內(nèi)

容

提

要

藥物制劑的設(shè)計基礎(chǔ)藥物制劑處方前的研究工作（包括有關(guān)藥物的文獻檢索，藥物的物理化學(xué)性質(zhì)測定以及藥物制劑的優(yōu)化設(shè)計）。重點講述藥物的多晶型、藥物的分配系數(shù)。介紹藥物的分析方法與藥物的配伍及相容性。制劑處方的優(yōu)化設(shè)計1第一頁，共90頁。第一頁，共90頁。第一節(jié)概述新藥研究與開發(fā)的起點：劑型設(shè)計依據(jù)1.藥理學(xué)、生物藥劑學(xué)特征2.理化性質(zhì)3.臨床需要劑型設(shè)計的好壞決定全局。劑型設(shè)計的目的：根據(jù)臨床需求及藥物理化性質(zhì)，確定給藥途徑、劑型；選擇合適的輔料、制備工藝、篩選最佳處方、工藝條件，確定包裝，形成適合生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的制劑產(chǎn)品。2第二頁，共90頁。第二頁，共90頁。藥物制劑的設(shè)計包括以下幾方面的內(nèi)容1.藥物制劑處方前的研究工作，包括有關(guān)藥物的文獻檢索，藥物的理化性質(zhì)測定、藥理學(xué)、藥動學(xué)數(shù)據(jù)的掌握。2.根據(jù)藥物的理化性質(zhì)、治療需要，結(jié)合臨床前研究工作，確定給藥的最佳途徑，并綜合各方面因素，選擇合適的劑型。3.選擇適宜的添加劑或輔料；考察制劑的各項指標(biāo)；優(yōu)化處方和制備工藝。3第三頁，共90頁。第三頁，共90頁。第二節(jié)

制劑設(shè)計的基礎(chǔ)一、給藥途徑與劑型的確定（一）臨床用藥目的及給藥途徑和劑型的確定臨床疾病有輕重緩急，有的要求全身給藥，有的要求局部給藥；有的要求快速吸收、有的要求緩慢吸收。臨床需要決定給藥途徑及給藥劑型。4第四頁，共90頁。第四頁，共90頁。1.口服制劑與口腔用制劑口腔、舌下、頰部、胃腸道等。各種口服制劑、含片、舌下片等。特點：經(jīng)口腔、粘膜（舌或胃腸道）吸收而發(fā)揮藥效。給藥方法簡便，安全，易受胃腸道破壞。劑型設(shè)計的要求：

①吸收好②無刺激性③首過效應(yīng)?、芰己玫耐獠刻卣鳍葸m于特殊用藥人群給藥途徑在人體可以有以下幾種：5第五頁，共90頁。第五頁，共90頁。直腸、子宮、陰道、尿道、耳道、鼻腔等腔道的各種栓劑。特點：可通過直腸等途徑吸收起全身作用，以治療各種疾病，可免于肝首過效應(yīng)；也可以只限于腔道局部起作用，控制粘膜吸收，有利于發(fā)揮局部藥效。國外應(yīng)用比較普遍，國內(nèi)限于用藥習(xí)慣，剛剛開始應(yīng)用。2.腔道6第六頁，共90頁。第六頁，共90頁。皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、靜脈、動脈、中心靜脈等，注射給藥有各種靜脈注射劑。特點：藥物作用迅速，吸收快；特別是靜注，不經(jīng)吸收，直接進入血管，適用于急救用藥。適用于可被消化液破壞的藥物。制備工藝與使用比較復(fù)雜，質(zhì)量要求項目多。

劑型設(shè)計要求：無菌、無熱源、刺激性小。3.血管組織劑型要求：容量小、劑量小、刺激性小。7第七頁，共90頁。第七頁，共90頁。咽喉、支氣管、肺部。如噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑等。特點是直接到達作用部位，起效快；可免于胃腸道破壞；要求：需要耐壓容器與特殊設(shè)備，成本較高。4.呼吸道給藥5.皮膚給藥如外用溶液劑、洗劑、搽劑、軟膏、凝膠、硬膏劑、糊劑、貼劑等。8第八頁，共90頁。第八頁，共90頁。特點：局部起作用或全身作用。具有以下優(yōu)點：（1）可避免消化液的破壞與肝首過效應(yīng)；（2）可維持恒定的血藥濃度，減少胃腸道給藥的副作用；（3）可延長藥物作用時間，減少用藥次數(shù)（4）患者可以自主用藥等。劑型要求：制劑與皮膚有良好的親和性、鋪展性或粘著性,不影響皮膚的伸縮、不因衣物的摩擦而脫落，無皮膚刺激性，不影響汗腺、皮脂腺的分泌。

9第九頁，共90頁。第九頁，共90頁。藥物的某些理化性質(zhì)在某種程度上限制了給藥途徑和劑型的選擇，其中溶解度和穩(wěn)定性是兩個最重要的影響因素。1.溶解度易溶于水的藥物難溶性藥物2.穩(wěn)定性（二）藥物的理化性質(zhì)及給藥途徑和劑型的確定10第十頁，共90頁。第十頁，共90頁。生物利用度（吸收）是決定藥物口服或注射給藥的一個重要指標(biāo)。生物利用度>60%：如：地西泮、阿司匹林、苯妥英鈉（口服）。30%<生物利用度<60%：如:林可霉素、心得安、利多卡因（口服、注射）。

