納米技術生物技術納米生物技術納米生物材料納米生物藥品……納米藥物載體專家講座第1頁Theapplicationofinnovativenanotechnologiestomedicine–nanomedicine–hasthepotentialtosignificantlybenefitclinicalpractice,offeringsolutionstomanyofthecurrentlimitationsindiagnosis,treatmentandmanagementofhumandisease.Thediversebranchesofnanomedicineincludetissueregeneration,drugdeliveryandimaging.

Nanoscaledrugdeliverysystemsusingliposomesandnanoparticlesareemergingtechnologiesfortherationaldeliveryofchemotherapeuticdrugsinthetreatmentofcancer.Theiruseoffersimprovedpharmacokineticproperties,controlledandsustainedreleaseofdrugsand,moreimportantly,lowersystemictoxicity.TrendsinPharmacologicalSciencesVol.30No.11pp.592-599()納米藥物載體專家講座第2頁 選擇適當藥品載體、藥品劑型以及給藥方式對于藥品治療效果是至關主要。納米藥物載體專家講座第3頁給藥路徑（用藥路徑）口服給藥注射給藥靜脈注射(靜注)、肌肉注射(肌注)、皮下注射(皮下)舌下給藥直腸給藥經皮給藥滴眼噴霧吸入鼻腔噴霧、口腔噴霧(吸入劑)納米藥物載體專家講座第4頁劑型溶液型：水劑、溶液劑、注射劑溶膠型：膠漿劑、涂膜劑乳濁型：乳劑混懸型：混懸劑、合劑、洗劑氣體分散型：氣霧劑固體分散型：散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑微粒分散型：微囊劑、納米囊劑

按分散系統分納米藥物載體專家講座第5頁藥品傳遞系統

（Drugdeliverysystem,DDS)緩釋、控釋制劑靶向制劑（包含靶向修飾）脈沖給藥系統擇時給藥系統自調式釋藥系統經皮給藥系統生物技術制劑粘膜給藥系統DDS研究目標：以適宜劑型和給藥方式，用最小計量到達最好治療效果。納米藥物載體專家講座第6頁藥品劑型與DDS劑型是藥品傳遞體，是臨床使用最終形式。藥品劑型選擇與給藥路徑親密相關，應依據藥品性質、不一樣治療目標選擇合理劑型與給藥方式。藥品劑型必須與給藥路徑相適應。納米藥物載體專家講座第7頁藥品劑型主要性不一樣劑型改變藥品作用性質不一樣劑型改變藥品作用速度不一樣劑型改變藥品毒副作用有些劑型可產生靶向作用有些劑型影響療效納米藥物載體專家講座第8頁TrendsinPharmacologicalSciencesVol.30No.11pp.592-599()納米藥物載體專家講座第9頁納米醫藥應用前景：能夠處理口服易水解藥品給藥路徑，使原本只能注射藥品能夠直接口服而不破壞療效，大大簡化給藥路徑。能夠延長藥品體內半衰期，處理因藥品半衰期短而需天天重復給藥屢次麻煩，并可處理需長久乃至終生用藥治療高血壓、冠心病等疾病用藥問題。定向給藥不但能夠降低藥品不良反應，而且可將一些藥品輸送到機體天然生物屏障部位，到達治療以往只能經過手術治療疾病目標。納米藥物載體專家講座第10頁4.1納米藥品載體基本類型及特征4.1.1納米粒類型納米脂質體固體脂質納米粒納米囊和納米球聚合物膠囊納米藥品納米藥物載體專家講座第11頁A.納米脂質體脂質體是由磷脂（或與附加劑）為骨架膜材制成，含有雙分子層結構封閉囊狀體。藥品制成脂質體制劑，含有靶向性、長期有效作用（緩釋性）、降低藥品毒性、保護被包封藥品，提升藥品穩定性，含有很好細胞親和性與組織相容性。脂質體作為制劑新技術，發展已經有半個多世紀歷史，但當前仍是藥品新劑型研究主要方向.Liposomesareclosedsphericalvesiclesconsistingofalipidbilayerthatencapsulatesanaqueousphaseinwhichdrugscanbestored.Theliposomediametervariesfrom400nmto2.5μm.