本文格式為Word版，下載可任意編輯——靜脈滴注用奧美拉唑鈉無菌凍干制劑車間工程設計說明書

靜脈滴注用奧美拉唑鈉無菌凍干制劑車間

工程設計說明書

隊名：夢之隊﹒Dreamer

成員姓名：曹瑞梅房全國譚柳楊吳培培王杰楊寧寧指導教師：胡國勤參賽學校：鄭州大學

遞交日期：2023年12月5日

目錄

第一章總論1

1.1概述11.2設計范圍和規模21.3設計目的21.4設計原則21.5設計依據31.6設計要求3其次章工藝流程及凈化區域劃分4

2.1生產方法及工藝生產流程42.2清白級別的設置5第三章物料衡算2

3.1物料計算基準23.2物料衡算3第四章設備選擇5

4.1生產設備選型說明54.2選型原則54.3主要設備選型6

4.3.1稱量設備選型64.3.2配料過濾設備選型64.3.3洗烘灌設備選型94.3.4凍干設備選型114.3.5軋蓋設備選型124.3.6燈檢設備選型124.3.7包轉設備選型134.3.8水系統設備選型154.3.9空壓系統設備選型18

第五章工藝主要設備一覽表20

I

第六章車間工藝平面布置說明24第七章人流物流工藝流程說明26第八章車間技術要求28第九章工廠運行模式29

9.1概述299.2生產單位組成299.3崗位定員30第十章建筑與布局33

10.1廠址選擇3310.2廠區的布局3310.3廠區設計與建造的一般要求34第十一章內部裝飾及關鍵系統建造材料35

11.1內部裝飾材料3511.2關鍵系統材料的選取36第十二章清白空間的氣流流型模擬與優化38第十三章空調凈化系統設計方案50

II

第一章總論

1.1概述

注射用奧美拉唑鈉（OmeprazoleSodiumforInjection）屬于注射劑(凍干粉)，主要成份為奧美拉唑鈉，其化學名稱為5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亞磺酰基}-1H-苯并咪唑鈉一水合物，分子式為C17H18N3NaO3S·H2O，結構式如下：

Na-N+NSOH3COCH3CH2.H2ONCOH3CH3

圖1.1奧美拉唑鈉分子結構式

奧美拉唑是一種新型的質子泵抑制劑，由瑞典Astra(阿斯特拉)公司研制并于1988年以商品名洛賽克(Lose)在瑞典首次上市川。奧美拉唑能選擇性地抑制胃壁細胞的H2K2ATP酶，從而達到抑制胃酸分泌的作用。臨床上已廣泛用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、NSALD相關的上消化道疾病和幽門螺桿菌的消除等。奧美拉唑注射劑是臨床應用較廣泛的劑型，藥效迅速，可減少胃腸道粘膜的刺激性，避免了口服劑型的首過效應。而注射劑中的凍干粉針劑易于貯藏、便利運輸且更能保證無菌無熱原。

注射用凍干粉針是在無菌灌裝粉針技術上發展起來的，是制藥領域的先進技術。注射用凍干粉針劑結合真空冷凍枯燥技術，使產品在低溫（制品溫度最低可達-50℃，冷阱溫度可達-80℃，最高不超過40℃）高真空（極限真空≤1Pa）下枯燥。枯燥后，產品能保持形狀基本不變（與灌裝時液體體積相比），含水量低（1％~3％），藥物分布均勻，質地疏松多孔，定量確鑿，無污染，可避免藥品因高熱而分解變質，加注射用水后能迅速恢復藥液原有特性，同時高真空的環境下藥品不易氧化，有利于產品長期貯存。對生物制品而言，凍干后仍能保持其生物活性。

注射奧美拉唑鈉作為凍干粉針劑，屬于一種無菌制劑，是在百級層流保護下對洗消后的西林瓶進行無菌料液（料液的配制在萬級清白區下進行，配好的料液經過三級無菌過濾后在密閉系統下進行液體灌裝和半加塞）的灌裝、半加塞和冷凍枯燥全壓塞過程。環境系統、水系統、設備、人、物料是影響產品無菌要求的關鍵因素，只有設計合理先進的工藝

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控制系統、空氣凈化系統、注射用水系統及生產設備，再加上人這個濕件因素的主觀能動作用，才能保證生產出符合GMP要求的高質量的藥品。

1.2設計范圍和規模

設計范圍：靜脈滴注用奧美拉唑鈉無菌凍干制劑車間的工程設計；

生產規模：年生產能力：2000萬支/年，包裝規格為42.6mg/5ml西林瓶，外包形式為10瓶/小盒、10小盒/大盒、10大盒/箱。

1.3設計目的

首先滿足藥品的工業化生產要求，依照藥品的生產工藝流程提供最正確布置。其次《藥品生產質量管理規范》（2023GMP）是藥品生產和質量管理的基本準則，其中心思是：任何藥品質量的形成是生產出來的，而不是檢驗出來的。因此廠房設計的目的就是依據GMP的思想，為藥品生產提供合理的布局、合理的生產場所。

1.4設計原則

在設計時，要合理的利用車間的建筑面積和土地，人流、物流通道應分別獨立設定盡可能避免交織來回。此外，還要注意一下各項原則：

1）各工序的設備布置要與主要流程順序相一致，是生產線路成鏈狀排列而無交織迂回現象，并盡可能自流輸送，力求管線最短。

2）注意改善操作條件，對勞動條件差的工段要充分考慮朝向、風向、門窗、排氣、除塵及通風設施的安裝位置。設備的操作面應迎著光線，使操作人員背光操作。

3）輔料制備車間應與適用設備靠近，但如有污染和粉塵部分，應有墻與車間隔開，應有通風等必要的設施。

4）設備布置在樓面還是布置在底層，要視樓面荷載及是否利用位差輸送等因素而定。5）相互聯系的設備在保證正常運行、操作、維修、交通便利和安全條件下，盡可能靠近。

6）設備與墻柱之間的間距，無人通過最小500mm，有人通過最小800mm。7）設備的安裝位置不應騎在建筑物的伸縮縫或沉降縫上。

8）發散有害物質、產生巨大噪音和高溫的生產部分應同一般的生產部分適當的隔開，

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以免相互干擾。

9）要統一安排車間所有操作平臺、各種管路、地溝、地坑及巨大的或震動大的設備基礎，避免同廠房基礎發生矛盾。

10）操作平臺的寬度應大于500mm，平臺向上距梁底或樓板的距離應大于2000mm，平臺下若走人或有設備需檢修，平臺底部凈高不應小于2000mm。

11）合理安排廠房的出入口，每個車間出入口不應少于2個，廠房大門的寬度應比所需通過的設備寬度大200mm左右，比滿載的運輸工具寬度要大600～1000mm，總的寬度不應小于2000～2500mm。

