主要內(nèi)容胰島素概論胰島素分泌與血糖關(guān)系胰島素治療適應(yīng)證胰島素治療方法胰島素替換治療注意點1糖尿病的胰島素治療專家講座第1頁胰島素概論2糖尿病的胰島素治療專家講座第2頁胰島細(xì)胞種類細(xì)胞種類(主要類型)約占胰島細(xì)胞總數(shù)%分泌物A細(xì)胞()20%胰高血糖素B細(xì)胞()75%胰島素、C肽及胰島素原D細(xì)胞()3-5%生長抑素及小量胃泌素F細(xì)胞(PP)<2%胰多肽3糖尿病的胰島素治療專家講座第3頁胰島素結(jié)構(gòu)SSA鏈B鏈GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS4糖尿病的胰島素治療專家講座第4頁胰島素結(jié)構(gòu)胰島素是由51個氨基酸組成雙鏈多肽激素分子量為5734道爾頓A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸酸性，等電點為5.3不一樣物種胰島素，氨基酸序列組成不一樣5糖尿病的胰島素治療專家講座第5頁胰島素生物合成胰島素結(jié)構(gòu)基因mRNA前

胰島素原翻譯核糖體胰島素原(86個氨基酸)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊鋅-胰島素原六聚體鋅-胰島素六聚體C肽(31個氨基酸)酶高爾基體儲存在同一個分泌顆粒中，總儲存量為300U酶6糖尿病的胰島素治療專家講座第6頁胰島素分泌經(jīng)過細(xì)胞胞泌作用，釋放入血液基礎(chǔ)分泌量：24U，進(jìn)餐刺激：24UCa++增加微管微絲活動，加速細(xì)胞顆粒移動細(xì)胞胰島素分泌主要是由葡萄糖介導(dǎo)7糖尿病的胰島素治療專家講座第7頁生理狀態(tài)下葡萄糖刺激

胰島素釋放模式葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流8糖尿病的胰島素治療專家講座第8頁胰島素分泌時相第一時相：快速分泌相細(xì)胞接收葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,連續(xù)5-10分鐘后下降第二時相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)遲緩但持久分泌峰,位于刺激后30分鐘左右時間(分鐘)血漿胰島素U/L0204060801000306090第一時相第二時相靜脈注射葡萄糖后胰島素分泌9糖尿病的胰島素治療專家講座第9頁影響胰島素釋放原因I營養(yǎng)物葡萄糖：有效刺激閾濃度：4mmol/L(72mg/dL)，最正確 反應(yīng)濃度范圍：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);氨基酸：能增強葡萄糖對胰島素分泌刺激作用。神經(jīng)系統(tǒng)植物神經(jīng)系統(tǒng)：交感神經(jīng)興奮，升糖激素釋放增大， 血糖升高；副交感神經(jīng)(迷走神經(jīng))興奮時，如餐后血糖 升高刺激迷走神經(jīng)可引發(fā)胰島素分泌增大，血糖下降；中樞神經(jīng)神經(jīng)肽10糖尿病的胰島素治療專家講座第10頁內(nèi)分泌激素胰島激素：胰升血糖素、生長抑素；胃腸激素：胰泌素、膽囊收縮素、胃泌素、抑胃肽；其它升糖激素：生長激素、糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等藥品：如離子通道活性劑鉀離子通道激動劑：如各種降壓藥、長壓定、利尿劑鉀離子通道阻滯劑：如磺脲藥；鈣離子通道激動劑鈣離子通道阻滯劑：如硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平等影響胰島素釋放原因II11糖尿病的胰島素治療專家講座第11頁其它：饑餓：糖代謝減慢，胰島素分泌降低運動：使外周組織對胰島素敏感性增強，胰島素分泌降低；年紀(jì)：衰老使胰島B細(xì)胞葡萄糖反應(yīng)性下降，胰島素快速反應(yīng)遲鈍。影響胰島素釋放原因III12糖尿病的胰島素治療專家講座第12頁胰島素代謝與分解結(jié)合 胰島素不與血漿蛋白結(jié)合，但同胰島素抗體結(jié)合，這種結(jié)合使血漿胰島素作用時間延長半衰期 4-5分鐘去除 主要在肝臟和腎臟去除 流經(jīng)肝臟胰島素約40%被提取并被代謝分解 肝臟、腎臟和周圍組織對胰島素代謝去除率比約為6:3:213糖尿病的胰島素治療專家講座第13頁胰島素生物活性

