機體對化學物質(zhì)的處置可以簡單地分成相互有關(guān)的吸收、分布、代謝及排泄四個過程，即ADME過程，A：absorption;D:distribution;M:metabolism;E:excretion。其中:化學物質(zhì)在體內(nèi)的吸收、分布和排泄過程，稱為生物轉(zhuǎn)運；化學物質(zhì)在體內(nèi)的代謝過程，稱為生物轉(zhuǎn)化。1現(xiàn)在是1頁\一共有79頁\編輯于星期三主要內(nèi)容第1節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運第2節(jié)吸收第3節(jié)分布第4節(jié)排泄第5節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化2現(xiàn)在是2頁\一共有79頁\編輯于星期三第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運外源性化學物的生物轉(zhuǎn)運過程（吸收、分布、排泄）是通過生物膜屏障的過程。生物膜包括細胞膜（質(zhì)膜）和細胞器膜的總稱。3現(xiàn)在是3頁\一共有79頁\編輯于星期三一、簡單擴散1、簡單擴散的概念:外來化合物在體內(nèi)的擴散是依其濃度梯度差決定物質(zhì)的擴散方向，即由生物膜的分子濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴散，當兩側(cè)達到動態(tài)平衡時，擴散即中止。2.簡單擴散的特點：不需要消耗能量，不需要載體，不受飽合限限速與競爭性抑制的影響。4現(xiàn)在是4頁\一共有79頁\編輯于星期三

3、簡單擴散能夠進行的條件：膜兩側(cè)存在濃度梯度。如O2由肺泡進入血液和CO2由血液進入肺泡細胞。外源化合物有脂溶性。外源化合物的脂溶性可以脂水分配系數(shù)來表示，即當一種物質(zhì)在脂相和水相的分配達到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般來說，脂水分配系數(shù)越大，越容易透過生物膜而進行擴散。外源化學是非解離狀態(tài)。解離型，極性大，脂溶性小，不易通過生物膜；反之，非離解狀態(tài)的化學物容易透過。因此弱有機酸在酸性環(huán)境中，弱有機堿在堿性環(huán)境中多處于非解離狀態(tài)，易于透過生物膜。5現(xiàn)在是5頁\一共有79頁\編輯于星期三二、易化擴散1、易化擴散的概念：非脂溶性的化學物，不能以簡單擴散形式透過生物膜，它們可以與膜上的載體結(jié)合由高濃度向低濃度處轉(zhuǎn)運。如葡萄糖、某些氨基酸、甘油、嘌呤堿等親水化合物，可在特定載體和順濃度梯度的情況下進行轉(zhuǎn)運。6現(xiàn)在是6頁\一共有79頁\編輯于星期三2、易化擴散的特點：順濃度梯度進行，不消耗謝能量。需要載體。轉(zhuǎn)運非脂溶性化學物；具有特異性和飽合性。現(xiàn)在是7頁\一共有79頁\編輯于星期三三、濾過1、濾過的概念濾過是指化學物質(zhì)透過生物膜上親水性孔道的過程。主要動力是：滲透壓梯度和液體靜壓。主要轉(zhuǎn)運物質(zhì)：分子直徑小于膜孔的水溶性化學物，以水作為載體而轉(zhuǎn)運。8現(xiàn)在是8頁\一共有79頁\編輯于星期三2、濾過的特點不同生物膜孔徑差別很大。腎小球中的生物膜孔徑大（約70nm)，能夠允許分子量小于白蛋白(約60kD)的物質(zhì)通過。相反，其它細胞膜孔比較小，僅允許100-200D以下的物質(zhì)通過。除水分子外，有些無機離子和有機離子等外源化學物，亦可濾過。9現(xiàn)在是9頁\一共有79頁\編輯于星期三四、主動轉(zhuǎn)運

