制腫瘤細胞生存和復制所必需代謝路徑，造成腫瘤細胞死亡。抗代謝藥品仍以殺死腫瘤細胞為主。但其選擇性也較小，對增殖較快正常組織如骨髓、消化道粘膜等也展現毒性。特點：抗代謝藥品抗瘤譜相對烷化劑較窄。因為抗代謝藥品作用點各異，交叉耐藥性較少。抗代謝藥品結構上與代謝物很相同，大多數抗代謝物正是將代謝物結構作細微改變而得。抗腫瘤藥a專題知識培訓第33頁抗代謝藥品分類嘧啶拮抗劑嘌呤拮抗劑葉酸拮抗劑生物電子等排體：含有相同物理和化學性質，又能產生相同生物活性相同價鍵基團。尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物抗腫瘤藥a專題知識培訓第34頁一、嘧啶拮抗劑1.氟尿嘧啶*5-FU命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性質：空氣及水溶液中非常穩定，亞硫酸馬水溶液、強堿中不穩。P236特點：尿嘧啶摻入腫瘤組織速度較其它嘧啶快改造物中以5-FU抗腫瘤效果最好是胸腺嘧啶合成酶（Ts）抑制劑抗瘤譜廣，是治療實體瘤首選藥抗腫瘤藥a專題知識培訓第35頁合成氯乙酸乙酯在乙酰胺中與無水氟化鉀作用進行氟化，得氟乙酸乙酯，然后與甲酸乙酯縮合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型鈉鹽，再與甲基異脲縮合成環，稀鹽酸水解即得本品。抗腫瘤藥a專題知識培訓第36頁結構改造5-FU毒副作用大，結構改造主要N1位，替加氟雙呋氟尿嘧啶5-FU前藥，毒性降低卡莫夫去氧氟尿苷(氟鐵龍)選擇性較高抗腫瘤藥a專題知識培訓第37頁2.鹽酸阿糖胞苷*化學名：1β-D-呋喃型阿拉伯糖胞嘧啶鹽酸鹽性質：極易溶于水。本品口服吸收較差，通常是經過靜脈連續滴注給藥，才能得到很好效果作用機制：在體內轉化為活性三磷酸阿糖胞苷發揮抗癌作用。Ara-CTP經過抑制DNA多聚酶及少許摻入DNA，阻止DNA合成，抑制細胞生長。與其它抗腫瘤藥適用可提升療效。抗腫瘤藥a專題知識培訓第38頁設計思緒：阿糖為核糖差向異構體，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶拮抗物。缺點：口服吸收較差，作用時間短，在肝被胞嘧啶脫氨酶脫去氨基，生成無活性尿嘧啶阿糖胞苷改造：為了阻止阿糖胞苷在體內脫氨而失活，延長作用時間，將其氨基用鏈烴基酸酰化，做成前藥，抗腫瘤作用強而持久。依諾他賓，棕櫚酰阿糖胞苷，氮雜胞苷抗腫瘤藥a專題知識培訓第39頁二、嘌呤拮抗劑設計思緒：腺嘌呤和鳥嘌呤是ＤＮＡ組成個別，次黃嘌呤是二者生物合成主要中間體，嘌呤拮抗劑主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤衍生物。抗腫瘤藥a專題知識培訓第40頁1.巰嘌呤6-MP化學名：6-嘌呤巰醇一水合物性質：極微溶于水和乙醇，遇光變色作用機制：體內經酶促轉變為有活性6-硫代次黃嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉變為腺苷酸（AMP）；還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA合成。抗腫瘤藥a專題知識培訓第41頁（1）磺巰嘌呤鈉(溶癌呤)*化學名：6-巰基嘌呤-S-磺酸鈉二水合物特點：增加水溶性，可在腫瘤細胞中分解，釋放出6-MP(前藥)，選擇性提升，顯效快，毒性低。合成(受人工合成胰島素啟發)抗腫瘤藥a專題知識培訓第42頁（2）巰鳥嘌呤6-TG化學名：2-氨基-6-巰基嘌呤或6-巰基鳥嘌呤體內轉化為硫代鳥嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸相互轉換，影響DNA和RNA合成。更主要是TGRP能摻入DNA和RNA，使DNA不能復制。抗腫瘤藥a專題知識培訓第43頁三、葉酸拮抗劑葉酸是核酸生物合成代謝物葉酸缺乏時，白細胞降低，所以葉酸拮抗劑可用于緩解急性白血病。抗腫瘤藥a專題知識培訓第44頁甲氨蝶呤*化學名：N-[4-[((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸幾乎不溶于水，溶于稀鹽酸，在強酸性溶液中不穩定，酰胺基會水解,所以,在強酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。與還原酶親和力比二氫葉酸強1000倍。主要用于治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎。甲氨蝶呤大劑量引發中毒時，可用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣可提供四氫葉酸。抗腫瘤藥a專題知識培訓第45頁第三節抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素是由微生物產生含有抗腫瘤活性化學物質。其作用機制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA雙股螺旋中干擾模板功效。為細胞周期非特異性藥品。按結構特征可分為多肽類和蒽醌類。抗腫瘤藥a專題知識培訓第46頁一、多肽類抗生素1.放線菌素D，又稱更生霉素性質：遇光極不穩定水中幾乎不溶特點：放線菌素D與

