是多種病因導致心臟泵血功能↓，不能排出足夠的血液以滿足全身組織代謝需要的一種臨床綜合征。早期，交感神經系統和RAAS激活，心肌增生肥厚等發揮代償作用。這是使心臟功能進一步損害，形成惡性循環因素。隨病情發展，最終進入心臟泵血功能衰竭、動脈系統供血不足及靜脈系統血液淤滯的失代償階段。慢性心功能不全又稱充血性心力衰竭（congestiveheartfailure，CHF）●●臨床表現以組織血液灌流不足及體循環和/或肺循環淤血、呼吸急促、乏力、運動耐量下降及體液潴留造成的肺淤血和外周水腫為主要特征。第一頁，共39頁。CHF時心肌功能及結構變化心功障礙

(收縮功能↓①，舒張功能↓⑧)輸出量↓神經激素↑(RAA↑④，CA↑)鈉水貯留⑤血容量↑靜脈淤血血管收縮阻抗↑順應性↓后負荷↑②血管肥厚、重構⑥心肌β1受體↓⑦心收縮力↓順應性↓心肌肥大、重構⑥回心血量↑前負荷↑③圖26-1心功不全的病理生理學及藥物作用的環節RAA：腎素-血管緊張素-醛固酮：CA：兒茶酚胺；①正性肌力藥；②減后負荷藥；③減前負荷藥；④抗RAA系統的藥；⑤利尿藥；⑥改善心血管病理重構的藥物；⑦β受體阻斷藥；⑧改善舒張功能的藥物第一節CHF的病理生理學及治療CHF藥物的分類第二頁，共39頁。20世紀40～60年代主要使用洋地黃和利尿藥20世紀70～80年代主要使用強心藥、利尿藥及擴張血管藥20世紀90年代至今主要使用強心藥、利尿藥、β受體阻滯藥、ACE抑制藥及AT1拮抗藥CHF藥物治療的演變過程分三個階段：現代治療的目標是：傳統的治療是僅限于緩解癥狀，改善血流動力學，增加心輸出量，降低左心室舒張末壓。緩解癥狀，防止或逆轉心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質量。本章重點介紹強心苷類、血管緊張素I轉化酶抑制藥及β受體阻滯藥。●●第三頁，共39頁。治療心力衰竭藥物的分類1．腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制藥（1）血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥：卡托普利等。（2）血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗藥：氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗藥：螺內酯。2．利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等。3．β受體阻斷藥：美托洛爾、卡維地洛等。4．強心苷類藥：地高辛等。5．擴血管藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。6.非苷類正性肌力藥：米力農、維司力農等。第一節CHF的病理生理學及治療CHF藥物的分類第四頁，共39頁。用于治療CHF是抗CHF藥物治療最重要的進展之一，二者通過降低代償性升高的RAAS活性，擴張血管以減輕心臟負荷，改善血流動力學，抑制CHF時的心肌重構，改善心肌的順應性和舒張功能，緩解或消除癥狀，改進患者生活質量，降低病死率。第二節ACEⅠ和AngⅡ受體阻滯藥第五頁，共39頁。美國和歐洲的心衰治療指南認為：所以心衰患者，包括無癥狀性心衰，除非有禁忌癥或不能耐受，均需應用ACEI，且需無限期的終生應用。第六頁，共39頁。一、ACEI卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、賴諾普利（lisinopril）、雷米普利（ramipril）、福辛普利（fosinopril）及奎那普利（quinapril）。