1、主動轉(zhuǎn)運的概念外來化合物透過生物膜由低濃度處向高濃度處移動的過程。主動轉(zhuǎn)運對于已吸收的化學物在體內(nèi)的不均勻分布和排泄具有重要意義。如:許多外源化學物的代謝產(chǎn)物經(jīng)由腎臟和肝臟排出；機體需要的某些營養(yǎng)物質(zhì)如某些糖類、氨基酸、核酸和無機鹽等由腸道吸收進入血液。10現(xiàn)在是10頁\一共有79頁\編輯于星期三2、主動轉(zhuǎn)運的主要特點可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運，消耗能量；轉(zhuǎn)運過程需要載體參加；載體對轉(zhuǎn)運的化學物有特異選擇性；受飽合限速和競爭性抑制的影響。載體是生物膜的組成成分，所以有一定的容量；當化合物濃度達到一定程度時，載體可以飽和，轉(zhuǎn)運即達到極限；如果兩種化合物基本結(jié)構(gòu)相似，在生物轉(zhuǎn)運過程中又需要同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，兩種化合物之間可出現(xiàn)競爭，并產(chǎn)生競爭抑制。11現(xiàn)在是11頁\一共有79頁\編輯于星期三五、膜動轉(zhuǎn)運胞吞：液體或固體外來化合物被伸出的生物膜包圍，然后將被包圍的液滴或較大顆粒并入細胞內(nèi)，達到轉(zhuǎn)運的目的，前者稱為胞飲，后者稱為吞噬。入侵的細菌、病毒、死亡的細菌、組織碎片、鐵蛋白等可通過吞噬作用被細胞清除。胞吐：某些顆粒物液態(tài)大分子物質(zhì)可從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到細胞外，如腺體分泌及遞質(zhì)釋放。膜動轉(zhuǎn)運對外源化學物或異物的清除轉(zhuǎn)運具有重要意義。12現(xiàn)在是12頁\一共有79頁\編輯于星期三第二節(jié)吸收一、基本概念1、吸收（absorption)吸收是指外源化學物從接觸部位，通常是機體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運至血循環(huán)的過程。外源性化學物主要是通過消化道、呼吸道和皮膚吸收。2、首過效應（first-passeffect）外源性化學物在從吸收部位轉(zhuǎn)運到體循環(huán)的過程中，已經(jīng)開始被消除，此即首過效應或首過消除。13現(xiàn)在是13頁\一共有79頁\編輯于星期三對于經(jīng)胃腸道吸收的化學物，首過消除非常多見。因為它們在經(jīng)體循環(huán)到達機體其它部位前，首先要經(jīng)過胃腸道粘膜細胞、肝和肺的首過消除。首過效應可以減少經(jīng)體循環(huán)到達靶器官組織的外源性化學物的數(shù)量，可能減輕毒性效應。乙醇可被胃粘膜的醇脫氫酶氧化；

嗎啡在胃腸道粘膜細胞和肝臟與葡糖醛酸結(jié)合；錳經(jīng)門靜脈進入肝臟后排泄到膽汁。14現(xiàn)在是14頁\一共有79頁\編輯于星期三二、主要吸收途徑經(jīng)胃腸道吸收經(jīng)呼吸道吸收經(jīng)皮膚吸收其它途徑吸收15現(xiàn)在是15頁\一共有79頁\編輯于星期三1.經(jīng)胃腸道吸收１、經(jīng)胃腸道吸收胃腸道是外來化合物最主要吸收途徑。許多外來化合物可隨同食物或飲水進入消化道并在胃腸道中吸收。外來化合物在胃腸道的吸收可在任何部位進行，但主要在小腸。毒物經(jīng)胃腸道的吸收途徑，絕大數(shù)物質(zhì)是經(jīng)簡單擴散方式進行。相對來說，經(jīng)主動轉(zhuǎn)運吸收的毒物比較少。16現(xiàn)在是16頁\一共有79頁\編輯于星期三經(jīng)簡單擴散吸收經(jīng)簡單擴散吸收，主要取決于外源性化學物的脂溶性、pKa,以及胃腸道腔內(nèi)的PH值。如由于胃液酸度極高(pH1.0)，弱有機酸類物質(zhì)多以未能解離形式存在，所以容易吸收；但弱有機堿類物質(zhì)，在胃中離解度較高，一般不易吸收。有機堿易在腸道中吸收。小腸內(nèi)內(nèi)酸堿度相對趨向中性(pH6.6)，化合物離解情況與胃內(nèi)不同。例如，弱有機堿類在小腸主要呈非離解狀態(tài)，因此易被吸收。17現(xiàn)在是17頁\一共有79頁\編輯于星期三經(jīng)特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)吸收小腸中載體介導的特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)吸收營養(yǎng)素和電解質(zhì)。18現(xiàn)在是18頁\一共有79頁\編輯于星期三一些外源性化學物的結(jié)構(gòu)或者性質(zhì)與機體的營養(yǎng)素相似時，可以借助這些相同的特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)而吸收。鈷、錳可以利用鐵的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)；鉛可以利用鈣的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)；5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）可以利用嘧啶轉(zhuǎn)運系統(tǒng)；19現(xiàn)在是19頁\一共有79頁\編輯于星期三2.經(jīng)呼吸道吸收空氣中的外源性化學物主要從呼吸道吸收，其中以肺泡吸收為主。（1）氣態(tài)物質(zhì)的吸收A、氣態(tài)物質(zhì)的水溶性影響其吸收部位。