12）遵守國家的有關勞動衛生及防火安全等方面的各項規定，《建筑設計防火規范》。13）要考慮到廠房擴建的需要。

14）在滿足生產工藝需要的同時，設備布置要盡量符合建筑結構標準化要求，18m以下，采用3m的倍數，18m以上采用6m的倍數，多層廠房跨度和柱距均以6m進位，高度應為300mm的倍數。

15）車間布置符合制藥車間的要求。

1.5設計依據

凍干粉針劑車間設計的依據是國家食品藥品監視管理局公布的《藥品生產管理規范》（2023年修訂）、《醫藥工業清白廠房設計規范》（GB50457-2023）、《藥物制劑工程技術與設備》、《藥品GMP指南廠房設施與設備》、《冷凍枯燥制藥工程與技術》和國家關于建筑、消防、環保、能源等方面的規范。

1.6設計要求

1）生產設備要按工藝流程的順序配置，在保證生產要求、安全及環境衛生的前提下，盡量節省廠房面積與空間，減少各種管道的長度。

2）保證車間盡可能充分利用自然采光與通風條件，使各個工作地點有良好的勞動條件。

3）保證車間內交通運輸及管理便利。萬一發生事故，人員能迅速安全地疏散。4）廠房結構要緊湊簡單，并為生產發展及技術革新等創造有利條件。

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其次章工藝流程及凈化區域劃分

2.1生產方法及工藝生產流程

原輔料脫外包裝清液緩沖儲料稱量中轉儲料生產用水水源枯燥西林瓶組洗挑揀酸膠塞堿處理鋁蓋滅菌粗洗瓶精洗瓶終洗滅菌純水洗注射用水蒸汽滅菌軋蓋枯燥冷凍枯燥壓塞菌瓶儲存灌裝濾過純水制備注射用水制備配液半壓塞檢漏成品待檢產品儲存

圖2.1注射用奧美拉唑鈉無菌凍干制劑生產工藝流程圖

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注射用奧美拉唑鈉凍干粉針劑的主要工藝環境和流程是：從倉庫來的原輔料、內包材料通過小車運至脫外包室，脫去外包裝或將外包裝清潔后經氣閘進入清白區，原輔料進入儲料室、內包材料進入內包材間貯存。按配方量稱取各種原輔料，存入中間站，通過緩沖區進去配液室。同時，在C級清白度下，對西林瓶清洗、滅菌枯燥，清洗后的瓶子需在A級層流保護下進入層流滅菌枯燥機（箱內A級），枯燥后瓶子也需在A級層流保護下完成無菌料液（料液的配制在B級清白區下進行，配好的料液經過三級無菌過濾后在密閉系統下進行液體灌裝和半加塞）的灌裝、半加塞和冷凍枯燥全壓塞過程，最終在C萬級清白度下完成軋蓋。軋蓋后的半成品經過燈檢全檢和質檢檢驗合格后貼標包裝。

凍干粉針劑是一種無菌制劑，對無菌工藝的控制和要求是其工藝控制的核心內容，通過以上工藝流程和步驟的分析可知，凍干粉針劑無菌工藝的控制除了軟件（文件管理系統）和濕件（人）的因素以外，對硬件的要求也更為嚴格。硬件是保證無菌制劑質量的前提因素，特別是設備、空氣凈化系統和水系統，更是無菌制劑必需要嚴格控制的內容，《藥品生產質量管理規范》（2023年修訂）也對設備、空氣凈化系統、水系統（特別是注射用水系統）提出了嚴格的要求，所以應選擇符合《藥品生產質量管理規范》（2023年修訂）要求的具有先進性的空氣凈化系統和設備。

2.2清白級別的設置

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圖2.2靜脈滴注用奧美拉唑鈉無菌凍干制劑生產區域清白等級分布

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凍干粉針劑屬于非最終滅菌的無菌制劑，根據2023版GMP附錄，依照生產工藝和產品質量的要求，生產車間的環境可劃分為一般生產區、控制區和清白區。2023版GMP附錄規定：非最終滅菌無菌制劑的灌封、壓塞和直接接觸藥品的包裝材料最終清洗后的暴露環境應設置為A級或B級背景下局部A級。軋蓋、直接接觸藥品的包裝材料最終一次清洗的最低要求為C級。

這里把灌封間設計為A級，洗瓶和洗膠塞間設計為C級，配制、軋蓋車間設計為B級，其他區域清白等級詳見圖2.2。

把軋蓋間放在B級清白區內，主要是基于以下考慮：

①所用鋁蓋經過專用清洗、烘干、滅菌設備清洗滅菌后進入軋蓋間，不會引入外來污染；

②在凈化通風設計中，保證軋蓋間與清白廊和灌封間之間維持相對負壓，減少對清白區的污染；

③可以節省一套更衣系統，更利于合理利用車間有效面積。

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濃配料罐的體積：25030.8=200L

故本設計選用，一臺體積為200L的PYG不銹鋼配液罐作為凍干生產的濃配罐。該系列的容器管口設有CIP清洗口、視鏡、防爆視燈(視鏡視燈一體化)、SIP滅菌口、進出液口及衛生人孔等。