30%<生物利用度：如胰島素、干擾素（<1%）、慶大霉素（2%）。（三）生物藥劑學(xué)及給藥途徑和劑型的確定11第十一頁，共90頁。第十一頁，共90頁。為使藥物制劑在臨床上呈現(xiàn)適宜的藥理學(xué)和治療作用，制劑設(shè)計時應(yīng)考慮以下基本原則：1．安全性制劑的設(shè)計應(yīng)該能夠提高藥物治療的安全性，降低刺激性和毒副作用。藥物的毒副作用主要源于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制劑的設(shè)計不當(dāng)。例：紫杉醇；咪唑斯汀（嗜睡）、河豚毒素二、藥物制劑設(shè)計的基本原則12第十二頁，共90頁。第十二頁，共90頁。有效性是劑性和制劑設(shè)計的核心與基礎(chǔ)，提高藥物的有效性，主要是選擇適宜的給藥途徑和劑型。例：多肽蛋白類藥物硝酸甘油新劑型和新技術(shù):兩性霉素B脂質(zhì)體、亮丙瑞林微球2．有效性13第十三頁，共90頁。第十三頁，共90頁。制劑質(zhì)量的可控性（可預(yù)知性和可重復(fù)性），確保制劑質(zhì)量符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。例：中藥連翹的制劑：3．可控性4．穩(wěn)定性穩(wěn)定性是安全性和有效性的重要保證。穩(wěn)定性的范疇穩(wěn)定性試驗：14第十四頁，共90頁。第十四頁，共90頁。指病人或醫(yī)務(wù)人員對所用藥物的接受程度。長期用藥：注射（刺激性、疼痛）口服（體積大、難于吞咽）順應(yīng)性包括：制劑的使用方法、外觀、大小、形狀、色澤、嗅味。5．順應(yīng)性15第十五頁，共90頁。第十五頁，共90頁。劑型因素對藥物的吸收及生物利用度有很大影響。主要表現(xiàn)在藥物的起效時間、作用強度、作用持續(xù)時間、毒副作用等。藥物的吸收除了受生理因素的影響外，主要取決于制劑中藥物的釋放速度與數(shù)量。同一藥物不同劑型間吸收差異很大，因此生物利用度也不同。三、制劑的劑型與藥物的吸收（一）固體制劑與藥物吸收16第十六頁，共90頁。第十六頁，共90頁。1.散劑與顆粒劑吸收特點與混懸液相似，吸收前，藥物顆粒必須溶解。顆粒大小對藥物溶解性和生物利用度有很大影響。其它輔料對藥物的溶解與吸收亦有影響。2.膠囊劑在胃中或腸中崩解較快，藥粉可迅速分散，故藥物的溶出較快，吸收較好，生物利用度較高。如明膠膠囊對藥物的溶出有阻礙作用，通?？捎?0~20分鐘的滯后現(xiàn)象。17第十七頁，共90頁。第十七頁，共90頁。3.片劑特點是口服后經(jīng)崩解，分散成微細顆粒，微粒中藥物溶解后，才能被機體吸收。故某些藥物（難溶性藥物）的片劑，雖然崩解時限符合藥典規(guī)定，但生物利用度很差，主要是因為藥物沒有完全溶出所至。影響片劑中藥物的吸收因素有：加入的粘合劑種類與用量、壓片時的壓力、藥物的晶型、顆粒狀態(tài)及崩解劑、潤滑劑等。18第十八頁，共90頁。第十八頁，共90頁。固體劑型的藥物溶出速率的順序：顆粒劑（散劑）>膠囊劑>片劑>包衣片各種常用劑型中藥物的吸收過程如下圖所示：（二）液體制劑與吸收1.溶液制劑吸收特點吸收快而完全。影響口服液藥物吸收的因素：胃液pH、胃排空、絡(luò)合作用、膠團增溶作用。19第十九頁，共90頁。第十九頁，共90頁。劑型中藥物吸收過程示意圖20第二十頁，共90頁。第二十頁，共90頁。2.混懸劑

特點：在吸收前，藥物顆粒必須溶解。溶解過程是否為限速過程取決于藥物溶解度和溶出速度以及劑型中的添加劑等。影響混懸劑生物利用度的因素有：藥物粒子大小、晶型、添加劑、分散介質(zhì)種類、粘度以及組分間的相互作用。3.乳劑

口服乳劑生物利用度較高，是口服給藥的較好劑型。21第二十一頁，共90頁。第二十一頁，共90頁。1.灌腸劑特點是使用體積較大，保留時間較長，且藥物是以溶液狀態(tài)應(yīng)用，有利于吸收。一般比栓劑吸收好，但應(yīng)加入增稠劑，有利于在腸內(nèi)貯留。2.栓劑吸收特點是藥物要從基質(zhì)中釋放，溶解在周圍的體液中，通過粘膜上皮細胞，進入直腸的上、下靜脈和肛管靜脈以及淋巴系統(tǒng)吸收。（三）直腸給藥劑型22第二十二頁，共90頁。第二十二頁，共90頁。影響栓劑中藥物吸收因素有：基質(zhì)的種類、藥物粒度、分散狀態(tài)和表面活性劑加入等。（四）肺部吸入劑型肺部吸入劑型如氣霧劑、氣溶膠等特點是藥粒微小(0.5μm~5μm)，奏效快，一般屬于速效劑型，起局部作用或經(jīng)肺部吸收起全身作用。影響吸收因素是藥物的粒度與分布，它們對作用部位、吸收、療效有極大的影響。

