鎮痛藥Analgesics2

疼痛劇烈疼痛使病人感覺痛苦危及生命血壓降低呼吸衰竭甚至導致休克

作用于身體的傷害性刺激,在腦內的反映是一種信號，保護性警覺機能許多疾病的常見癥狀分類

解熱鎮痛藥（非甾體抗炎藥，抑制前列腺素生物合成)麻醉性鎮痛藥簡稱鎮痛藥（靶點：阿片受體）34是對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物不影響意識不干擾神經沖動的傳導不影響觸覺及聽覺等鎮痛藥嗎啡合成鎮痛藥嗎啡樣鎮痛作用的肽類物質又稱為阿片類鎮痛藥藥物（OpioidAnalgesics）藥物類型鎮痛藥根據其與阿片受體相互作用的關系分為阿片受體激動劑阿片受體部分激動劑按結構和來源嗎啡生物堿半合成、全合成的鎮痛藥三大類。5知識目標掌握藥物的分類及典型藥物嗎啡的相關內容理解嗎啡的結構修飾6能力目標能認識嗎啡的結構和主要臨床應用的能力能通過嗎啡的結構，分析可能的理化性質對穩定性、制劑、貯存的實際問題的能力能熟悉嗎啡結構修飾的位置及獲得的衍生物的能力781、嗎啡的發現1805年德國藥師Sertuener從阿片中分離出嗎啡，1847年確定分子式，1923年Gulland和Robinson確定了嗎啡的化學結構,1952年Gazte和Tschudi完成了化學全合成工作，開創了嗎啡類鎮痛藥研究的先河，為合成鎮痛藥的開發打下了基礎。1968年完成其絕對構型的研究,20世紀70年代后，逐漸揭示出其作用機制。MorphineMorpheusn.[希神]摩爾莆神(睡夢之神),催眠物92、嗎啡的化學結構結構特點

部分氫化菲核(phenanthrene)五個環組成的剛性分子整個分子呈T型DEDE10嗎啡的光學活性天然存在的Morphine為左旋體–五個手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-145611環的并合B/C環呈順式C/D環呈反式C/E環呈順式十氫萘DE順式反式12嗎啡的構象B/C環呈順式，C/D環呈反式，C/E環呈順式整個分子呈T型T133、嗎啡的化學性質3-酚羥基：具弱酸性，易氧化6-醇羥基：中性，易脫水醚橋鍵：中性，對酸不穩定，易失水N-CH3：堿性，可用于成鹽7,8-雙鍵：可用于還原成飽和環DE141）嗎啡的氧化由于嗎啡結構中存在酚羥基，易被氧化。嗎啡鹽類水溶液放置后，可被氧化而變色，生成毒性較大的雙嗎啡（Dimorphine）或稱之為偽嗎啡（Pseudomorphine）、N-氧化嗎啡3、嗎啡的化學性質偽嗎啡N-氧化嗎啡152）嗎啡的脫水重排在酸性水溶液中加熱，經脫水重排，生成阿撲嗎啡對嘔吐中樞有顯著興奮作用臨床用作催吐劑

3、嗎啡的化學性質3、嗎啡的化學性質嗎啡有多種顏色反應用作鑒別，這些反應現仍是各國藥典的法定鑒別方法。如嗎啡鹽酸鹽的水溶液與中性三氯化鐵試液反應顯藍色，與甲醛硫酸反應顯藍紫色(Marquis反應)，與鉬硫酸試液反應呈紫色，隨后變為藍色,最后變為綠色(Frohde反應)。嗎啡在提取中可能帶入可待因(codeine)、蒂巴因（thebaine)和罌粟酸(meconicacid)、以及在儲藏中可能產生的偽嗎啡、N-氧化嗎啡。這些相關物質應做限量檢查。16174、嗎啡的結構改造