【藥理作用】1．降低外周血管阻力降低心臟后負荷。2．減少醛固酮生成減輕鈉水潴留，降低心臟前負荷。3．抑制心肌及血管重構。4．對血流動力學的影響。5．降低交感神經活性。第七頁，共39頁。【臨床應用】1．ACE抑制藥對各階段心力衰竭者均有有益作用，故現已與利尿藥一起作為治療心力衰竭的一線藥物廣泛用于臨床，特別是對舒張性心力衰竭者療效明顯優于傳統藥物地高辛。2．高血壓和糖尿病腎病對于糖尿病，無論有無高血壓均能阻止腎功能惡化。第八頁，共39頁。二、AT1受體阻滯藥氯沙坦（losartan）和纈沙坦（valsartan）。理論上可將ACE途徑和糜酶途徑所生成的AngII全阻斷，逆轉心肌肥大和心血管重構。實際效果僅不產生咳嗽及血管神經性水腫，也不產生逃逸現象（即ACEI使用半年后，AngII水平可恢復到發病前狀態），其他效果類似ACEI。AT1受體拮抗藥缺乏ACEI的緩激肽-NO途徑的心血管保護作用，也無胰島素增敏作用。第九頁，共39頁。三、抗醛固酮藥臨床研究證明，在常規治療的基礎上，加用螺內酯（spironolacton）可明顯降低CHF病死率，防止左室肥厚時心肌間質纖維化，改善血流動力學和臨床癥狀。CHF時單用螺內酯僅發揮較弱的作用，但與ACE抑制藥合用則可同時降低AngⅡ及醛固酮水平，既能進一步減少患者的病死率，又能降低室性心律失常的發生率，效果更佳。第十頁，共39頁。第三節利尿藥CHF患者多有鈉水潴留。血容量增加，加重了心臟的前負荷；外周阻力加大，加重了心臟的后負荷。利尿藥減輕心臟的負荷，利于CHF患者心功能的改善。首選噻嗪類藥物，必要時用強效利尿藥，應用這類藥物應用時應注意補鉀。保鉀利尿藥因可拮抗醛固酮的作用，又可減少鉀的丟失，可與噻嗪類或髓袢利尿藥合用。●●●●●第十一頁，共39頁。第四節β受體阻滯藥以往：CHF列為β受體阻滯藥禁忌癥。現在：在心肌狀況嚴重惡化之前早期應用可降低CHF患者的病死率，提高生活質量，有可能成為治療CHF的一線藥物，但這些結果都是在應用ACEI、洋地黃類和利尿劑控制心衰，血流動力學穩定，特別是病人體重恒定，保持干體重的基礎上加用β受體阻滯藥綜合治療的。第十二頁，共39頁。心衰時慢性腎上腺素能系統的激活對心肌細胞的損傷介導心室重塑，心肌β受體下調，心肌收縮和舒張期張力增高，耗氧量增加和舒張功能受損。第十三頁，共39頁。【治療CHF的作用機制】1．逆轉心肌重構長期使用可防止心臟病的發展，逆轉慢性腎上腺素能神經系統激活介導的心肌重構。2．改善心功能和心肌缺血

①恢復β受體對正性肌力藥的敏感性。②抑制RAAS和血管加壓素的作用，減輕心臟的前、后負荷。③減慢心率，減少心肌細胞Ca2+內流，降低心肌耗氧量，改善心肌供血，利于心室充盈。3．抗心律失常減少CHF時快速型心律失常。第十四頁，共39頁。【臨床應用】適用于CHF的有選擇性β1受體阻滯藥，如美托洛爾（metoprolol）、比索洛爾（bisoprolol）和兼有β1、β2和α1受體阻滯作用的制劑，如卡維地洛（carvedilol）、布新洛爾（bucindolol）。第十五頁，共39頁。所有慢性收縮性心力衰竭，心功能Ⅱ、Ⅲ級（NYHA）患者，LVEF<40%，病情穩定者，除非有禁忌癥或不能耐受者，必須應用β受體阻滯藥。使用時應告知患者：①癥狀改善常在治療2～3月后才出現，即使癥狀不改善，也能防止疾病的進展。②不良反應常發生在治療早期，一般不妨礙長期治療。③應自小劑量開始，逐步增加劑量。在用藥過程中，要密切觀察藥物反應，如心衰加重則應減量或停藥。第十六頁，共39頁。【禁忌癥】①支氣管痙攣性疾病。②心動過緩（心率<60次/min）及低血壓。