DNA結合能力較強，但結合方式是可逆，主要是經過抑制以DNA為模板RNA多聚酶，從而抑制RNA合成。抗腫瘤藥a專題知識培訓第47頁2.博來霉素又稱爭光霉素。易溶于水水溶液呈弱堿性，較穩定。直接作用于腫瘤細胞DNA，使DNA鏈斷裂和裂解，最終造成腫瘤細胞死亡。抗腫瘤藥a專題知識培訓第48頁二、蒽醌類1.鹽酸多柔比星(阿霉素)易溶于水，且水溶液穩定，在堿性條件下不穩定快速分解。抗瘤譜較廣，用于治療急、慢性白血病和惡性淋巴瘤，乳腺癌等實體瘤。但心臟毒性大。抗腫瘤藥a專題知識培訓第49頁特點：作用于DNA而到達抗腫瘤目標。藥品結構中蒽醌環因其平面剛性結構可嵌合到DNAC-G堿基對層之間，每6個堿基對嵌入2個蒽醌環.蒽醌環長軸幾乎垂直于堿基正確氫鍵方向，9位氨基糖位于DNA小溝處，D環插到大溝部位。因為這種嵌入作用使堿基對之間距離由原來0.34nm增至0.68nm，因而引發DNA裂解。有脂溶性蒽環配基和水溶性肉紅糖氨易經過細胞膜有酸性酚羥基和堿性氨基藥理作用強抗腫瘤藥a專題知識培訓第50頁蒽環類抗腫瘤藥品構效關系①A環幾何結構和取代基結構對保持其活性至關主要，C13羰基和C9羥基與DNA雙螺旋堿基對產生氫鍵作用。②C9和C7位手性不能改變，不然將失去活性。若9，10位引入雙鍵，則使A環結構改變而活性喪失。③若將C9位由羥基換成甲基，則蒽酮與DNA親和力下降，而活性喪失。④N-O-O三角形環狀結構為藥效基團。抗腫瘤藥a專題知識培訓第51頁2.鹽酸米托蒽醌化學名：1，4-二羥基-5，8-雙{2-[(2-羥乙基)氨乙基]

氨基}-9，10-蒽二酮二鹽酸鹽性質：有吸濕性，水中溶解，固體非常穩定，在堿性水溶液中可能降解。特點：細胞周期非特異性藥品，能抑制DNA和RNA合成。抗腫瘤作用是阿霉素5倍，心臟毒性小。用于治療晚期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴腫瘤和成人急性非淋巴細胞白血病復發。抗腫瘤藥a專題知識培訓第52頁第四節抗腫瘤植物藥有效成份

及其衍生物1.羥基喜樹堿10-羥基喜樹堿五環稠和內酯生物堿機制：以DNA拓撲異構酶I作為作用靶點缺點：毒性較大，水溶性不好結構改造：伊立替康（前藥，廣譜，鹽酸鹽溶于水）托撲替康（廣譜，鹽酸鹽有很好水溶性）抗腫瘤藥a專題知識培訓第53頁2.硫酸長春堿