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武漢大學基礎醫學院藥理學系

黎七雄教授抗菌藥品合理應用

——優化抗生素治療策略新版抗菌藥物的合理應用1/582抗菌藥品輝煌發展史（了解）抗菌藥品不合理使用主要表現（熟悉）抗菌藥品濫用現實狀況（熟悉）抗菌藥品合理應用必然性（了解）抗菌藥品合理應用標準（掌握）講授綱領新版抗菌藥物的合理應用2/583磺胺類

(百浪多息)20世紀30年代，磺胺類藥品發覺，開創了化學治療新紀元，使死亡率很高細菌性傳染疾病得到控制。一、抗菌藥品輝煌發展史新版抗菌藥物的合理應用3/5841928年弗萊明創造青霉素，1941年上市，標志著人類進入抗生素時代新版抗菌藥物的合理應用4/585青霉素在二戰硝煙中神奇療效使全部些人都為之歡呼！新版抗菌藥物的合理應用5/581944年鏈霉素問世，用于結核病治療。當前氨基糖苷類有10余個品種。1952年紅霉素問世，近年來新大環內酯類有新發展；60～70年代以來，

β-內酰胺及喹諾酮類開發和應用，抗菌藥品“大暴發”。當前投入市場超出200種。抗菌藥品“大暴發”新版抗菌藥物的合理應用6/587抗菌藥對感染性疾病作用

抗菌藥不合理使用

萬用靈藥？

新版抗菌藥物的合理應用7/588二、抗菌藥品不合理使用主要表現1.無指征預防用藥；2.無指征治療用藥；3.抗菌藥品品種、劑量選擇錯誤；4.給藥路徑、給藥次數及療程不合理。新版抗菌藥物的合理應用8/589三、抗菌藥品濫用現實狀況

中國是世界上濫用抗菌藥品最為嚴重國家之一，也是國內耗量最大藥品：抗菌藥占門診處方量24%以上，百分比最大。住院患者79％應用了1種或1種以上抗菌藥，而依據藥敏試驗而選擇只占14％。住院患者大處方79％含有抗菌藥。新版抗菌藥物的合理應用9/58藥店岔著賣，醫院岔著開。藥店：推薦高級抗菌藥。醫院：提筆就是抗菌藥。抗菌藥品濫用現實狀況原因療效壓力：我不開，患者說我治不好利潤誘惑：藥品利潤中，抗菌藥品占二分之一，回扣高。新版抗菌藥物的合理應用10/5811年度上海與國際藥品銷售比較抗菌藥品所占全部藥品份額上海：超出總量1/4（25.38％）其中抗生素占3/4以上，頭孢菌素近二分之一。世界：以調脂藥、抗精神失常藥占多數頭孢菌素及抗菌復合物制劑僅占2％銷售額前10位藥品上海：有4種抗生素（多頭孢類抗生素）且排名第一、二、四、五位世界：沒有抗菌藥新版抗菌藥物的合理應用11/5812濫用誤區＊抗菌藥＝消炎退熱藥（4個感冒患者，3個在用抗菌藥）＊抗菌藥預防全部感染（尤其是病毒感染，術前患者100%用抗菌藥）＊新、貴品種療效優于老、廉品種＊一個抗菌藥品即可到達藥效卻用2—3種＊口服抗菌藥品可到達效果卻用靜脈注射新版抗菌藥物的合理應用12/58耐藥性濫用抗菌藥后果（Resultofantibioticabuse）濫用二重感染不良反應抗菌藥為首位感染未有效控制,反而加重我國每年有8萬人直接或間接死于抗菌藥濫用。新版抗菌藥物的合理應用13/5814細菌耐藥現實狀況40年代純化取得青霉素60年代研制成第一代頭孢菌素各種-內酰胺類抗生素廣泛應用于臨床真菌或機會菌尤其是三代頭孢廣泛應用，針對各種抗生素耐藥菌顯著增多幾十年來抗生素深入開發超級細菌(VRE)（超耐藥菌）耐甲氧西林金葡菌

耐萬古霉素腸球菌

金葡菌

β-內酰胺酶

(AmpC)耐藥菌株

超廣譜β-內酰胺酶

(ESBLs)耐藥菌株(大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌)新版抗菌藥物的合理應用14/5815信號和警示△“抗生素時代”（1941-1975）已經結束！