23第二十三頁，共90頁。第二十三頁，共90頁。1.靜脈注射給藥無吸收階段，作用快，生物利用度高。在制劑設(shè)計中對制劑的安全性與質(zhì)量要求必須給予充分考慮。2.肌內(nèi)、皮下注射給藥從注射部位擴散以及向血液循環(huán)的轉(zhuǎn)運是吸收的限速過程。吸收速度取決于注射部位血管的分布。通常注入的藥物向結(jié)締組織內(nèi)擴散，透過毛細血管壁向血中運行，肌肉比皮下組織有較多的血管，因此吸收較快。（五）注射劑型24第二十四頁，共90頁。第二十四頁，共90頁。分子量很大的藥物，由于通過毛細管壁細孔困難，主要由淋巴系統(tǒng)吸收，因而一般藥物分子量愈大，吸收愈慢。親脂藥物可直接透過毛細管的內(nèi)皮細胞膜，因此有利于吸收；非脂溶性藥物主要靠穿透內(nèi)皮細胞膜上細孔擴散進入毛細血管而吸收。（六）皮膚給藥劑型皮膚給藥：角質(zhì)層是最大的障礙，加入透皮吸收促進劑、離子導(dǎo)入方法可以增加藥物的吸收。25第二十五頁，共90頁。第二十五頁，共90頁。制劑的評價：體外分析方法、毒理學(xué)、藥效學(xué)，制劑生物利用度的測定。生物利用度反映藥物被機體吸收和利用的程度。實驗的基礎(chǔ)是給藥后，測定血藥濃度在體內(nèi)不同時間發(fā)生的變化，得藥時曲線。通過曲線可定量地分析藥物在體內(nèi)動態(tài)變化的規(guī)律性和特點，可求出藥物動力學(xué)參數(shù)，如Cmax，tmax，ka、ke；藥物的表觀分布容積Vd，MRT，AUC。四、制劑的評價與生物利用度26第二十六頁，共90頁。第二十六頁，共90頁。tmax，Cmax，AUC等是反映藥物制劑在機體內(nèi)釋放、吸收、分布、消除的最基本參數(shù)，可以指導(dǎo)優(yōu)選給藥方案，改進藥物劑型，提供高效、速效、長效、低毒、低副作用的藥物制劑等研究工作和制劑的評價。第三節(jié)制劑處方設(shè)計前工作一、任務(wù)和要求27第二十七頁，共90頁。第二十七頁，共90頁。①文獻資料檢索：②藥物及處方的物理化學(xué)性質(zhì)、理化常數(shù)、光譜資料的測定：③藥物的穩(wěn)定性與輔料的相容性研究：為制劑的劑型、制備工藝條件、處方組成等提供科學(xué)依據(jù)。處方前研究工作，還要根據(jù)所研究的藥物種類、性質(zhì)和打算設(shè)計的劑型等來決定?！幏角把芯吭谛滤幍膭┬驮O(shè)計和藥物的劑型改進中已成為常規(guī)化的研究項目。包括以下內(nèi)容：28第二十八頁，共90頁。第二十八頁，共90頁。處方前工作的任務(wù)：獲取新藥的相關(guān)理化參數(shù)測定其動力學(xué)特征測定與處方有關(guān)的物理性質(zhì)測定新藥與普通輔料間的相互作用二、文獻檢索如果藥物是新化合物，可以檢索與其相似的化合物的科學(xué)情報資料。29第二十九頁，共90頁。第二十九頁，共90頁。市售藥物，就要通過國際范圍的情報檢索系統(tǒng)與國內(nèi)情報檢索系統(tǒng)檢索，一般在科技情報所進行。網(wǎng)絡(luò)信息檢索方便、簡捷、經(jīng)濟。在此只對藥學(xué)網(wǎng)絡(luò)檢索工具，作簡要介紹。1.IPA光盤檢索

是由美國醫(yī)院藥劑師學(xué)會(ASHP)在1970年推出的藥學(xué)專業(yè)核心期刊，收錄世界750多種雜志的文獻，在藥理學(xué)、藥物評價和藥劑學(xué)等方面有獨特優(yōu)勢。（一）光盤檢索30第三十頁，共90頁。第三十頁，共90頁。是荷蘭Elsevier出版社建立的EMBASE系統(tǒng)中的藥物和藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫。內(nèi)容涉及：藥物及潛在藥物的作用和用途以及藥理學(xué)、藥物動力學(xué)和藥效學(xué)的臨床和實驗研究。2.Drug&pharmacology光盤數(shù)據(jù)庫3.MEDLINE光盤數(shù)據(jù)庫是