200L的PYG不銹鋼配液罐技術參數見表4.1：

表4.1200L的PYG不銹鋼配液罐技術參數

公稱容積L200

另外定做一臺體積為250L的PYG不銹鋼配液罐作為稀配液罐，具體參數見表4.2：

表4.2250L的PYG不銹鋼配液罐技術參數

公稱容積L250

4.3.2.2藥液輸送泵

根據設計計算，選用溫州金漢機械設備有限公司的BAW-5-24不銹鋼衛生泵。該泵結構簡單、拆卸便利，嗓音低，效率高，對物料處理平緩溫柔，不易結垢，特別適用于CIP清洗。

藥液輸送泵主要技術參數見表4.3：

表4.3藥液輸送泵主要技術參數

型號流量揚程mt/hBAW-5-24

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工作壓力Mpa0.25工作溫度℃100攪拌總高轉速Hmm轉/分0-7201950內筒外徑高度D(mm)H1（mm)600850內筒直徑出料口離地高D1（mm)度h(mm)650300工作壓力Mpa0.25工作溫度℃100攪拌總高轉速Hmm轉/分0-7202150內筒外徑高度D(mm)H1（mm)800950內筒直徑出料口離地高D1（mm)度h(mm)750300電機進出外形尺寸功率口徑241.551/3849632503370中心高度2155

4.3.2.3過濾器選型A.脫碳過濾器（鈦濾器）

為滿足工藝要求，可選擇TL型鈦棒過濾器一臺，該型過濾器是由不銹鋼密封容器與鈦合金過濾棒結合而成，其濾件是鈦金屬粉末燒結制成的空心濾管，孔隙度30％－40％具有可滲透性，抗壓強度高、密度小、耐腐蝕性好等特點。用于液體和氣體過濾，對于藥液脫炭效果特佳，金屬鈦耐蝕性優于不銹鋼，對人體無害，符合中國藥典要求。鈦棒過濾器結構簡單，是由上蓋和筒體之間用硅橡膠密圈用螺栓緊固的一種密封容器，內裝鈦棒固定在隔板上，隔板將過濾器分成上、下二層，形成原水室與凈化室，筒身上有進水口和排污口及純凈出口。其材料全部選用316L(或304)不銹鐵鋼組成。

脫碳過濾器主要技術參數見表4.4：

表4.4脫碳過濾器主要技術參數

B.微孔

0.45-50φ60300≤0.4≤100鈦棒過濾精度（um)鈦棒規格工作壓力Mpa工作溫度℃濾膜過濾器

根據工藝要求，可選用一臺0.45μm微孔濾膜過濾器和一臺0.22μm微孔濾膜過濾器。微孔濾膜過濾器技術參數見表4.5：

表4.5微孔濾膜過濾器技術參數

理論流量濾筒芯數濾芯長度進出口外徑外形參考尺寸85036603120311030.5-1t/h12025mm200

4.3.2.4器具消毒柜

選用的是一臺1.23m3臥式高壓消毒柜(中型雙扉.CR膽)，本滅菌器主體為矩形雙層夾套結構，內層選用優質不銹鋼，采用外接蒸汽方式對物品進行濕熱滅菌，設有壓力調整閥、蒸汽控制閥、安全閥、快開門安全連鎖、壓力表和溫度表等裝置，有利于滅菌物品的預熱枯燥和連續操作。雙門滅菌器更適用于滅菌和未滅菌物品分別進出的場合。本滅菌器適用于醫療衛生、科研的單位，對各類器械、器皿、敷料、織物等進行滅菌，它具有結構簡單、

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操作便利、容量大、有效空間利用率高等特點，是理想的中型滅菌設備。

消毒柜技術參數見表4.6：

表4.6消毒柜技術參數

控制電工作壓力工作溫度滅菌器尺寸1420mm3760mm0.15Mpa126℃±1℃31065mm

4.3.3洗烘灌設備選型A．生產聯動線

由任務書知，每天生產凍干制劑80000瓶，根據物料衡算，須處理5ml西林瓶81948瓶，同時，凍干生產一般藥液灌裝須在4h內完成，故實際設備生產能力：

81948/(4360)=342瓶/min

則根據工藝要求，可選擇上海西馬特制藥機械有限公司的2～20ml西林瓶洗、烘、灌、加塞全自動聯動生產線，生產能力為350～400瓶/min。

該生產線主要技術參數見表4.7：

表4.7聯動線主要技術參數

純化壓縮空氣使用規格瓶徑?10-?30mm

生產線主要單機設備選型如下：Ⅰ.XQCL系列立式超聲波洗瓶機

主要技術參數見表4.8：

表4.8超聲波洗瓶機主要技術參數

生產能力200-400瓶/分滅菌溫度3000C-3500外形尺寸1820mm31270mm3凈重源220V/501350kgHz1930mm真空抽速注射用水耗量耗量0.65M3/h（壓力0.15MPa）50M3/h（壓力0.2MPa）C25m3/h9

凈化壓總功電壓率力壓力約380V50HZ

Ⅱ.XSMR620系列熱風循環隧道滅菌烘箱

主要技術參數見表4.9：

表4.9隧道滅菌烘箱主要技術參數

總功電壓率380V50HZ

Ⅲ.XKGS系列液體灌裝加塞機

主要技術參數見表4.10：

表4.10液體灌裝加塞機主要技術參數

電壓380V50HZ

B.膠塞鋁蓋清洗烘干機

根據物料衡算，每天膠塞處理量為81536只，鋁蓋處理量為81128只，則設計選用批處理量為10萬只的膠塞鋁蓋處理機即可。

故可選用一臺CXH—S/G型超聲波膠塞鋁蓋清洗烘干機。CXH—S/G型超聲波膠塞鋁

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生產能縮空氣水壓重量耗水量耗氣清洗范圍量瓶徑?16-?300.65M/h314KW400瓶/分0.2MPa0.3-0.4MPa2000Kg50M/h3mm，瓶高35-70mm溫度調理范圍300C-35000輸送方式風速控重量制約變頻調4000~60003152032400（mm）外形尺寸(L3B3H)40KWC網帶式速4000-5000kg總功率適用規格生產能力外形尺寸(L3B3H)36003103531500（mm）(不計A層流）4KW瓶徑?≤30mm12頭灌裝機：400瓶/分