我們應回到“抗生素前時代”！△多重耐藥預示我們進入了“后抗生素時代”！（Post-antibioticera）

“后抗生素時代”不能寄望于開發新藥必須經過合理用藥滿足臨床需要；延緩耐藥進程。要不，濫用抗菌藥品可能對人類造成毀滅性打擊。新版抗菌藥物的合理應用15/5816四、抗菌藥品合理應用必定性“第二個新時代”還未到來，可能需20-30年；感染性疾病面臨新局面：

新出現感染；已經控制感染“死灰復燃”；細菌耐藥；宿主改變：老年人、免疫抑制宿主增加

當前需要是:

優化抗菌藥品治療新版抗菌藥物的合理應用16/5817五、優化抗生素治療策略目標

去除致病菌，恢復機體應有功效，是抗菌治療首要目標預防和降低不良反應發生降低和預防耐藥節約醫療費用新版抗菌藥物的合理應用17/5818六、抗菌藥品合理應用應用基本標準

強調抗菌藥品應用指征盡早查明感染病原，依據病原種類及藥品敏感試驗結果選取抗菌藥品按藥品抗菌作用及其體內過程特點選擇用藥抗菌藥品治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥品特點制訂強調綜合治療，提升機體抵抗力強調個體化給藥抗菌藥品預防性應用基本標準新版抗菌藥物的合理應用18/581.強調抗菌藥品應用指征次要指征：由部分真菌、結核桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等所致感染以下情況不是應用指癥：缺乏細菌及上述病原微生物感染證據以及病毒性感染者！！主要指征：細菌性感染新版抗菌藥物的合理應用19/58202.盡早查明感染病原，依據病原種類及藥品敏感試驗結果選取抗菌藥品有條件醫院，抗菌藥品品種選取標準上應依據病原菌種類及藥敏結果而定。無條件者及危重患者可先給予抗菌藥品經驗治療，獲知細菌培養及藥敏結果后，對療效不佳患者調整給藥方案。新版抗菌藥物的合理應用20/58213.按照藥品抗菌作用特點及其體內過程特點選擇用藥藥效學：抗菌作用獨特，對患者安全，最好還能增強機體免疫能力藥動學：在感染部位藥品濃度足夠高“理想”品種新版抗菌藥物的合理應用21/5822

依據藥動學特點選擇抗菌藥⑴依據藥品吸收程度和速率選藥

輕、中度感染：口服易吸收抗菌藥

嚴重感染：宜選取靜脈給藥，以防止口服或肌注時各種原因對其吸收影響。

新版抗菌藥物的合理應用22/5823⑵依據藥品分布特點選藥

不一樣抗菌藥其分布特點不一樣，不一樣部位感染應選擇對應部位藥品濃度高抗菌藥。腦膜炎青霉素G、SD、第三代頭孢骨 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁大環內酯、林可、利福、哌酮、曲松；慶大等、氨芐、哌拉胎兒循環

氨基糖苷類、氯霉素、磺胺類（不用）新版抗菌藥物的合理應用23/5824⑶依據藥品排泄特點選藥

①泌尿道感染：主要以原形從腎排泄藥品。如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等，尿藥濃度比血藥濃度高數十倍以上；②膽道感染：膽汁濃度較高藥品。如大環內酯類、林可、克林、氨芐、第三代頭孢等，可達血藥濃度數倍以上。新版抗菌藥物的合理應用24/5825Ⅰ類：“濃度依賴型”抗生素①代表藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、兩性霉素B等。②定義：殺菌作用取決于峰濃度(Cmax)，與作用時間關系不親密。給藥次數少。③特點：⑴有首次接觸效應(firstexposureeffect)

⑵有較長抗生素后效應依據藥效學特點選擇抗菌藥新版抗菌藥物的合理應用25/5826Ⅱ類：“時間依賴型”抗菌藥①代表藥：β-內酰胺類、大環內酯類、碳青霉烯類、糖肽類及肽類抗真菌藥等。②定義：殺菌作用取決于其抗菌作用有效血藥濃度，與同細菌接觸時間親密相關.關鍵是延長和維持藥品有效血藥濃度時間，屢次給藥。③特點：這類藥品無首次接觸效應，但有較強PAE．青霉素G殺菌作用與給藥次數殺菌作用與“全和無”新版抗菌藥物的合理應用26/58274.抗菌藥品治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥品特點制訂