胰島素是一個促進(jìn)合成代謝激素促進(jìn)：葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++進(jìn)入細(xì)胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質(zhì)合成抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質(zhì)分解酮體產(chǎn)生14糖尿病的胰島素治療專家講座第14頁藥用胰島素種類

動物胰島素 豬胰島素 牛胰島素

人胰島素 半生物合成人胰島素

基因重組人胰島素胰島素類似物15糖尿病的胰島素治療專家講座第15頁胰島素按作用時間分類超短效速效胰島素類似物：門冬氨酸胰島素(諾和銳,Aspart),賴脯氨酸胰島素(優(yōu)泌樂Lispro)起效:5-15’,達(dá)峰40-50’短效胰島素可溶性胰島素:RI30’,2h,8h中效胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液，NPH,2h,6-10h(8h),24h長期有效胰島素

4h,8-24h,28h鋅懸濁液:PZI長期有效胰島素類似物:Detemir，Glargin(甘精胰島素,來得時)當(dāng)前慣用人胰島素:諾和靈(novolin)R，N，30R,50R(丹麥NovoNordisk),

優(yōu)泌林(humulin)R(常規(guī)),N(中效),30/70(混合)(美國Lilly).胰島素類似物:諾和銳,優(yōu)泌樂,來得時16糖尿病的胰島素治療專家講座第16頁胰島素分泌與血糖關(guān)系17糖尿病的胰島素治療專家講座第17頁胰島素分泌與血糖關(guān)系

早餐午餐晚餐3020100789101112123456789a.m.p.m.7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素胰島素(μU/mL)血糖(mg/dL)時間18糖尿病的胰島素治療專家講座第18頁胰島素分泌和代謝基礎(chǔ)分泌：24單位/天餐后分泌：24－26單位/天低血糖時(血糖＜30mg/dl,1.67mmol/L):停頓分泌內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動脈2--3倍,靜脈3--4倍半衰期:內(nèi)源胰島素5分鐘,

靜脈注射外源胰島素20分鐘C肽:5%在肝臟代謝;C肽半壽期:11.1分鐘;C肽外周血濃度是胰島素5倍19糖尿病的胰島素治療專家講座第19頁胰島素治療適應(yīng)證20糖尿病的胰島素治療專家講座第20頁胰島素抵抗和胰島素分泌缺點：2型糖尿病發(fā)病機理胰島素敏感性胰島素分泌大血管病變

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低減

出現(xiàn)胰島素抵抗

正常糖代謝

21糖尿病的胰島素治療專家講座第21頁細(xì)胞功效衰竭細(xì)胞功效(%)AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258020406080100--12--10--8--6--4--20246診療后年數(shù)UKPDS糖尿病的胰島素治療專家講座第22頁UKPDS:2型糖尿病

單一藥品療效單用格列本脲、氯磺丙脲、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半數(shù)6年35-38%9年16-21%結(jié)論：單一藥品治療效差，逐年減退。早期聯(lián)合治療對強化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功效衰竭至關(guān)主要23糖尿病的胰島素治療專家講座第23頁2型糖尿病合理治療方法MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,病人教育飲食控制鍛煉二甲雙胍噻唑烷二酮磺脲類胰島素80120160200空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT時平均胰島素水平(mU/l)24糖尿病的胰島素治療專家講座第24頁胰島素使用適應(yīng)證（1）

1型糖尿病2型糖尿病 口服藥無效者急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)嚴(yán)重疾病(如結(jié)核病)肝腎功效衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等25糖尿病的胰島素治療專家講座第25頁胰島素治療適應(yīng)證（2）對合理飲食治療和口服降糖藥治療后血糖依然未達(dá)標(biāo)患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效，可予胰島素聯(lián)合治療對難以分型消瘦患者（BMI<18.5kg/m2)，考慮使用胰島素治療26糖尿病的胰島素治療專家講座第26頁胰島素治療方法27糖尿病的胰島素治療專家講座第27頁胰島素補充治療補充治療適應(yīng)證補充治療方法28糖尿病的胰島素治療專家講座第28頁在2型糖尿病治療中使用