蓋清洗烘干機對膠塞進行超聲波清洗、硅化、預烘、枯燥、滅菌在封閉箱體內一次完成，同時先進的西門子PLC控制器，對整個生產工藝過程進行實時監控。

主要技術參數見表4.11：

表4.11膠塞鋁蓋清洗烘干機主要技術參數

預烘滅菌溫生產量鋁蓋2萬～20萬只/次膠塞2萬～30萬只/次

4.3.4凍干設備

根據生產能力要求，每天生產5ml（22mm）凍干制劑81128瓶，一天一批，凍干系數為0.9，則凍干面積約為：

22?22?81128?0.9=35.33m2

設備參考尺寸20003180032000去離子水壓力洗滌時間漂洗時間度循環風12520～30分/箱8～12分/箱±5℃時間3小時0.3～0.4mpa由計算可知，可凍干面積為40㎡的凍干機可滿足要求。

另外根據工藝要求，5ml西林瓶灌裝藥量為2ml，則每天每批凍干產品的藥液總量為：

2?10-3?81128=162.26L

應選用的凍干機，其水分蒸發能力需滿足每周期162.26kg的能力。綜上所述，可選擇上海東富龍科技股份有限公司的SIP系列凍干機。主要技術參數見表4.12:

表4.12凍干機主要技術參數

有效擱板面積捕水能力22mm西林瓶擱板尺寸長擱板尺寸寬板間距39㎡800Kg88600瓶2000mm1500mm100mm裝機功率冷卻水用量壓縮空氣外形尺寸長外形尺寸寬外形尺寸高11181Kw50T/h0.1m/min(0.5～0.7MPa)9410mm2360mm4200mm

2.西林瓶清洗過程

根據物料衡算，每批須處理5ml西林瓶81948瓶。本設計選用的西林瓶洗烘灌生產線的生產能力：350瓶/分；注射用水耗量：0.65M3/h，則每批清洗西林瓶需注射水的量為：

8194830.65/(350360)=2.54m3

即約為2600L。3.膠塞鋁蓋清洗過程

膠塞鋁蓋清洗烘干機的生產能力：9萬支/批，每批清洗滅菌周期約為4h；注射用水消耗流量：1600L/h，則該過程需注射水的量大約為6500L。

這三個主要過程每批需要注射水的需水量大約為：

450+2600+6500=9550L

同時，加上其他過程需水量，則每批需注射水量約為10000L。二．注射用水的制備

注射用水工藝采用多效蒸餾水機加純蒸汽發生裝置。其制備流程為：純化水→蒸餾水機→微孔濾膜→注射用水貯存

根據工藝要求，選擇丹東市中興藥械設備廠的一臺LDS型系列多效蒸餾水機和一臺DCZ型純蒸汽發生器。

LDS型系列多效蒸餾水機可分為300~5000型，控制方式手動、半自動、全自動。由于采用新技術，該機換熱效果顯著。與其它機型比較節能20%，可節水15%左右。

主要技術參數見表4.21：

表4.21多效蒸餾水機主要技術參數

蒸汽型號規格壓力MPaLDS500-40.3蒸餾水產量L/H≥500蒸汽耗量L/H≤≤550150≤300原料水耗量L/H冷卻水耗量L/H外型尺寸耗電量長3寬3高（mm）18003100033100KW0.75DCZ型純蒸汽發生器，主蒸發器采用列管式降膜蒸發器，內部裝有高效汽液分開器，是生產高純度蒸汽的先進設備。是廣泛用于醫藥衛生、生物制藥管道及貯罐、滅菌消毒的關鍵設備。

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主要技術參數見表4.22：

表4.22純蒸汽發生器主要技術參數產汽量型號規格DCZ200蒸汽壓力KG/h0.3MPa100力0.16-0.25MPa量Kg/h125耗量125900370032300純蒸汽壓生蒸汽耗去離子水外型尺寸4.3.9空壓系統設備選型

在藥品生產中一般采用兩種壓縮空氣系統，一種是儀表所用的一般性油潤滑壓縮機系統，這些儀器和機器不與產品存在的環境接觸；另一種是與藥品生產直接接觸的無油壓縮空氣系統。根據工藝設計要求，選用無油壓縮空氣系統一套，具體選型如下：A．空氣壓縮機

為滿足工藝設計要求，選擇ww-0.9/8型無油空氣壓縮機，該壓縮機無需添加潤滑油，排除的氣體如空氣一樣清白，不會污染用戶的終端產品，是一種環保節能產品。

主要技術參數見表4.23：

表4.23空氣壓縮機主要技術參數

壓縮介質潤滑方式型號冷卻方式產品類型排氣量大小

B．真空設備

選用2SK系列兩級水環真空泵，適用于吸入壓力低于-0.08MPa的工況條件，在用大氣泵時，極限真空度可達－750mmHg。工作真空范圍為-0.030.08MPa。

主要技術參數見表4.24：

表4.24真空設備主要技術參數

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空氣無油空壓機ww-0.9/8風冷式全新小型工作原理品牌功率傳動方式型式排氣壓力活塞式壓縮機其他7.5kw皮帶傳動移動式壓縮機0.9

抽氣量（m3/min）規格型號最大吸入壓力為-0.093MPa時，不小于2SK-1.51.50.9-730-0.0974mmHgMPa極限壓力轉速供水量功率kw(r.p.m)14401440(L/min)吸排氣口徑φ4010-1519