美國國立醫(yī)學(xué)圖書館建立的MEDLARS系統(tǒng)中最大和使用頻率最高的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，收錄約4000種期刊。31第三十一頁，共90頁。第三十一頁，共90頁。1989年由中國科學(xué)情報所重慶分所建立，收錄5000種期刊，其中醫(yī)藥期刊800余種，1994年對核心期刊做了文摘題錄。5.中國科技期刊光盤數(shù)據(jù)庫4.中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院信息研究所出版的綜合性醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫。收錄900多種中文期刊。32第三十二頁，共90頁。第三十二頁，共90頁。（二）網(wǎng)絡(luò)檢索1.RxList-TheInternetDrugIndex()RxList是Internet上一項免費的服務(wù)。它收錄了美國4000多種新上市或即將上市的藥物、產(chǎn)品。該藥物數(shù)據(jù)庫包括藥物商品名稱、普通名稱和類目等信息。(1)藥物數(shù)據(jù)檢索：①關(guān)鍵詞檢索：33第三十三頁，共90頁。第三十三頁，共90頁。單擊KeywordSearch，進入關(guān)鍵詞檢索界面檢索時，在Searchfor框中填入所需查找的藥名，單擊Search框，即可獲得所查藥物的商品名、普通藥物名稱、適應(yīng)癥、禁忌癥、副作用和使用方法等信息。②特征編號檢索(RxList-ID)：在主頁上單擊RxList-ID，進入特征編號檢索界面。鍵入片劑或膠囊劑的編號，單擊ClicktoIdentifyImprintCode框，即得出檢索結(jié)果。34第三十四頁，共90頁。第三十四頁，共90頁。(2)TheTop200（按使用頻率美國排名前200名的藥物）暫分為97年和96、95兩個文檔。以TheTop20097為例，依次按使用頻率列出美國排名前200位的藥品處方。分三欄，分別為BrandName（商品名）、Manufacturer（制造商）、GeneralName（普通藥物名稱）。單擊所要查找的GeneralName，即可得到該藥物的名稱目錄、治療類型、臨床藥理、適應(yīng)癥、禁忌癥、用法、參考文獻等信息。35第三十五頁，共90頁。第三十五頁，共90頁。（）（1）DrugMetabolism（藥物代謝）列出CytochromeP450s各亞型及其相對應(yīng)的底物、誘導(dǎo)劑和抑制劑。（2）PK/PDResources（藥動學(xué)、藥效學(xué)）提供PK、PD其他網(wǎng)上資源的相關(guān)聯(lián)接。（3）PKEquations（藥物動力學(xué)公式）單擊PKEquations進入PKSolutions2.0頁面，它提供了藥動學(xué)數(shù)據(jù)的非房室式模型的分析手段。2.Pharmacokinetics、PharmacodynamicsandBiopharmaceuticshomepage36第三十六頁，共90頁。第三十六頁，共90頁。處方前的物理化學(xué)性質(zhì)研究包括以下內(nèi)容：三、藥物的物理化學(xué)性質(zhì)測定藥物的溶解性與溶解度測定，關(guān)系到藥物的溶出、釋放與吸收。藥物的解離常數(shù)測定，對弱酸、弱堿性藥物特別重要，對藥物的溶解性、穩(wěn)定性、在胃腸道的吸收具有重要意義。測定方法：（一）溶解度和pKa37第三十七頁，共90頁。第三十七頁，共90頁。藥物在脂相（油）與水相平衡時，藥物在油相(o)的化學(xué)勢μ(O)等于藥物在水相(w)的化學(xué)勢μ(w)，即此時藥物的油水分配系數(shù)(partitioncoefficients)表示為：a(o)，a(w)分別為藥物在油相、水相平衡時的活度。※（二）油水分配系數(shù)38第三十八頁，共90頁。第三十八頁，共90頁。當(dāng)藥物在兩相溶液濃度比較稀時，則藥物均以單分子狀態(tài)分配在油／水相中，無解離、締合的情況下，稱為特性分配系數(shù)。如果藥物在兩相分配不是同一狀態(tài)，存在締合或解離時，仍存在平衡關(guān)系，實際測得的分配系數(shù)為表觀分配系數(shù)。C(o),C(w)分別為藥物在油相、水相平衡時的濃度。39第三十九頁，共90頁。第三十九頁，共90頁。

※油水分配系數(shù)：表示藥物在油相和水相中的比例，是分子親脂特性的一個度量。藥物的分配系數(shù)的數(shù)據(jù)是考慮藥物在體內(nèi)分布、透皮給藥、制劑輔料選擇時的重要參數(shù)。分配系數(shù)的測定方法：

搖瓶法

溶劑：正辛醇或其他有機溶劑具體操作：40第四十頁，共90頁。第四十頁，共90頁。將一定量的藥物的水相（正辛醇飽和的水）和油相（水飽和的正辛醇）裝入三角瓶中，在恒溫條件下攪拌一定的時間，使達到分配平衡。