嗎啡作用于阿片受體,發揮鎮痛、鎮咳、鎮靜作用臨床主要用于抑制劇烈疼痛，亦用于麻醉前給藥缺點:成癮性及呼吸抑制作用故忌持續應用嗎啡化學結構的修飾，簡化嗎啡結構發展的合成鎮痛藥以及嗎啡的拮抗劑等。18

C3-OH甲基化可待因

鎮痛作用弱，臨床最有效的鎮咳藥之一，輕度成癮性；

C3、C6-OH乙酰化海洛因鎮痛作用強于嗎啡，成癮性毒性更嚴重；

2)C7、C8雙鍵還原

氫嗎啡酮鎮痛作用強于嗎啡，成癮性毒性更嚴重；可待因氫嗎啡酮海洛因1）羥基的改造19氫嗎啡酮：R=H，鎮痛作用為嗎啡8-10倍；氫可酮:R=Me；將嗎啡結構中7、8位雙鍵氫化還原，6位醇羥基氧化成酮稱為氫嗎啡酮（Hydromorphinone）鎮痛作用為嗎啡8-10倍；將氫嗎啡酮的3位羥基甲基化得到氫可酮（Hydrocodone）。1）羥基的改造202）嗎啡的N-CH3嗎啡的N-CH3去除后活性喪失；去甲基嗎啡活性低、毒性大苯乙基嗎啡21被烯丙基、環丙甲基、丙基、環丁甲基等取代，拮抗活性增加；（3-5個碳取代基）

烯丙嗎啡（納洛啡），雙重作用，鎮痛作用較弱，主要用于解救嗎啡中毒；納洛酮，阿片受體的純拮抗劑，用于麻醉藥過量解毒；烯丙嗎啡納洛酮3）嗎啡的N-CH322嗎啡的結構改造小結克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用酚羥基醚化常可導致鎮痛活性降低，故為必需基團N為鎮痛活性的關鍵，不同取代基取代可從激動劑轉為拮抗劑6位醇羥基醚化或酯化鎮痛作用增強，成癮性加強。7,8位雙鍵可被還原，鎮痛活性及成癮性均增加23蒂巴因埃托啡（Etorphine）Diels-Alder反應Grignard反應5）從蒂巴因的結構修飾

將蒂巴因與甲基乙烯酮通過Diels-Alder反應，生成的化合物的與不同Grignard試劑反應，轉變為相應的醇得到埃托啡等，鎮痛作用均大于嗎啡，R-為正丙基時鎮痛作用最強，為嗎啡的59倍，碳鏈再增長時，作用減弱。242000-10000倍

1.2萬倍埃托啡（Etorphine）二氫埃托啡（Dihydroetorphine）C6、C14之間引入橋基作用增強埃托啡、二氫埃托啡鎮痛作用增強；高效鎮痛藥高效鎮痛藥丁丙諾啡251976年上市的丁丙諾啡為長效拮抗性鎮痛藥，鎮痛效力和作用時間分別為嗎啡的30倍和2倍，未見成癮性和明顯副作用，是緩解癌癥或術后疼痛的理想藥物。代謝嗎啡口服后,在胃腸道易吸收，但肝臟的首關效應顯著，生物利用度低,故常用皮下注射。在肝臟,60%~70%的嗎啡通過3位或6位羥基與葡糖醛酸結合,后者被認為是嗎啡產生鎮痛作用的形式。代謝還可脫N-甲基為去甲基嗎啡，去甲基嗎啡的活性低、毒性大。20%以游離的形式自腎臟排出。2627麻醉性鎮痛藥(NarcoticAnalgesics)

麻醉性鎮痛藥——連續使用后易產生身體依賴性、能成癮癖的藥品聯合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥物

毒品（嗎啡、可卡因、大麻…）大劑量使用則可刺激脊髓，造成驚厥乃至整個神經系統抑制，引起呼吸衰竭而死亡珍愛生命，遠離毒品

臨床應用臨床上主要用于抑制劇烈疼痛，亦用于麻醉前給藥。