③二度及以上房室傳導阻滯（除非已安裝起搏器）。④有明顯體液潴留，需大量利尿者，暫時不能用。⑤急性心力衰竭，包括難治性心力衰竭。第十七頁，共39頁。主要作用心臟，能增強心肌收縮力的苷類藥物，主要用于治療CHF及某些心律失常。臨床應用的藥物：地高辛（digoxin）毛花苷丙（lanatoside，西地蘭，cedilanid）毒毛花苷K（strophanthinK，毒毛旋花子苷K）洋地黃毒苷（digitoxin）第五節強心苷類（cardiacglycosides）第十八頁，共39頁。常用強心苷起效快慢、作用時間長短有別。洋地黃毒苷脂溶性高，po吸收完全，F100%，形成肝腸循環，t1/2長，作用完全消失需2～3周。地高辛poF60%～80%，個體差異大。不同產品吸收率變動20%～80%，注意調整劑量。代謝少，還原為二氫地高辛，這有賴于腸道內細菌存在。t1/2為33～36h。腎功能不全者清除慢，易中毒，適當減量。毛花苷C和毒毛花苷K需iv，顯效快，作用時間短。【體內過程】第十九頁，共39頁。1．對心臟的作用（1）正性肌力作用：選擇性作用于心肌特點為：①心肌收縮力↑，收縮速度↑，收縮期↓，舒張期相對↑，利于冠狀動脈對心肌供血。②衰竭心肌耗氧量↓。用藥后因心排空完全，室壁張力降低和心率減慢，導致心肌耗氧量降低>>因①引起的心肌耗氧量增加。③心輸出量↑，工作效率↑。【藥理作用】第二十頁，共39頁。抑制心肌細胞膜上Na+，K+-ATP酶使胞內[Na+]↑，[K+]↓，Na+與Ca2+交換，細胞內游離Ca2+↑，發揮正性肌力作用。同時，由于胞內K+量↓，易發生心律失常（見圖24-4）【作用機制】第二十一頁，共39頁。【藥理作用】（2）負性頻率作用。心排出量↑，使CHF時的交感神經興奮性反射性↓，迷走神經興奮性↑，從而心率↓。增加心肌對迷走神經的敏感性，心率↓。阿托品對抗強心苷過量所引起的心動過緩和傳導阻滯，說明負性頻率與迷走神經有關。第二十二頁，共39頁。（3）對心肌電生理的影響。對心肌電生理的影響比較復雜，有對心肌細胞的直接作用和間接通過迷走神經的反射作用；還與用藥劑量、心肌部位、心肌狀態等有關。【藥理作用】第二十三頁，共39頁。①心室以上部分與興奮迷走神經有關。迷走神經興奮竇房結3期K+外流加速，最大舒張電位（MDP）負值↑，竇房結的自律性↓；心房肌3期K+外流加速，復極↑，心房肌有效不應期（ERP）↓；房室結0期Ca2+內流受阻，房室傳導↓。②心室浦肯野纖維與直接抑制Na+，K+-ATP酶，導致細胞內缺鉀，MDP負值↓有關。MDP上移可使浦肯野纖維的ERP↓，并可使MDP與閾電位的距離↓，自律性↑。這兩種作用均易誘發室性心律失常。第二十四頁，共39頁。【藥理作用】2．對神經系統和內分泌系統的作用

①中毒量興奮CTZ而引起嘔吐，可增強交感神經興奮性導致快速心律失常。②治療量興奮迷走神經中樞、敏化竇弓壓力感受器→心率↓和房室傳導↓。③抑制RAAS使腎素活性↓，AngⅡ及醛固酮生成、分泌↓，對心臟的保護。3．利尿

增加心排出量，使腎血流量增加而對CHF患者有明顯利尿作用；抑制腎小管上皮細胞膜Na+，K+-ATP酶而抑制腎小管對Na+的重吸收，排Na+利尿。第二十五頁，共39頁。1．CHF多種原因都有治療作用，但療效：最好——對伴心房顫動且心室率較快者；較好——對高血壓、心臟瓣膜病、先天性心臟病所致者；較差——對繼發于甲狀腺功能亢進、重度貧血等疾病者，由于心肌能量代謝障礙；療效差，易發生強心苷中毒——對肺源性心臟病、活動性心肌炎等有心肌缺氧和損害者；療效很差或無效——對機械因素所致者，如縮窄性心包炎、嚴重二尖瓣狹窄等，因心室舒張和充盈受限。【臨床應用】●●●●●第二十六頁，共39頁。2．