第五章工藝主要設備一覽表

設備編號設備名稱規格型號及主要參數功率數（kw）量廠家001002003004005006007稱量系統濃配罐脫碳過濾器（鈦濾器）藥液輸送泵稀配罐緩沖罐脫碳過濾器（鈦濾器）稱量范圍50kg—2000kgPYG不銹鋼配液罐過濾精度：0.45－50umTL型鈦棒過濾器生產能力：Q=5t/hH=24m設備型號：BAW-5-24PYG不銹鋼配液罐PYG不銹鋼緩沖罐過濾精度：0.45－50umTL型鈦棒過濾器WTL系列微孔過濾器（0.22μm）1.51111111寧波申科工業稱重技術有限公司杭州科豪機械有限公司廣州醫藥機械廠溫州金漢機械設備有限公司杭州科豪機械有限公司杭州科豪機械有限公司廣州醫藥機械廠008微孔濾膜過濾器1杭州科豪機械有限公司009微孔濾膜過濾器WTL系列微孔過濾器（0.45μm）1.23m3臥式高壓消毒柜(中型雙扉.CR膽)生產能力：400瓶/分耗氣量：50M3/h耗水量：0.65M3/h外形尺寸：25003210031300設備型號：XQCL系列立式超聲波洗機熱風循環型溫度調理范圍：3000C-3500C20

1杭州科豪機械有限公司010器具消毒柜1011超聲波洗瓶機隧道滅菌烘箱141上海西馬特制藥機械有限公司上海西馬特制藥機械有限公司012401

外形尺寸4000~60003152032400設備型號：XSMR620系列熱風循環隧道滅菌烘箱帶層流保護生產能力：400支/分外形尺寸：36003103531500設備型號：XKGS系列液體灌裝加塞機生產能力：88600瓶設備型號：SIP系列凍干機013灌裝加塞機41上海西馬特制藥機械有限公司上海東富龍科技股份有限公司014凍干機1811015軋蓋機生產能力：150-350瓶/分設備型號：GG-350軋蓋機1.51上海方星機械設備制造有限公司016燈檢機生產能力：350瓶/分設備型號：RKDJ型全自動燈檢機1長沙銳信機械制造有限公司上海宿田自動化設備有限公司海門市楠文制藥機械廠瑞安市佳德包裝機械有限公司017018噴碼機自動貼簽機設備型號：MT-430型生產能力：400瓶/分設備型號：SML-750高速伺服小圓瓶貼標機裝盒速度：30-120盒/分JDZ-120P型立式自動裝盒機(西林瓶裝盒機)裝箱能力：約8－10箱/分CX-H01型盒類裝箱機生產能力：鋁蓋2萬～20萬只/次膠塞2萬～30萬只/次設備型號：CXH-S/G型雙級RO反滲透生產能力：500L/h1.511019裝盒機0.752020裝箱機膠塞鋁蓋超聲波清洗烘干機110212濟寧恒盛超聲機械有限公司022純化水系統1科瑞環保設備有限公司21

多效蒸餾水機注射用023水系統產水量：500L/h規格：LDS型系列0.751丹東市中興藥械設備廠純蒸汽發生器產氣量：100KG/h規格：DCZ型1024空壓系統ww-0.9/87.51鞍山力邦壓縮機有限公司025真空泵抽氣量1.5m3/min2SK-1.541揚子江泵業有詳見公司026凍干傳送帶0.121上海旌元機械有限公司027軋蓋傳送帶0.121上海旌元機械有限公司22

028噴碼傳送帶0.121上海旌元機械有限公司上海旌元機械有限公司上海旌元機械有限公司029030燈檢傳送帶貼簽傳送帶

0.120.121123

第六章車間工藝平面布置說明

車間布置設計是制藥工程設計中的一個重要環節。車間布置是否合理，不僅與施工、安裝、建設投資密切相關，而且與車間建成后的生產、管理、安全和經濟效益密切相關。為滿足凍干制劑車間設計的要求，應使車間人流物流出入口分開，并盡量與廠區人流物流道路相吻合。由于凍干制劑的原輔料具有一定的毒性，應位于當地常年風向下游或者風向頻率最高的上風向。在決定廠房總圖方位時，參考鄭州地區風玫瑰圖，將廠房總軸盡量布置成東、西向，以避免有大面積的窗墻受日曬影響。

圖6.1鄭州風玫瑰圖

根據工藝需求，該區域設置為東西長54m，南北長26m，包括南北外走到內的建筑物，該范圍內，設置有凍干制劑生產的各主要區域，包括物料稱量、濃配、稀配、理瓶、洗瓶洗塞、灌裝凍干、軋蓋、燈檢、貼簽包裝、鋁蓋洗滌枯燥、凍干機房等，以及相應的人員更衣凈化、工作服洗滌整理、物料緩沖、器具清洗消毒等輔助區域，同時，本車間還設置了總更衣區，該區域包括換鞋區、雨具存放區、男女總更衣室、男女廁所等。此外，還設置了必要地空調機房、配電室、注射用水設備等，各車間分布見下圖6.2。

根據新版GMP要求，A級清白區內不能設置地漏，B級清白區盡量不設置地漏，根據本生產工藝要求，清白車間內地漏的設置狀況為洗瓶洗塞間設置三個地漏，鋁蓋清洗間設置一個地漏，其他清白區均不可設置地漏。

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圖6.2奧美拉唑鈉生產車間平面布置圖

工藝平面圖中各主要車間面積見表6.1：

表6.1具體各主要區域的面積

編號010203040506070809車間名稱凍干室灌封間軋蓋間燈檢間包裝間稱量室化驗室濃配室稀配室區域面積（m2）56.95453.71837.810.810.89.211.525

第七章人流物流工藝流程說明

在固體制劑車間工藝設計中，工藝布局設計對于藥品生產企業實施GMP有著重要作用。應按GMP所要求的“工序銜接合理，人物流分開〞、“避免人物流交織〞的規定進行合理的布局，應遵循以下設計原則:

⑴進入清白區的操作人員和物料不能合用一個入口。操作人員和物料進入清白區應設置各自的凈化用室或采取相應的凈化措施。

⑵為避免外來因素對藥品產生污染，清白生產區只設置與生產有關的設備、設施和物料存放間。

⑶在清白區內設計清白走廊時，應保證此通道直接到達每一個生產崗位、中間物或內包裝存放間。

⑷在不同工藝流程、工藝操作、設備布置的前提下，相鄰清白操作室，假使空調系統參數一致，可在隔墻上開門，開傳遞窗或設傳送帶來傳送物料。

圖7.1人流物流分布圖

具體人流物流走向見如下說明：

主要物料包括原輔料、西林瓶、瓶塞、鋁蓋等，通過不同運輸通道進入車間，其中西林瓶和瓶塞通過車間北側物料走道進入外脫包間，西林瓶通過里理瓶，進入洗瓶洗塞間，進行洗瓶洗塞，滅菌枯燥，然后由聯動線直接送至灌裝機進行灌裝、半壓塞，然后在A級

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層流送風保護下，送入凍干機進行冷凍枯燥。同時原輔料及鋁蓋通過車間南側物料走道分別進入原料拆包間和鋁蓋清洗滅菌室，原料進入稱量間后，送入濃配間，依照工藝配方進行配料，達規定參數后由藥液輸送泵送至稀配間，最終通過無菌過濾送至灌裝機；鋁蓋清洗滅菌后通過傳遞窗口進入暫存區備用。

凍干成品出凍干機后，送回灌封間，通過傳遞窗口進入中轉間，再經過傳送帶進入軋蓋間。軋蓋完畢后，半成品通過傳送帶進入燈檢間，燈檢完畢進行貼簽，通過傳送帶進入包裝間，完成包裝，成品至中轉間待運。整個凍干制劑的生產過程完成。

凍干生產的操作人員，通過總更衣室，更換上工作服和工作鞋后，方可進入各自崗位。其中進入B級和C級的人員，清白區的人員尚須經過再次更衣才能進入。其中進入C級清白區的人員，依照GMP要求，需要進行換鞋，脫外衣。洗手，一更、二更、手消毒，才能進入C級區域。而進入B級區的人員，則需經過換鞋、洗手、脫外衣、手消毒、更內衣、穿無菌衣方可進入B級區域。進入核心的灌裝凍干區域的工作人員，則需再次換上無菌外衣后才能進入。

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第八章車間技術要求

1.室內裝修水、電、氣管道敷設、照明燈設計均依照2023版GMP要求設計；

2.根據生產原料性質，本車間生產類別定為丙類耐火等級二級的單層廠房；清白室內設置火災報警系統及應急照明設施。

3.清白區外窗采用雙層固定窗，并要求密封，防止灰塵和粉塵進入；4.廠房入口處和車間參觀走廊設置點擊式殺蟲燈；

5.清白級別不同的區域之間保持5～10Pa的壓差，并有測壓裝置；

6.以良好的心態對待工作，注意生產安全；保持工作場地整齊衛生，保管維護好生產用具；根據生產計劃合理安排生產次序；7.定期進行生產設備的檢修、維護及保養；

8.根據新版GMP的要求進行產品的合格檢驗，如瓶子硬度、漏氣、污點等，嚴格阻止把有問題的產品出廠，造成返工后果自負；

9.嚴格進行對產品生產時壓力、溫度、凍干、軋蓋過程的控制，未合格的產品嚴禁包裝；10.產品生產時要保證注射用水的存凈，要達到GMP清白級別的要求，合理利用資源，杜絕長料短用等浪費行為；嚴格控制污水處理，污水排放要達標；

11.搬運貨品時應相互協助，兩人或多人一起抬舉貨品，嚴禁在地面拖、拉已經包裝好的貨品；

12.保證車間的通風良好，保證產品的無菌；

13.保證產品合格后，認真對西林瓶進行貼簽和包裝，保證數據確鑿并且明了可見，不得擅自改動；檢查無誤后進行包裝，嚴格按包裝程序（內袋、紙皮、外包裝袋）操作，不得遺漏內袋、紙皮；外包裝需縫合緊湊；

14.包裝完成后必需在包裝袋上填寫產品詳細資料并及時將貨物運至存放區并擺放整齊，未標明的產品嚴禁移動。

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第九章工廠運行模式

9.1概述

工廠和企業需要正確的、高效率的運行模式才能提高生產能力，創造最大的經濟效益。各車間各工段的勞動組織狀況關系整個工廠的生產運行。合理組織生產過程，就是要對各工藝階段和各工序的工作進行合理的安排，使生產過程在時間和空間上很好的地結合起來，使生產在生產過程中行程短、時間省、花費小、效益高，才能保證整個生產過程持續高效的運轉。

整個工廠的運行應保證生產過程具有連續性、比例性、平衡性、均衡性、適應性。同時，合理利用生產運行過程的空間組織和時間組織，確保工廠高效的運行。

9.2生產單位組成

按工藝原則組織的生產單位里，主要包括生產技術準備部門、基本生產部門、輔助生產部門和生產服務部門等。根據其所承受的任務做成和相應的車間、站、室、庫，并配備相應的機電設備和其它裝備。具體形式如圖9.1所示：

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車間組成行政部門生產部門輔助部門辦會休廁浴更配灌膠凍鋁軋燈包動配制化倉公議息所室衣液封塞干蓋蓋檢裝力電水驗庫室室室室崗崗清崗清崗崗崗室室間室位位洗位洗位位位9.3崗位定員

根據工藝流程全車間設置為以下九個單位：辦公室、配液工段、灌封工段、膠塞清洗工段、凍干工段、鋁蓋清洗工段、軋蓋工段、燈檢工段、包裝工段。

因而，全車間設值班主任一人，負責當班生產任務，勞動考勤及應急事件。配液，灌封，凍干工段各設技術員一名，負責組織工段工作及指揮生產。工段下劃分若干崗位，每個崗位設兼職崗長一人，負責本崗位生產指標、技術指標、設備和工具的管理工作。