靜置5分鐘，使兩相分層，分離出水相，于2000r/min條件下離心10分鐘，然后用適當(dāng)?shù)姆椒y定水相中的藥物濃度。41第四十一頁，共90頁。第四十一頁，共90頁。若藥物的脂溶性大，則藥物大部分進入油相，水相中濃度很小，分析誤差將會變大。為減小測定較高脂溶性藥物P值的誤差，可以改變油相與水相用量的比例從1:1降至1:4或1:9，從而提高藥物在水相中溶解量。此法操作繁雜，受藥物溶解度大小影響，平衡速度較慢，重現(xiàn)性較差，但由于所用設(shè)備簡單，因而仍在應(yīng)用。分配系數(shù)測定方法尚有HPLC法、薄層層析和紙層析法等。42第四十二頁，共90頁。第四十二頁，共90頁。固體藥物是否存在多晶型，因為它直接影響藥物的溶解性、穩(wěn)定性以及藥物的有效性與生物利用度。1．多晶型產(chǎn)生

※多晶型：物質(zhì)在結(jié)晶時受各種因素影響，使分子排列與晶格結(jié)構(gòu)不同，形成不同的晶型。藥物多晶型間存在單變過程(不可逆變型)和雙變過程(可逆變型)。(三)熔點和多晶型43第四十三頁，共90頁。第四十三頁，共90頁。X射線衍射、紅外光譜、差示熱分析、差示掃描量熱法、熱臺顯微鏡、核磁共振法、溶出速度法等。晶型改變后會引起密度、晶體結(jié)構(gòu)、光學(xué)性質(zhì)、溶解度、熔點等改變。晶型：穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定性（不穩(wěn)定型），影響吸收和療效?；鞈覄盒旅顾兀o定型）（晶型）雌二醇可與30種溶劑生成溶劑加成物*2.多晶型確定的方法44第四十四頁，共90頁。第四十四頁，共90頁。（1）熔點測定法熔點的不同或差異已成為判別一種藥物是否存在多晶型的依據(jù)之一。熱臺偏光顯微鏡是測定多晶型熔點的常用方法之一。例如無味氯霉素A型mp91~92℃；B型mp87~88℃，無定型mp87~88℃。一般熔點較高的是穩(wěn)定的晶型。根據(jù)兩種晶型的熔點差距大小，可以相對地估計出它們之間的穩(wěn)定性關(guān)系。45第四十五頁，共90頁。第四十五頁，共90頁。如果兩種晶型熔點相差不到1℃時，在結(jié)晶過程中可同時析出，兩者的相對穩(wěn)定性較難判別。如相差25~50℃，一般低熔點的晶型也很難結(jié)晶出來，一旦結(jié)晶析出必須立即分離結(jié)晶，否則也會很快轉(zhuǎn)變成高熔點型。如磺胺噻唑具有兩種晶型，II型的熔點為175℃，I型熔點為200℃。46第四十六頁，共90頁。第四十六頁，共90頁。熱分析在藥物多晶型的研究中是常規(guī)手段之一?？蓽y出藥物晶型上的差異，晶型不同吸熱峰不同，例如，吡二丙胺，兩種晶型的差熱分析如圖，其中Ｉ型熔點是86℃，II型熔點是97℃。（2）熱分析法47第四十七頁，共90頁。第四十七頁，共90頁。在多晶型研究中，DTA比DSC法更多用于定性。DTA曲線是將樣品與一種熱穩(wěn)定參比材料同置于一可控的加熱器中，以一定速度加熱或冷卻，隨時測定樣品與參比材料之間的溫差，然后以此溫差作為縱坐標(biāo)，以溫度為橫坐標(biāo)，記錄得到的熱譜圖。差示掃描量熱法(DSC)與DTA不同的是，在整個分析過程中，樣品與參比物的溫度保持在相同條件下，測定維持樣品和參比物相同溫度所需的能量差。48第四十八頁，共90頁。第四十八頁，共90頁。由于補充的能量差，相當(dāng)于試樣發(fā)生變化時所吸收或釋放的能量，所以記錄這種維持平衡的能量就是所需測定的轉(zhuǎn)化熱量，以能量變化dQ/dt對溫度繪圖得DSC曲線。撲熱息痛的DSC曲線，測得熔點為170.5℃，存在一個吸熱峰：49第四十九頁，共90頁。第四十九頁，共90頁。無味氯霉素有兩種多晶型，在DSC曲線中可見二個吸熱峰。第一個熔化吸熱峰在358K(為B型)。第二個熔化吸熱峰在363K(為A型)，熔化物冷卻后所得結(jié)晶再測定，僅有358K一個熔化吸熱峰。50第五十頁，共90頁。第五十頁，共90頁。（3）紅外光譜法