某些心律失常（1）心房纖顫：抑制房室傳導，使較多的心房沖動不能下傳到心室，從而減慢心室率，改善心室的泵血功能，增加心排出量。（2）心房撲動：縮短心房不應期，引起更頻繁的折返激動，使撲動轉為顫動，進而通過治療顫動的機制產生療效。部分患者停用后，因驟然減少折返激動，恢復竇性節律。（3）陣發性室上性心動過速：提高迷走神經興奮性。【臨床應用】第二十七頁，共39頁。安全范圍小，一般治療量已接近中毒量的60%多種因素均可誘發中毒，如低血鉀、低血鎂、高血鈣、心肌缺血缺氧、腎功能不全等，所以中毒的發生率高。【不良反應及防治】●●第二十八頁，共39頁。（1）心臟反應：是中毒最嚴重的反應，各種心律失常都有可能出現。室性早搏最多見且發生早，室性心動過速和室顫最為嚴重。（2）房室傳導阻滯（3）竇性心動過緩（60次/min以下）1．不良反應的主要表現第二十九頁，共39頁。預防：首先糾正各種誘發或加重強心苷中毒的因素。使用強心苷時要密切觀察中毒先兆和心電圖變化，如出現一定數目的室性早搏、竇性心動過緩及視覺障礙，應及時停用強心苷及各種有排鉀作用的藥物。監測血藥濃度有助于中毒的預防和及早發現。2．不良反應的預防與治療第三十頁，共39頁。●停藥、補鉀，但不可過量，以防止高血鉀發生而影響腎功能；并發傳導阻滯的強心苷中毒不能補鉀，因可致心臟停搏●心律失常嚴重者可用苯妥英鈉●室性心動過速和心室纖顫可用利多卡因●對心動過緩和房室傳導阻滯等緩慢型心律失常不宜補鉀，可用阿托品●對危及生命的極嚴重中毒者宜用地高辛抗體Fab片段作靜脈注射搶救。每80mg能拮抗1mg地高辛。2．不良反應的預防與治療第三十一頁，共39頁。（2）胃腸道反應：中毒的早期反應，常見有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等。（3）CNS反應：有眩暈、頭痛、失眠、譫妄、幻覺等，偶見驚厥；視覺障礙為強心苷中毒的特征，可表現為黃視、綠視及視物模糊。第三十二頁，共39頁。【臨床用法】1．全效量法傳統用法，先在短期內給予足夠的劑量，即全效量（又稱負荷量或“洋地黃化量”），以達到有效血藥濃度，獲得治療上的全效，再逐天補充體內消除的藥量。這種方法顯效快，但易致強心苷中毒，臨床現已少用。2．每天維持量法地高辛t1/2為36h，每天給予維持量（0.25mg），經6～7天可獲治療效果，適用于病情不急的患者。優點是明顯降低了全效量法的高中毒率。用藥劑量應個體化，即使對同一患者也應根據病情不同及伴發病調整劑量。第三十三頁，共39頁。【應用注意】與其他藥物合用時，由于藥物相互作用，易引起嚴重不良反應，應特別予以注意：①奎尼丁可置換組織中的地高辛，使地高辛的血藥濃度提高一倍，合用時應將地高辛用量減少1/3～1/2。②許多藥物可減少地高辛經腎臟清除而升高其血藥濃度，如維拉帕米、硝苯地平、胺碘酮、卡托普利等。合用時應酌情減少地高辛的用量。③強心苷與β受體阻滯藥和利血平合用，可導致房室傳導阻滯，發生嚴重的心動過緩。第三十四頁，共39頁。第六節血管擴張藥對于應用正性肌力藥和利尿藥無效的難治病例，應用血管擴張藥，適當減輕心臟的前、后負荷，有助于改善心臟功能。各種血管擴張藥對動脈、靜脈的擴張作用有所不同，應根據患者血流動力學變化選用（見表24-2）。第三十五頁，共39頁。第七節非強心苷類正性肌力藥近年來人工合成了一些非強心苷類正性肌力作用藥，主要有β受體激動藥及磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑等，可通過提高細胞內cAMP水平而增加心肌收縮力，擴張外周血管，短期應用有良好的血流動力學效果，但長期用其治療嚴重CHF時，可引起室性心律失常的發生率和死亡率