全生產工段共包括稱量崗位、配液崗位、灌封崗位、凍干崗位、鋁蓋清洗崗位、軋蓋崗位、燈檢崗位、包裝崗位。其中包裝崗位操作人員定為3人，其余每個崗位操作人員設為一人。操作人員共10人，每天一批。具體定崗人員和操作工時和生產周期如表9.1和表9.2所示：

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表9.1定崗人員安排崗位定員表生產班次崗位（每天）稱量配液灌裝凍干膠塞清洗軋蓋鋁蓋清洗燈檢包裝合計(每天)

表9.2操作工時和生產周期安排

操作工時與生產周期工序稱量配液灌裝凍干膠塞清洗軋蓋鋁蓋清洗31

崗位定員（操作人員）1人/每班1人/每班1人/每班1人/每班1人/每班1人/每班1人/每班1人/每班3人/每班3人9人1人24人操作時間（每天）4小時4小時4小時8小時4小時4小時4小時4小時4小時1班1班1班3班1班1班1班1班1班技術員崗長值班主任操作時間4小時4小時4小時24小時4小時4小時4小時

燈檢包裝

4小時4小時32

第十章建筑與布局

10.1廠址選擇

（1）廠址應選在大氣含塵、含菌濃度低、無煙霧和有害氣體、自然環境好的區域。（2）應遠離鐵路、碼頭、機場、交通要道以及散發大量粉塵、有害氣體和煙霧的采石場、化工廠、污水處理廠、貯倉、堆場等嚴重污染區域以及振動、噪聲干擾區域。如不能遠離時，則應位于最大頻率風向上風側或全年最小頻率風向下風側。

（3）清白廠房與市政交通干道之間距離不宜小于50m。

（4）應有良好的供電、供水、交通和運輸條件，并符合城市發展規劃。

綜上考慮，鄭州市高新技術開發區就能滿足我們的要求，鄭州高新技術開發區處于東經112°42'-114°14'，北緯34°16'-34°58'，交通便利，原料資源豐富。

10.2廠區的布局

（1）廠區應按行政、生產、輔助、倉貯和生活等劃區布局。

（2）生產廠房應位于廠區內環境清潔，人流、物流不穿越或少穿越的地方，并應考慮產品工藝特點和防止生產時交織污染，合理布置，間距恰當，經濟實用。

（3）生產廠房布局應根據主流風向及生產流程、供料、供電、供熱、供氣、給排水狀況綜合考慮，清白區如配液區，灌封區等應置于上風，生產區、輔助區和污水處理區置于下風。

（4）廠區道路應貫徹人流與物流分流的原則，道路面層選用整體性好、發塵少的材料(宜選瀝青、混凝土路面)。

（5）廠區內不能有袒露的土地，綠化(不產生花粉、絨毛、絮狀物)面積應不少于50%，建筑物面積不大于30%。

（6）有安全隱患或有毒有害區域應集中單獨布置，并采取有效的防護措施，以達到安全和衛生的要求。

（7）產生或使用一致易燃易爆物質的廠房，應盡量集中在一個區域；對性質不同的危險物質的生產或使用，特別是兩者相遇會產生爆炸物質的生產區域應分開設置。防爆區域內有良好的通、排風系統及電氣報警系統并與其它區域用防爆墻隔離。

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（8）有空氣清白度級別要求的精烘包區域與其他生產區域要有效隔離，并置于廠區上風位置，以保證生產環境的清白要求。

10.3廠區設計與建造的一般要求

（1）工藝匹配性：在建筑面積、平面形狀、柱距、跨度、剖面形式、廠房高度、結構和構造等方面必需滿足生產工藝的要求，特別是GMP的要求。

（2）技術先進性：要盡量采用先進技術和先進材料，滿足穩固、便捷、通風、采光、節能等方面的建筑參數要求。

（3）安全衛生性：要有切實有效的空氣凈化、降溫保暖、有害物質隔離、消聲隔聲、防火防爆防毒措施，為員工提供安全、衛生、舒適的工作環境。

（4）經濟實用性：要充分利用建筑空間，盡量采用聯合廠房和多層廠房（一般四層廠房的單位面積造價最省）在合理留有擴建余地的前提下提高空間利用率，降低材料消耗和造價。

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第十一章內部裝飾及關鍵系統建造材料

11.1內部裝飾材料

為了保證廠房的清白度，不僅需要對來自室外的空氣、人員、物料等進行凈化處理，而且需要采取各種措施清除由于各種內因所產生的微粒或微生物。因此，要求裝修材料、設備、器具、管道等不僅要盡可能不產塵，而且要耐消毒、耐腐蝕、防霉、防濕，便于清

洗。根據規范要求，一般室內裝修應滿足以下基本要求：

1.應采用氣密性好且在溫度和濕度變化作用小的材料；

2.醫藥清白室內的門窗、墻壁、頂棚、地面的構造和施工縫隙，應采取密閉措施；3.門框不宜設置門檻；門窗與內墻面宜平整，盡量不留窗臺；

4.醫藥清白區域的門窗不宜采用木質材料，需采用時應經防腐處理，并應有嚴密的覆面層；無菌清白室的門窗不應采用木質材料。木材不僅易磨損產塵，而且易長霉菌，霉菌則是藥廠大敵，已有因木質滋生青霉而致污染的事例。

根據上面的規范，選擇內部裝飾材料如下：一．門窗材料的選取

醫藥清白區采用甲級鋼質防火門(耐火完整性≥1.50hA1.50)。安裝防火門的時候應加裝自動閉門器，這樣可以做到醫藥清白區與非清白區的一定程度上的除塵，可以保證清白區的無塵。同時，鋁合金門窗與普通門窗相比，具有強度高、重量輕、變形小、穩定性高、無污染、耐腐蝕、采光性能好、密封性好等特點，故而清白室門窗戶決定使用鋁合金門窗戶。

二.墻面材料的選取

醫藥清白區內墻面也應當起到一定的防水作用，不僅裝飾及保護室內墻面，使其美觀整齊，也能讓人們處于處在舒適的工作環境中。

考慮到本工藝的特點，我們采用氯偏共聚乳液墻面涂料，氯偏共聚乳液產品性能：氯-偏共聚乳液是一種新型高分子合成膠乳，無毒、無臭、不燃，能在稍潮濕基面上施工，成膜性能優良，結膜致密、成膜后透氣率大大低于油性漆、普通乳膠漆。三.地面材料的選取