紅外光譜是分子的振動－轉(zhuǎn)動能級躍遷引起的吸收光譜。相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)式的化合物，晶體結(jié)構(gòu)不同，某些化學(xué)鍵(鍵長、鍵角)會發(fā)生不同程度的變化。這些變化會導(dǎo)致紅外吸收光譜某些主要特征吸收帶的頻率、峰形、強度出現(xiàn)顯著的差異。例：三種晶型的甲苯咪唑的紅外光譜中，羰基(氨基甲酸酯)伸縮振動頻率1690cm-1~1730cm-1和氨基(N-H)伸縮振動頻率3330cm-1~3400cm-1的差異尤為顯著。51第五十一頁，共90頁。第五十一頁，共90頁。測定多晶型的紅外光譜時，一般采用石蠟糊法(Nujol法)，避免晶型在研磨壓片中發(fā)生變化。（4）X射線衍射法研究藥物多晶型的主要手段（最常用和最有效的方法）。，它有單晶或粉末X線衍射兩種。區(qū)別晶態(tài)與非晶態(tài)，鑒別晶體的品種，區(qū)別混合物與化合物。可測出多種晶體參數(shù)，如原子間的距離、環(huán)平面的距離等，可用于不同晶型的比較。52第五十二頁，共90頁。第五十二頁，共90頁。3.多晶型的轉(zhuǎn)變（1）多晶型轉(zhuǎn)變的種類互變性變化：晶型轉(zhuǎn)變是可逆的。如甲磺滅膿（氨芐磺胺）的Ⅱ型于200℃轉(zhuǎn)變成Ⅳ型，而Ⅳ型于室溫即可轉(zhuǎn)變成Ⅱ型。單變性變化：晶型變化僅是單向的，即從亞穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變到穩(wěn)定型。如甲磺滅膿的Ⅲ型，于180℃單向性地轉(zhuǎn)變成Ⅳ型。53第五十三頁，共90頁。第五十三頁，共90頁。藥物的多晶型可在固相中轉(zhuǎn)型，也有許多假多晶型藥物在潮濕空氣中會吸水發(fā)生轉(zhuǎn)型。（2）晶型轉(zhuǎn)變的條件：結(jié)晶時藥物濃度、溫度(驟冷、緩冷、加熱)、壓力、溶劑(極性、非極性等)、pH、攪拌等。如無味氯霉素(CPP)多晶型的相互轉(zhuǎn)變，如下圖。54第五十四頁，共90頁。第五十四頁，共90頁。無味霉素多晶型互變示意圖55第五十五頁，共90頁。第五十五頁，共90頁。在制藥工業(yè)中有許多情況要考慮多晶型存在，如壓片、混懸劑長期存放，由于晶型轉(zhuǎn)變，可產(chǎn)生結(jié)塊。頭孢菌素在精制過程中過分干燥會使產(chǎn)品變成無定型，降低穩(wěn)定性。研磨和壓縮會直接造成晶體結(jié)構(gòu)的改變。在壓片過程中壓力增加到約300MPa時，咖啡因片A型向B型的轉(zhuǎn)變要增加20%。在粉碎過程中，受熱和壓縮而引起晶型變化的有阿司匹林、克霉唑、地高辛、美替沙腙、苯巴比妥、保泰松、磺胺甲氧嘧啶、磺胺、磺胺噻唑、磺胺胍。

56第五十六頁，共90頁。第五十六頁，共90頁。（1）多晶型現(xiàn)象與藥物的生物利用度藥物的多晶型不同，在體內(nèi)呈現(xiàn)不同的生物利用度。例如磺胺-5-甲氧嘧啶的結(jié)晶，有3種多晶型物、2種多水化物及1種無定型物。將多晶型Ⅱ、Ⅲ分別于20%阿拉伯膠漿及單糖漿混合液中制成4%的混懸液，人口服后，從血藥濃度曲線的觀察表明，Ⅱ型生物利用度均相當(dāng)于水中穩(wěn)定型Ⅲ的1.4倍。4.藥物的多晶型對藥品質(zhì)量、藥效研究的意義57第五十七頁，共90頁。第五十七頁，共90頁。①多晶型現(xiàn)象影響劑型的物理穩(wěn)定性

在固－液分散體系中，多晶型藥物通過溶劑做媒介進行相轉(zhuǎn)變的可能性，例如生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶多晶型II，在混懸液中可轉(zhuǎn)變成生物利用度差的水中穩(wěn)定型Ⅲ，這樣不僅破壞了混懸劑的劑型穩(wěn)定性，同時也降低了藥物的藥效。多晶型對物理穩(wěn)定性的影響，表現(xiàn)在藥物的吸濕性。吸濕后經(jīng)過溶解重新析出時發(fā)生，因此注意保持環(huán)境。（2）多晶現(xiàn)象與劑型的物理化學(xué)穩(wěn)定性58第五十八頁，共90頁。第五十八頁，共90頁。②藥物的多晶型與化學(xué)穩(wěn)定性