納米藥物載體專家講座第12頁納米藥物載體專家講座第13頁A.納米脂質體在普通脂質體類脂質雙分子層中加入適當表面活性劑，則可形成納米脂質體。粒徑控制在100nm左右，并用親水性材料如PEG進行表面修飾納米脂質體在靜脈注射后，兼具長循環和隱形或立體穩定特點。對降低肝臟巨噬細胞對藥品吞噬、提升藥品靶向性、妨礙血液蛋白質成份與磷脂等結合、延長體內循環時間等含有主要作用。納米脂質體也可作為改進生物大分子藥品口服吸收及其它給藥路徑吸收載體，如透皮納米柔性脂質體和胰島素納米脂質體等。納米藥物載體專家講座第14頁Thehydrophobicregiontrapsdrugsinthecentralcorewhentheliposomesareprepared.TheoutersurfacecanbefunctionalizedwithligandsforactivetargetingorPEGylated.Liposomescanvaryinthenumberoflipidbilayerstheypossessandcanbeclassifiedintothreecategories:(i)multilamellarvesicles,(ii)largeunilamellarvesiclesand(iii)smallunilamellarvesicles.Diagramofabilaminarliposome納米藥物載體專家講座第15頁B.固體脂質納米粒

（Solidlipidnanoparticles,SLN）SLN是由各種高熔點脂質材料（如飽和脂肪酸、脂肪醇、硬脂酸、混合脂質等）形成固體顆粒，其粒徑為50～1000nm，是一個正在發展新型納米給藥系統。SLN在室溫下為固體，理化性質穩定，兼有聚合物納米球物理穩定性高、藥品泄漏少、緩釋性好特點，又兼有脂質體毒性低、制備工藝簡便，易于大規模生產等優點.主要適合于難溶性藥品包裹，用作靜脈注射或局部給藥。能夠作為靶向定位和控釋作用載體.納米藥物載體專家講座第16頁SLN制備方法：（1）高壓乳勻法將脂質材料加熱熔化，加入藥品，熔融液分散于含有表面活性劑水相中，然后經過高壓乳勻機循環乳化即得。或將脂質材料和藥品溶于適當有機溶劑中，除去有機溶劑，加入含表面活性劑水溶液制成初乳，然后再經過高壓乳勻機循環乳化制成。熱乳勻法和冷乳勻法當前最有效、可靠生產方法納米藥物載體專家講座第17頁SLN制備方法：（2）乳化－蒸發法將藥品或藥品與脂質材料混合物溶于適當與水不相混溶有機溶劑中，加入到含有乳化劑水相中進行乳化，然后蒸去有機溶劑，類脂在水性介質中沉淀而得到。特點：設備簡單、操作簡便、適合工業化生產、有較高可重復性、產品粒度均勻等有有機溶劑殘留納米藥物載體專家講座第18頁SLN制備方法：（3）微乳法先將脂質載體加熱熔化，加入藥品、乳化劑、輔助乳化劑和溫水制成外觀透明、熱力學穩定O/W型微乳，然后在攪拌條件下將微乳分散于冷水（2～3℃）中，即可形成SLN分散體系。影響原因：微乳粒徑、稀釋時微乳聚集、冷卻溫差缺點：分散液固體含量較低，且需使用大量乳化劑和輔助乳化劑.納米藥物載體專家講座第19頁SLN制備方法：（4）熔融－超聲法將藥品和脂質等在脂質熔點溫度以上形成熔融體，作為油相，以含乳化劑等物質水溶液作為水相，水相與油相在機械攪拌下混合形成初乳，用帶有探頭超聲儀進行超聲分散即可。優點：操作性強，質量影響原因（超聲時間和頻率）相對較少，易于工業化生產.納米藥物載體專家講座第20頁SLN制備方法：（5）溶劑擴散法將脂質在一定溫度下溶于有機溶劑，然后倒入酸性（調整zeta電位）水相中，得到凝集SLN，離心分離即可。納米藥物載體專家講座第21頁SLN制備方法：（6）微通道法相對于傳統反應器，微通道比表面積大，流體間傳質速率顯著提升，流場分布較均勻，操作條件溫和且輕易控制，是一個制備粒徑小、分布均勻微乳或納米粒有效方法。納米藥物載體專家講座第22頁C.納米囊和納米球藥品被包裹在載體膜內，稱納米囊（nanocapsule）；藥品分散在載體基質中，稱納米球（nanosphere）。納米囊和納米球主要由聚乳酸、聚丙交酯－己交酯、殼聚糖、明膠等高分子材料制備而成。依據材料性能，適合于不一樣給藥路徑，如靜脈注射靶向作用、肌肉或皮下注射緩控釋作用?？诜o藥納米囊和納米球也可用非降解性材料制備，如乙基纖維素、丙烯酸樹脂等。