依據病原菌、感染部位、感染嚴重程度和患者生理、病理情況制訂抗菌藥品治療方案，包含抗菌藥品選取劑量給藥次數給藥路徑療程聯適用藥新版抗菌藥物的合理應用27/5828給藥劑量按各種抗菌藥品治療劑量范圍給藥較大劑量（治療劑量范圍高限）：重癥感染（如敗血癥、感染性心內膜炎等）和抗菌藥品不易到達部位感染（如中樞神經系統感染等）較小劑量（治療劑量范圍低限）：單純性下尿路感染，因為多數藥品尿藥濃度遠高于血藥濃度。新版抗菌藥物的合理應用28/5829給藥路徑輕癥感染應選取口服吸收完全抗菌藥品。重癥感染、全身性感染患者初始治療應予靜脈給藥，病情好轉應及早轉為口服給藥。抗菌藥品局部應用宜盡可能防止：皮膚黏膜局部應用抗菌藥品在感染部位不能到達有效濃度，反易引發過敏反應或造成耐藥菌產生，所以局部應用只限于少數情況。新版抗菌藥物的合理應用29/5830給藥次數青霉素類、頭孢菌素類和其它β內酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應一日屢次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。新版抗菌藥物的合理應用30/5831療程抗菌藥品療程因感染不一樣而異普通感染宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時，特殊情況，妥善處理。敗血癥、感染性心內膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結核病等需較長療程方能徹底治愈，并預防復發。新版抗菌藥物的合理應用31/5832聯合應用聯適用藥目標是發揮藥品協同作用，以增強療效，擴大抗菌范圍，延續或降低抗藥性產生，降低毒副作用。但不合理聯合用藥，不但不能到達上述目標，反而增加不良反應發生率，所以聯適用藥必須有明確指征。新版抗菌藥物的合理應用32/5833(1)聯適用藥指征①病因不明嚴重感染，用單一藥品難于控制病情者，如敗血癥、亞急性細菌性心內膜炎等。②單一藥品不能控制嚴重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、嚴重創傷感染等。③長久使用一個抗菌藥，細菌易產生耐藥者如治療結核病慣用鏈霉素＋異煙肼。新版抗菌藥物的合理應用33/5834④抗菌藥品不易滲透感染病灶部位時

如：青霉素＋SD治療流行性腦脊髓膜炎青霉素＋克林霉素/喹諾酮類治療骨髓炎。⑤單一抗菌藥不能有效控制感染

如：青霉素和鏈霉素聯合治療腸球菌感染。新版抗菌藥物的合理應用34/5835⑥為了預防二重感染

在使用廣譜抗生素同時常加用抗霉菌藥品治療，以降低二重感染機會。⑦為了降低不良反應

如：兩性霉素B+氟胞嘧啶聯合治療深部真菌感染時，可使前者用量降低，從而降低毒性反應。新版抗菌藥物的合理應用35/5836(2)聯適用藥注意事項①聯適用藥時應注意藥品之間理化性質、藥效學，藥動學之間配伍禁忌與相互作用②聯適用藥僅適適用于少數情況，且普通二藥聯合即可，無需三藥或四藥聯合③聯適用藥應有明確針對性，預防盲目標組合新版抗菌藥物的合理應用36/5837聯適用藥應有明確針對性，預防盲目標組合

抗菌藥品大致分為4大類：

I類：繁殖期或速效殺菌劑，如青霉素、頭孢菌素類

Ⅱ類：靜止期或慢效殺菌劑，如氨基糖苷類Ⅲ類：速效抑菌劑，如四環素類、大環內酯類、氯霉素等Ⅳ類：慢效抑菌劑，如磺胺類。新版抗菌藥物的合理應用37/5838▲Ⅰ＋Ⅱ→協同作用（青＋慶）

Ⅰ類引發細胞壁缺損，有利于Ⅱ類藥品進入細菌細胞內作用于靶位。▲Ⅰ＋Ⅲ→拮抗作用（青＋紅或青+氯）

Ⅲ類因快速抑制細菌細胞內蛋白合成，使細菌處于靜止狀態，致使作用于細菌繁殖期Ⅰ類藥品殺菌作用減弱，而出現拮抗作用。新版抗菌藥物的合理應用38/5839▲Ⅰ＋Ⅳ→相加作用（青＋磺胺）▲Ⅱ＋Ⅲ→相加或增強作用（慶＋紅）