如無定型青霉素G鉀比結(jié)晶型的穩(wěn)定性差得多；維生素B有三種晶型，其中一種對光穩(wěn)定。（3）多晶型現(xiàn)象與粉末壓片成形的性能

藥物粉末因外形不同而影響其壓片成型的性能。例如將不同晶型的巴比妥(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型)分別壓片，用硬度計測量片劑抗拉強度，結(jié)果是：巴比妥Ⅲ型>Ⅰ型>Ⅱ型。59第五十九頁，共90頁。第五十九頁，共90頁。吸濕性：臨界相對濕度：(四)吸濕性(五)粉體學(xué)性質(zhì)包括：粒子大小、形狀、粒度分布、粉體密度、附著性、流動性、潤濕性、吸濕性等。制劑均勻度、溶出速度、吸收速度等均受粉體學(xué)性質(zhì)的影響。60第六十頁，共90頁。第六十頁，共90頁。(六)藥物的生物利用度和體內(nèi)動力學(xué)參數(shù)生物利用度的測定：體內(nèi)藥物動力學(xué)參數(shù)的測定：藥物的穩(wěn)定性研究包括兩方面－原料藥與制劑的穩(wěn)定性。它是確定處方組成、制備工藝條件、貯存條件、保證用藥安全的重要依據(jù)。四、穩(wěn)定性研究(一)藥物的穩(wěn)定性與劑型設(shè)計61第六十一頁，共90頁。第六十一頁，共90頁。穩(wěn)定性研究常用方法:(藥物的分析方法)根據(jù)藥物的理化性質(zhì)與光譜特征，建立藥物的分析方法是處方前研究的最重要工作之一。選擇要求簡單、靈敏、專屬性強的分析方法。目前應(yīng)用最多的是紫外、高效液相色譜法、熒光分析法，此外在穩(wěn)定性測定中還經(jīng)常用到薄層色譜法。62第六十二頁，共90頁。第六十二頁，共90頁。由于大多數(shù)藥物是芳香族的或含有雙鍵的，因此在紫外區(qū)都有吸收。紫外吸收的典型結(jié)構(gòu)和基團見下表。如果藥物分子結(jié)構(gòu)中含有雙鍵，不管其是脂肪族或芳香族，一定有紫外吸收，可制備溶液，于190nm~390nm波長范圍進行掃描，得光譜圖。由圖選擇合適波長，作為檢測波長，然后根據(jù)其吸收度和濃度的線性關(guān)系，進行定量測定。1.紫外分光光度法63第六十三頁，共90頁。第六十三頁，共90頁。一般可用甲醇作溶劑，因為甲醇在紫外光譜區(qū)是透明無吸收，同時可溶解多數(shù)極性和非極性藥物，紫外分光光度法是常選用的方法。

64第六十四頁，共90頁。第六十四頁，共90頁。65第六十五頁，共90頁。第六十五頁，共90頁。熒光分析法與紫外光譜法相似，但靈敏度比紫外光譜法高。其原理是分子發(fā)生熒光，藥物分子結(jié)構(gòu)中具有芳香結(jié)構(gòu)的化合物，因有π共軛體系，在紫外光照射下容易吸收光能而發(fā)生熒光?？刹捎脽晒夥ㄗ鞒醪借b別及含量測定。2.熒光分析法66第六十六頁，共90頁。第六十六頁，共90頁。許多低沸點、高沸點的、各種極性的、對熱穩(wěn)定與不穩(wěn)定的、分子量大小不同的有機化合物都可用高效液相色譜法測定，操作較簡便，因此，其適用范圍應(yīng)用較廣。對微量(ng)水平以上的絕大多數(shù)有機物都能達到分離檢測目的，所以HPLC法已作為首選的定量方法。3.高效液相色譜法4.薄層色譜法67第六十七頁，共90頁。第六十七頁，共90頁。薄層色譜法(TLC)為色譜法中應(yīng)用最廣的方法之一，具有操作簡便、儀器簡單、分離速度快、分離能力強、靈敏度高、顯色方便等優(yōu)點，適用于微量樣品的分離鑒定，特別適用于藥物降解產(chǎn)物的分離鑒定，但測定誤差較大。(二)固體制劑的配伍研究藥物與輔料相互作用的研究有助于處方設(shè)計時選擇合適的輔料，使藥物具有恒定的釋放速率和生物利用度，提高藥物穩(wěn)定性。68第六十八頁，共90頁。第六十八頁，共90頁。（1）將少量藥物和輔料混合，放入小瓶中，密塞（可阻止水氣進入），貯存于20℃以及55℃（硬脂酸，磷酸二氫鈣一般用40℃），然后于一定時間檢查其物理性質(zhì)變化，如結(jié)塊、液化、變色、臭味等，同時用DSC、DTA、TLC或HPLC進行分析。（2）藥物與輔料在同樣條件下單獨進行對比試驗，一般在55℃貯存2周，沒有新的斑點出現(xiàn)或斑點的強度不變?yōu)闃?biāo)準(zhǔn)。69第六十九頁，共90頁。第六十九頁，共90頁。熱分析法用來預(yù)測藥物和輔料之間物理化學(xué)的相互作用時，可比較藥物與輔料的混合物、藥物、輔料的熱分析曲線，通過熔點、峰形、峰面積、峰位移等變化能夠了解藥物與輔料間的理化性質(zhì)的變化及相互作用。（二）液體制劑的配伍研究（1）液體制劑配伍研究最重要的是選擇最穩(wěn)定pH與緩沖液系統(tǒng)。70第七十頁，共90頁。第七十頁，共90頁。（2）藥物溶液和混懸液，應(yīng)研究其在酸性、堿性、高氧、高氮環(huán)境以及加入螯合劑、穩(wěn)定劑時，不同濕度條件下的穩(wěn)定性。（3）注射劑的配伍，一般是將藥物置于含有附加劑（重金屬、抗氧劑、充氧、氮等及光照）的條件下研究。目的是了解藥物和輔料對氧化、暴光和接觸重金屬時的穩(wěn)定性，為注射劑處方的設(shè)計提供依據(jù)。（4）對口服藥物制劑，常研究藥物與乙醇、甘油、糖漿、防腐劑、緩沖液的配伍。71第七十一頁，共90頁。第七十一頁，共90頁。第四節(jié)