睡前中效胰島素理論依據(jù)能降低夜間肝糖異生,降低空腹血糖中效胰島素最大活性是在睡前（10pm）用藥后8小時，恰好抵消在6:00-9:00之間逐步增加胰島素抵抗（拂曉現(xiàn)象）最低血糖水日常出現(xiàn)在病人醒來時（7am），易于自我監(jiān)測血糖，防止出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡單、快捷29糖尿病的胰島素治療專家講座第29頁胰島素補充治療提議繼續(xù)使用口服降糖藥品晚10點后使用中效或長期有效胰島素初始劑量為0.2IU/kg監(jiān)測血糖3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4IU空腹血糖控制在4-6mmol/L(個體化)

30糖尿病的胰島素治療專家講座第30頁睡前注射中效胰島素治療2型糖尿病

住院期間二十四小時血糖情況血糖曲線下面積降低50%

(P<0.001)血糖(mg/dl)胰島素治療前睡前胰島素治療時間CusiK,CunninghamG,ComstockJ,D.Care18,843,1995400

300

200

100

08am10121416182022242468pm31糖尿病的胰島素治療專家講座第31頁胰島素補充治療口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素普通睡前NPHFPG控制滿意后,白天餐后血糖能夠顯著改進(jìn)為改進(jìn)晚餐后血糖，考慮早餐前NPH聯(lián)合口服降糖藥每日>2次胰島素注射,可考慮停用胰島素促分泌劑32糖尿病的胰島素治療專家講座第32頁糖尿病胰島素替換治療

33糖尿病的胰島素治療專家講座第33頁胰島素補充治療轉(zhuǎn)換至替換治療外源胰島素用量靠近生理劑量時改成替換治療先停用口服藥－改為INS替換治療INS替換后，日劑量需求大（IR狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑34糖尿病的胰島素治療專家講座第34頁胰島素替換治療注意點（1）替換治療：內(nèi)生胰島功效很差或存在口服藥治療禁忌證多使用基礎(chǔ)胰島素給藥及針對餐后高血糖胰島素給藥聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素設(shè)定：NPH:起效時間3小時，達(dá)峰時間6－8小時，連續(xù)時間14－16小時。NPH睡前劑量設(shè)定要個體化，逐步調(diào)至滿意劑量。基礎(chǔ)量設(shè)置過小：餐前血糖下降不滿意基礎(chǔ)量設(shè)置過大：可能造成夜間低血糖35糖尿病的胰島素治療專家講座第35頁胰島素替換治療注意點（2）替換治療要求：基礎(chǔ)鋪墊好，餐前R不應(yīng)過大替換治療胰島素日劑量：應(yīng)在生理劑量范圍。－過低，不利于血糖控制－過高，外源性高胰島素血癥，易發(fā)生低血糖及體重增加

36糖尿病的胰島素治療專家講座第36頁替換治療方案（1）兩次注射/日兩次預(yù)混胰島素或自己混合短效＋中長期有效胰島素優(yōu)點：簡單注意點：1）早餐后2h血糖滿意時－11Am左右可能發(fā)生低血糖 2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥，如a—糖 苷酶抑制劑或二甲雙胍，

3）晚餐前NPH用量過大，可能造成前午夜低血糖

4）晚餐前NPH用量不足，可造成FPG控制不滿意37糖尿病的胰島素治療專家講座第37頁替換治療方案（2）三次注射早餐前午餐前晚餐前

RRR+NPH靠近生理狀態(tài)注意點：量大時12Am-3Am低血糖NPH晚餐前?