▲Ⅱ＋Ⅳ→毒性增加（慶＋磺胺）▲Ⅲ＋Ⅳ→相加作用（氯＋SD）

注：1、抗菌譜一致同一類藥品，普通不作聯用，如氨基糖苷類藥品之間。

2、作用機制（靶點）相同藥品不能適用，如氯霉素、大環內酯類、林可霉素類等出現競爭性拮抗（50S亞基）新版抗菌藥物的合理應用39/5840耐藥性抗菌作用致病作用機體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間相互作用抗病能力體內過程防治作用與不良反應5.強調綜合治療提升機體抵抗力綜合治療辦法注意飲食和休息；維持水、電解質和酸、堿平衡；改進微循環，補充血容量；治療原發病和局部病變等。新版抗菌藥物的合理應用40/58416.強調個體化給藥特殊生理狀態

老年人新生兒兒童孕婦特殊病理狀態

肝功效不全腎功效不全

新版抗菌藥物的合理應用41/58老人病理生理特點腎功效減退，半衰期延長，血濃度高肝解毒功效降低組織退化、防御功效低，胃、尿、膽汁中常有菌水量降低，藥品在脂肪中濃度高白蛋白降低，游離藥品多新版抗菌藥物的合理應用42/5843老人抗菌治療宜用殺菌劑防止腎毒性藥品有條件做TDM(尤其用腎毒性藥品時)劑量低、分次(成人3/4)注意全身狀態，心功效、水鹽平衡新版抗菌藥物的合理應用43/5844小兒病理生理特點肝藥酶系統不成熟，血濃度偏高腎發育不全，藥品排泄降低胞外溶液量大，藥品消除慢藥品與血漿蛋白結合松，游離藥品多新版抗菌藥物的合理應用44/5845小兒抗菌治療劑量宜低，按體表面積或體重折算防止應用毒性顯著藥品：

氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、 喹諾酮防止肌注新版抗菌藥物的合理應用45/5846小兒不合理應用抗菌藥可造成：肝，腎損害（藥品代謝和排泄）聽力損害（氨基糖苷類）軟骨損害（喹諾酮類）抵抗力降低，反抗菌藥依賴性增強。新版抗菌藥物的合理應用46/5847孕婦病理生理血容積大，腎血流量大，分布容積大對藥品毒性敏感藥品經過胎盤，影響胎兒新版抗菌藥物的合理應用47/5848妊娠期抗菌藥品選取ＴＭＰ、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金剛烷胺

磺胺藥、氯霉素四環素類、紅霉素酯化物、氨基糖苷類、喹諾酮類、異煙肼、磺胺藥＋ＴＭＰ、碘苷、阿糖腺苷氨基糖苷類、異煙肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）萬古霉素

青霉素類、頭胞菌素類、其它—內酰胺類、磷霉素、林可霉素類、大環內酯類（除酯化物）

最好不用任何藥品！妊娠早期防止應用妊娠后期防止應用

妊娠全程防止應用權衡利弊慎重應用

妊娠全程可應用新版抗菌藥物的合理應用48/5849

慢性肝炎或肝硬化患者：

可用β-內酰胺類、多粘菌類、氨基糖苷類、磷霉素、萬古霉素類；但林可霉素、紅霉素、利福平、四環素等應慎用。肝功效不良時應用抗菌藥標準

防止或慎用主要在肝內代謝、含有肝腸循環及肝有損害藥品。

如：氯霉素→肝損傷→藥品濃度升高→選血系統毒性↑→新生兒及早產兒禁用。新版抗菌藥物的合理應用49/5850腎功效減退時應用抗菌藥標準盡可能防止使用腎毒性藥品盡可能選取經腎排泄為主、低毒品種應按腎功效減退程度減量輕度腎功效損傷 2/3~1/2中度 1/2~1/5重度 1/5~1/10新版抗菌藥物的合理應用50/5851腎功效損傷者感染時抗菌藥品選取可選取，按原治療量或略減量紅霉素、利福平、多西環素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、異煙肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可選取，劑量需中等度降低者 青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、 頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP*防止應用，確有指征應用時在血藥濃度監測下顯著減量應用 慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等 氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者 四環素類**、呋喃妥因、萘啶酸*在血藥濃度監測條件下應用 **除多西環素外新版抗菌藥物的合理應用51/5852用藥一段時間內預防１－２特定菌高危人群

霍亂、鼠疫、腦流、結核、風濕熱孕婦菌尿癥普通感冒、麻疹、病毒感染、昏迷、休克、穿刺…不宜常規預防用藥

■■■7.抗菌藥品預防性應用