藥物制劑處方的優(yōu)化設(shè)計

藥物制劑的處方設(shè)計與制備工藝條件的優(yōu)化，總是希望作少量實驗，獲得較好的結(jié)果。因此采用現(xiàn)代數(shù)學(xué)方法輔助藥物制劑優(yōu)化設(shè)計，已成為制劑研究的主要領(lǐng)域，特別是計算機的發(fā)展，使計算工作簡化，促進了現(xiàn)代數(shù)學(xué)方法在藥物制劑研究中的應(yīng)用。一、概述

72第七十二頁，共90頁。第七十二頁，共90頁。優(yōu)化過程包括：選擇可靠的優(yōu)化設(shè)計方案以適應(yīng)線性或非線性模型擬和。建立效應(yīng)與因素之間的數(shù)學(xué)關(guān)系式，并通過統(tǒng)計學(xué)檢驗確保模型的可信度；優(yōu)化最佳處方與最佳工藝。二、優(yōu)化法

（一）單純優(yōu)化法73第七十三頁，共90頁。第七十三頁，共90頁。原理：若有n個需要試驗的因素，單純形則由n+1維空間多面體所構(gòu)成，空間多面體的各頂點就是試驗點。比較各試驗點的結(jié)果，去掉最壞的試驗點，取其對稱點作新的試驗點，該點稱為“反射點”。單純形優(yōu)化法(simplexoptimizationmethod)是一種多因素優(yōu)化方法。它是一種動態(tài)調(diào)優(yōu)的方法，方法易懂，計算簡便，不需建立數(shù)學(xué)模式，并且不受因素個數(shù)的限制。74第七十四頁，共90頁。第七十四頁，共90頁。新試驗點與剩下的幾個試驗點又構(gòu)成新的單純形，新單純形向最佳目標(biāo)點更靠近。如此不斷向最優(yōu)方法調(diào)整，最后找出最佳目標(biāo)點。若單純形中j點為最壞點，反射點的計算方法為：

75第七十五頁，共90頁。第七十五頁，共90頁。最好點和最壞點的指標(biāo)值分別為R(B)、R(W)，E為約定的收斂系數(shù)。擺動：去掉次壞點改進的單純形：（了解）76第七十六頁，共90頁。第七十六頁，共90頁。（二）拉氏優(yōu)化法把約束不等式轉(zhuǎn)化為等式特點：直接確定最佳值只產(chǎn)生可行的可控變量值能有效地處理等式和不等式表示的限制條件?？商幚砭€形和非線形關(guān)系（三）效應(yīng)面優(yōu)化法（了解）

77第七十七頁，共90頁。第七十七頁，共90頁。藥物制劑的優(yōu)化設(shè)計已廣泛應(yīng)用，不僅應(yīng)用于處方的物理特性，而且也應(yīng)用于產(chǎn)品的生物特性和體內(nèi)特點、動力學(xué)參數(shù)等?？梢詰?yīng)用計算機處理數(shù)據(jù)與求算實驗結(jié)果。但是應(yīng)用優(yōu)化技術(shù)成功的關(guān)鍵在于實驗設(shè)計，設(shè)計得好的實驗和分析結(jié)果，不僅能獲得最佳處方和工藝，而且，可闡明獨立變量影響產(chǎn)品性質(zhì)的機制。78第七十八頁，共90頁。第七十八頁，共90頁。實驗設(shè)計中自變量是由設(shè)計者選擇，這樣，有制劑實踐經(jīng)驗就很重要，可以選擇出最有影響的因素，找出實驗的關(guān)鍵，較快地獲得最佳處方和工藝。因此作好優(yōu)化設(shè)計，要在單因素考察預(yù)實驗過程中注意總結(jié)實驗經(jīng)驗。（四）實驗設(shè)計1、正交設(shè)計法79第七十九頁，共90頁。第七十九頁，共90頁。正交設(shè)計法(orthogonalexperimentdesign)的特點是在各因素的不同水平上使試驗點“均勻分散、整齊可比”。設(shè)計的關(guān)鍵是表頭設(shè)計，事先要確定所考察的因素數(shù)和各因素的水平數(shù)，水平相等的表頭設(shè)計，查一般的正交設(shè)計表；水平不等的表頭設(shè)計要查混合水平正交設(shè)計表；有相互作用的須用交互作用正交表。正交設(shè)計可以有多個考察指標(biāo)，一般單指標(biāo)數(shù)據(jù)處理用方差分析法，多指標(biāo)的可用綜合平衡法或綜合評分法，找出最優(yōu)水平搭配，而且還可考慮到因素的聯(lián)合作用，可大大減少試驗次數(shù)。80第八十頁，共90頁。第八十頁，共90頁。均勻設(shè)計的特點是一種多因素試驗設(shè)計方法，它具有比正交試驗設(shè)計法試驗次數(shù)更少的優(yōu)點。均勻設(shè)計不必采取整齊可比，只采用完全均勻性，從而試驗次數(shù)大大減少，該設(shè)計對于水平數(shù)較大的試驗，優(yōu)勢更為突出，其試驗次數(shù)僅需與水平數(shù)相當(dāng)，最多比水平數(shù)多一次。均勻設(shè)計必須采用均勻設(shè)計表和均勻設(shè)計使用表。2、均勻設(shè)計(uniformdesign)81第八十一頁，共90頁。第八十一頁，共90頁。是一種多因素的交叉分組試驗，它不僅