醫藥清白室的地面要結合生產工藝要求考慮。為滿足生產工藝要求，選擇地面硬化劑

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作為地面材料。其是用合理級配的極耐磨骨料、特種膠結材料，并填加少量改性劑加工而成。在新鋪混凝土初凝以后，將本產品分次均勻散布在表面，用專用設備經屢屢打磨、壓光，使其和混凝土構成一體。大大提高混凝土表面的耐磨性、抗沖擊性，抗滲性和耐油污能力，而且不起灰，易清洗，改善了使用環境，是當今理想的混凝土表面加強材料。四.工廠照明

醫藥清白室采光多需借助人工照明，再加上室內空氣循環使用，因此，從人體衛生角度分析，其環境條件是較差的。為了改善環境，減少室內員工疲乏，故應特別注意室內建筑裝修的色調。考慮帶醫藥清白廠房一般工作精度較高，為較少視覺疲乏，改善室內的光照環境，需要一個敞亮的室內空間。為此，醫藥清白室的墻面與頂棚采用較高光反射系數。

本車間采用青島法蘭克U型大功率節能燈，電子鎮流器AC-DC-AC變換頻率高達45khz，燈管放電氣體原子非彈性碰撞速率高，電子躍遷能級大，光量子轉換效率高。光譜能量分布比例特性，與人眼在明視覺狀態下的視函數特性基本相一致，有效視覺光效高。匹配Frank專用節能燈罩，保持高度不變，直接替代400W金鹵燈。照度值提高25％，1W替代8.1W，節電87.7％。

11.2關鍵系統材料的選取

作為針劑的共同點，都有應當屬于無菌產品，不能完全依靠成品無菌試驗作為灌封產品的證據，必需嚴格控制生產和環境條件，首先應在設計開始時先確定關鍵區，即產品容器或產品接觸表面可能暴露在污染中的地方，本凍干制劑的關鍵區為：?灌點綴

?無菌西林瓶或蓋子進入無菌加工區的地方?無菌生產區內滅菌容器或密封裝置和機器的接觸面

?無菌生產區內滅菌容器或密封裝置和機器接觸面在熱力滅菌后冷卻的時候?任何滅菌過濾器連接、開啟或組裝

?密封或密封裝置和機器接觸面已清洗完畢等待滅菌后進入無菌生產區?組裝已滅菌設備室

1.新版GMP提出隔離操作要求，“高污染風險的操作宜在隔離操作器中完成。所謂高污染風險是指最簡單受到污染的狀況，如灌裝區，特別是灌裝速度慢，簡單長菌的灌裝物等等。應在隔離器中進行操作來維持該區的清白等級。

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隔離器與傳統無菌室相比，隔離器的無菌室所需空間少，能夠有效地阻止室外的污染侵入，更低的運行成本，更好的對操作人員進行保護，更好的保證灌封產品的無菌，更少的進行的微生物的檢測，人員簡化。

2.無菌西林瓶或蓋子進入無菌加工區的地方的時候為避免車間清白度的不同而引起無菌西林瓶或蓋子的污染，因此進入無菌加工區的時候應采取一定的隔菌措施。我們通過不銹鋼無菌車來對無菌西林瓶或蓋子進入無菌加工區的運輸，從而可以保證西林瓶或蓋子的無菌，便利西林瓶的拿放，便利運輸。

3.無菌生產區內滅菌容器或密封裝置和機器的接觸面的設置也應滿足一定的清白級別。醫藥工業清白廠房中使用的無菌生產區內滅菌容器和密封裝置都有微振控制要求，以減小機器強振時對滅菌容器和密封裝置的損害和污染，因此應對強振源采取隔離措施，以減小強振源對容器或裝置的影響。我們采用的是橡膠減振墊，和需要很大空間的傳統支承方式相比，使用橡膠減振塊時所需要的基礎塊要小得多，減振塊采用優質耐用的氯釘及自然膠合制而成，橡膠減振墊能在減少基礎塊質量的同時，穩定系統工作，使用前需要經過滅菌處理。

4.無菌生產區內滅菌容器或密封裝置和機器接觸面在熱力滅菌后冷卻的時候，為避免容器或裝置在冷卻的時候細菌重新粘在其上，應采取一定的保護措施。我們采用醫用無菌保護套進行隔菌，主要材質為聚乙烯薄膜。該產品系無菌包裝，可充分保證保護部分無菌環境，防止細菌的滋生。

5.任何滅菌過濾器連接、開啟或組裝應在無菌操作室內完成。能夠有效地阻止室外的污染侵入，迅速有效的排除舍內已發生的污染，保證滅菌過濾器在連接、開啟或組裝時不被微生物污染以免導致產品過濾時引發污染。組裝已滅菌設備時也應在無菌操作室內完成。

6．容器或密封裝置和機器接觸面已清洗完畢等待滅菌后進入無菌生產區時，應首先確定好該步驟的間隔時間限制。在清洗車間清洗完畢等待滅菌后，會在一定的時間內重新沾上細菌等微生物，超過時間間隔進入無菌生產區時會污染無菌生產區的生產，所以應設定好時間間隔限制，以免污染無菌生產區的生產。

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第十二章清白空間的氣流流型模擬與優化

清白室是應用空氣清白技術進行污染控制的房間，它是實現GMP的一個重要因素。清白室按其氣流流型來劃分，主要分為單向流清白室、亂流清白室、和輻流清白室。根據《醫藥工業清白廠房設計規范》，空氣清白度為A級的醫藥清白室應采用單向流清白室。

灌封車間是醫藥生產區域中的重要清白區域，其清白等級一般為A級，此灌封區域采用垂直單向流清白室。清白室能否達到一定的空氣清白度、有效控制并排除微粒