納米藥物載體專家講座第23頁Relevantfindings,inatimelinecourse,regardingtheapplicationofchitosannanostructuresinthemanagementofoculardiseases.納米藥物載體專家講座第24頁D.聚合物膠囊一類新型納米載體合成水溶性嵌段共聚物或接枝共聚物，使之同時含有親水性基團和疏水性基團，在水中溶解后自發形成高分子膠束，從而完成對藥品增溶和包裹。因為其含有親水性外殼及疏水性內核，適合于攜帶不一樣性質藥品，親水性外殼還具備“隱形”特點。當前研究較多是聚乳酸和聚乙二醇嵌段共聚物，而殼聚糖及其衍生物因其優良生物降解特征正在受到親密關注。納米藥物載體專家講座第25頁高分子納米抗腫瘤藥品延長了藥品在腫瘤內停留時間，減慢了腫瘤生長，而且納米藥品載體能夠在腫瘤血管內給藥，降低了給藥劑量和對其它器官毒副作用。納米藥品載體還可增強藥品對腫瘤靶向性。納米高分子藥品載體還能夠經過對疫苗包裹，提升疫苗吸收和延長疫苗作用時間。納米高分子藥品載體可用于基因輸送，進行細胞轉染等。納米藥物載體專家講座第26頁口服胰島素納米囊可保護胰島素不被酶破壞，提升胰島素降糖作用；皮下注射胰島素納米囊，降糖作用可連續7天，3天1次給藥降糖作用可靠近1天3次給藥常規胰島素治療效果，并減小血藥濃度波動。作為控釋劑聚乳酸藥效時間，試驗最長已經到達200天，普通也能夠到1~2個月。納米藥物載體專家講座第27頁將阿霉素裝載到聚乳酸-聚乙醇酸共聚物納米粒子中，有利于藥品遲緩釋放，從而抑制腫瘤細胞生長。表面修飾提升靶向性：吐溫-80修飾聚氰基丙烯酸丁基酯納米粒子，小鼠靜脈注射后，發覺腦中阿霉素含量比未修飾納米粒子高60倍以上。將寡核苷酸裝載到聚乳酸納米粒子中治療前列腺癌從分枝桿菌中提取蛋白多糖裝載于甲殼素納米粒子治療肺結核與肺癌。納米藥物載體專家講座第28頁用于惡性腫瘤治療高分子納米、微米藥品載體中超出60%藥品采取可降解性高分子生物材料載體：聚丙交酯（PLA）聚己交酯（PGA）聚己內酯（PCL）PMMA聚苯乙烯（PS）纖維素纖維素-聚乙烯納米藥物載體專家講座第29頁E.納米藥品在表面活性劑和水等附加劑存在下，直接將藥品粉碎加工成納米混懸劑，通常適合于包含口服、注射等路徑給藥，以提升吸收或靶向性。經過對附加劑選擇，能夠得到表面性質不一樣微粒。尤其適合于大劑量難溶性藥品口服吸收和注射給藥。納米藥物載體專家講座第30頁SomespecificbiomedicalapplicationsofCNTsbeingexploredbyvariousgroupsasnoveldeliverysystems.納米藥物載體專家講座第31頁4.1.2幾個常見納米藥品載體（1）納米磁性顆粒（2）高分子納米藥品載體（3）納米脂質體（4）納米智能藥品載體納米藥物載體專家講座第32頁（1）納米磁性顆粒磁性納米顆粒，尤其是順磁性或超順磁性納米鐵氧體顆粒在外加磁場作用下，溫度上升到40~45℃，可到達殺死腫瘤細胞目標。磁性阿霉素白蛋白納米粒含有高效磁靶向性，在大鼠移植肝腫瘤中聚集顯著增加。葡聚糖包裹氧化鐵納米顆粒作為基因載體，表現出與DNA結協力和抵抗DNA核酸酶消化。用于腫瘤診療和治療納米藥物載體專家講座第33頁MultilayernanoparticleswithamagnetitecoreandapolycationinnershellaspH-responsivecarriersfordrugdeliveryNanoscale,,

2,434-441納米藥物載體專家講座第34頁Nanocarrierswithmultilayercore–shellarchitecturewerepreparedbycoatingasuperparamagneticFe3O4corewithatriblockcopolymer.Thefirstblockofthecopolymerformedthebiocompatibleoutermostshellofthenanocarrier.Thesecondblockthatcontainsaminogroupsandhydrophobicmoietyformedtheinnershell.ThethirdblockboundtightlyontotheFe3O4core.Chlorambucil(苯丁酸氮芥，ananticanceragent)andindomethacin(ananti-inflammationagent),eachcontainingacarboxylgroupandahydrophobicmoiety,wereloadedintotheamino-group-containinginnershellbyacombinationofionicandhydrophobicinteractions.ThereleaserateoftheloadeddrugswasslowatpH7.4,mimickingthebloodenvironment,whereasthereleaserateincreasedsignificantlyatacidicpH,mimickingtheintracellularconditionsintheendosome/lysosome.Thiscanbeattributedtothedisruptionoftheionicbondcausedbyprotonationofthecarboxylateanionofthedrugsandtheswellingoftheinnershellcausedbyprotonationoftheaminogroups.納米藥物載體專家講座第35頁納米藥物載體專家講座第36頁（2）高分子納米藥品載體可降解性高分子材料聚乳酸（polylactideacid,PLA）聚己交酯（polyglycolideacid,PGA）聚己內酯（polycaprolacton,PCL）聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）聚苯乙烯（polystyrene,PS）纖維素纖維素－聚乙烯聚羥基丙酸酯明膠生物大分子納米藥物載體專家講座第37頁納米藥物載體專家講座第38頁高分子納米藥品載體利用高分子納米藥品載體親和力與基因片斷和藥品結合形成生物性高分子納米顆粒，再結合上含由RGD定向識別器，靶向性與目標細胞表面整合分子結合后將藥品送進腫瘤細胞，到達殺死腫瘤細胞或使腫瘤細胞發生基因轉染目標。納米藥物載體專家講座第39頁經過用無毒性、無免疫原性聚合物大分子修飾現有蛋白質藥品，制備長期有效/高效/靶向性重組蛋白質新藥是本世紀生物制藥新動向，其中蛋白質聚乙二醇（PEG）修飾（蛋白質PEG化）是第二代重組蛋白質新藥開發主流。PEG-rhG-CSF（重組人粒細胞刺激因子）、PEG-IFN等產品納米藥物載體專家講座第40頁聚乙二醇（PEG）優點：PEG含有良好水溶性，用適當方法活化后可與各類蛋白偶聯；無毒；生物相容性好。成為最廣泛使用蛋白化學修飾劑。PEG與蛋白多肽以共價鍵形成軛合物性質較未修飾原蛋白多肽很大改進，表現為溶解度增高，分子量加大，穩定性增強，藥品血循環中存留時間延長，生物半衰期延長，生物利用度提升，免疫原性和過敏反應降低甚至消失，而活性基本不變.納米藥物載體專家講座第41頁人工重組白細胞介素-2（rhIL-2）利用PEG5000修飾后，使其由疏水性變成親水性，體內半衰期顯著延長，在HIV感染患者可每七天一次給藥。腺苷脫氫酶（ADA）經PEG修飾后該酶可在血液中存留1~2周，抗原反應降低，而未修飾ADA進入血液后數分鐘內即被肝臟去除。r-水蛭素消除半衰期僅為50~100分鐘，但制成2:1聚乙二醇重組水蛭素結合物（PEG-hirudin）單劑后半衰期延長，有希望成為1日1次給藥長期有效抗凝抗栓藥品。納米藥物載體專家講座第42頁樹狀聚合物——“納米陷阱”捕捉流感病毒納米藥物載體專家講座第43頁支化高分子樹形高分子螺旋形高分子鏈納米藥物載體專家講座第44頁作為藥品載體樹狀高分子把樹形高分子設計得只在適當觸發分子存在情況下自動地膨脹并釋放出藥品.使定制樹形高分子恰好在需要治療組織或器官內釋放出其運載藥品。納米藥物載體專家講座第45頁Schemeforsynthesis,self-assemblyandusedasdrugnanocarrierofHPHEEP-alkylnanomicellesJ.Liuetal./Biomaterials31()1334–1341納米藥物載體專家講座第46頁J.Liuetal./Biomaterials31()1334–1341苯丁酸氮芥納米藥物載體專家講座第47頁CLSMimagesofCOS-7cellsthatincubationwiththeHPHEEP-alkyl0.79nanomicellescontainingcore-encapsulatedNileredfor1h.(CellnucleuseswerestainedwithDAPI).納米