量小時FBG控制不好38糖尿病的胰島素治療專家講座第38頁替換治療方案（3）四次注射

RRRNPH睡前當(dāng)前臨床上常使用方案符合大部分替換治療39糖尿病的胰島素治療專家講座第39頁

替換治療方案（4）五次注射

RRR三餐前

NPH8Am左右NPH睡前?兩次NPH占30－50％日劑量，三次R占其余部分是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式給藥方式40糖尿病的胰島素治療專家講座第40頁替換治療方案（5）胰島素泵治療采取連續(xù)皮下胰島素輸注方式符合生理需要適合用于胰島素敏感，輕易發(fā)生低血糖患者多用于1型糖尿病患者費用昂貴41糖尿病的胰島素治療專家講座第41頁胰島素強化治療適應(yīng)證1型糖尿病妊娠期糖尿病妊娠合并糖尿病初發(fā)2型糖尿病,血糖較高時,短期強化在了解力和自覺性高2型糖尿病病人,當(dāng)用相對簡單胰島素治療方案不能到達(dá)目標(biāo)時,可考慮強化治療2型糖尿病,發(fā)生各種應(yīng)激,感染,手術(shù)等,血糖控制不佳時42糖尿病的胰島素治療專家講座第42頁胰島素強化治療禁忌證1.有嚴(yán)重低血糖危險增加病人比如:最近有嚴(yán)重低血糖史者、對低血糖缺乏感知者、Addison氏病、b阻滯劑治療者、垂體功效低下者2.幼年和高年紀(jì)患者3.有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外)4.有其它縮短預(yù)期壽命疾病或醫(yī)療情況5.酒精中毒和有藥品成癮者6.精神病或精神遲緩者43糖尿病的胰島素治療專家講座第43頁DCCT強化治療結(jié)果美國DCCT對1441例1型DM6.5年研究,INS強化治療組:視網(wǎng)脈病變危險↓76%,進(jìn)展↓54%,增殖性視網(wǎng)脈病變等↓47%;尿蛋白≥40mg/24h風(fēng)險↓39%,尿蛋白≥300mg/24h風(fēng)險↓54%;臨床神經(jīng)病變發(fā)生率↓60%44糖尿病的胰島素治療專家講座第44頁2型DMINS強化治療日本熊本（Kumamoto）110例2型DM6年研究,INS強化治療:

強化組對照組p視網(wǎng)脈病變發(fā)生7.7%32%0.039視網(wǎng)脈病變惡化19.2%44%0.049DM腎病發(fā)生7.7%28%0.03原DM腎病加重11.5%32%0.04445糖尿病的胰島素治療專家講座第45頁英國UKPDS結(jié)果5102例DM2治療研究,強化治療可使:DM任何并發(fā)癥發(fā)生↓25%微血管病變↓25%P=0.0099心肌梗塞↓16%P=0.052白內(nèi)障摘除↓24%P=0.046視網(wǎng)膜病變↓21%P=0.015白蛋白尿↓33%P=0.000646糖尿病的胰島素治療專家講座第46頁

胰島素強化治療常見方案類型早餐前中餐前晚餐前睡前注射胰島素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI＋UL方案3RI＋ULRIRI＋UL方案4RIRIRIUL方案5RI＋NPH＋/－RIRINPHCSIIRIRIRI47糖尿病的胰島素治療專家講座第47頁胰島素強化治療初始劑量確實定按病情輕重預(yù)計:全胰切除病人日需要40-50單位；多數(shù)病人可從每日18-24單位開始國外主張1型病人按0.5-0.8u/Kg體重,不超出1.0u/Kg體重.2型初始劑量按0.3-0.8u/Kg體重,最大劑量可超出1.0u/Kg體重.48糖尿病的胰島素治療專家講座第48頁胰島素強化治療，胰島素一日量分配早餐多

中餐少

晚餐中量

睡前小RI2530%RI1520%RI2025%NPH20%胰島素泵（CSII）

49糖尿病的胰島素治療專家講座第49頁胰島素泵（CSII）基礎(chǔ)胰島素（Basal）基礎(chǔ)胰島素用來調(diào)整兩餐間和夜間肝糖原輸出。餐前大劑量（Bolus）用來處理食物中葡萄糖使其進(jìn)入肝臟、骨骼肌等胰島素50糖尿病的胰島素治療專家講座第50頁初始每日劑量計算

每日胰島素總量依據(jù)體重計算（還未使用胰島素）

一日總量＝體重×0.44（0.3-1.0U）依據(jù)用泵前用量計算（血糖控制尚可）一日總量＝用泵前胰島素用量×(75%-80%)

51糖尿病的胰島素治療專家講座第51頁起始基礎(chǔ)量

依據(jù)胰島素總量計算

起始基礎(chǔ)量＝一日總量×50％注意：1）普通個人用戶可從單一基礎(chǔ)率開始，將基礎(chǔ)率總量平均分配到二十四小時內(nèi)，依據(jù)次日一天血糖監(jiān)測結(jié)果判斷是否要增加第二個基礎(chǔ)率。2）臨床普通分三至五段：0：00-4：00am；4：0