易溶于水的氣體在上呼吸道吸收，如二氧化硫、氯氣等；水溶性差的氣體則可深入到肺泡，如光氣、NO2。B、氣態(tài)物質(zhì)到達肺泡后，主要通過簡單擴散透過呼吸膜而進入血液，這一過程受血氣分配系數(shù)的影響。20現(xiàn)在是20頁\一共有79頁\編輯于星期三呼吸膜由6層結(jié)構(gòu)組成：含有表面活性物質(zhì)的液體分子層、肺泡上皮細胞、肺泡上皮基膜、組織間隙、毛細血管基膜和毛細血管內(nèi)皮細胞。21現(xiàn)在是21頁\一共有79頁\編輯于星期三血氣分配系數(shù):氣態(tài)物質(zhì)在呼吸膜兩側(cè)的分壓達到動態(tài)平衡時，在血液中的濃度與在肺泡空氣中濃度之比，稱為血氣分配系數(shù)。血氣分配系數(shù)越大，即溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。血氣分配系數(shù)低的氣態(tài)化學物質(zhì)經(jīng)肺吸收的速率主要取決于肺血流量；血氣分配系數(shù)高的氣態(tài)化學物質(zhì)經(jīng)肺吸收的速率主要取決于呼吸頻率和深度。22現(xiàn)在是22頁\一共有79頁\編輯于星期三（2）氣溶膠物質(zhì)的吸收影響氣溶膠物質(zhì)的吸收的重要因素是氣溶膠中顆粒的大小和化學物質(zhì)的水溶性。A、氣溶膠沉積的部位主要取決于顆粒物的大小。直徑在5um以上的顆粒物質(zhì)通常在鼻咽部吸收；直徑在2-5um的顆粒物質(zhì)主要沉積在肺的氣管支氣管區(qū)域；直徑在1um及以內(nèi)的顆粒物可以到達肺泡。B、顆粒物質(zhì)的水溶性。可溶性有毒顆粒很快能被吸收入血，引起中毒；不溶性顆粒則可引起塵肺病。23現(xiàn)在是23頁\一共有79頁\編輯于星期三

3.經(jīng)皮膚吸收皮膚是機體與外界環(huán)境的屏障。許多化學物能通過皮膚大量地吸收，產(chǎn)生全身毒性。24現(xiàn)在是24頁\一共有79頁\編輯于星期三化學物質(zhì)經(jīng)皮膚吸收，一般可分為兩個階段。第1階段：外源物質(zhì)以簡單擴散透過皮膚表皮，即角質(zhì)層（stratumcorneum）的過程，為穿透階段。第2階段：即由角質(zhì)層進入表皮深層（顆粒層、棘層和生發(fā)層）和真皮（dermis），并被吸收入血，為吸收階段。經(jīng)皮膚吸收主要機理是簡單擴散，擴散速度與很多因素有關(guān)。在穿透階段主要影響因素是外來化合物分子量的大小、角質(zhì)層厚度和外來化合物的脂溶性。25現(xiàn)在是25頁\一共有79頁\編輯于星期三影響皮膚吸收的化學物本身因素與化學物的脂溶性有關(guān)。非極性化合物通過表皮的速度與脂溶性高低，即脂/水分配系數(shù)成正比。與分子量成反比。分子量大于300的物質(zhì)不易通過無損的皮膚。盡管脂溶性高的物質(zhì)能夠容易透過角質(zhì)層，但到了真皮就成了限速因素。在吸收階段，外來化合物必須具有一定的水溶性才易被吸收。同時具有一定的脂溶性和水溶性的化合物（脂/水分配系數(shù)接近于1），易被吸收進入血液。而高脂溶性或高水溶性都難于通過皮膚吸收。26現(xiàn)在是26頁\一共有79頁\編輯于星期三影響皮膚吸收的其它因素皮膚的完整性，尤其是角質(zhì)層的完整性；氣溫、濕度的影響：水對皮膚的通透性有重要影響。通常情況下，角質(zhì)層含水7%左右，當與水接觸后重量增加5倍，通透性增加2-3倍。溫度升高能通過加快皮膚血流，增加皮膚通透性，增加毒物吸收。這一點對于某些毒物的職業(yè)暴露尤為重要。如農(nóng)民的殺蟲劑中毒。人體不同部位的皮膚（角質(zhì)層厚度）毒物的通透性不同。陰囊>腹部>額部>手掌>足底。不同物種動物的皮膚通透性不同，大鼠、兔的皮膚通透性大于人，豚鼠、豬和猴的皮膚通透性與人相似。27現(xiàn)在是27頁\一共有79頁\編輯于星期三4.其它途徑吸收其它途徑吸收靜脈注射：腹腔注射：肌肉和皮下注射。28現(xiàn)在是28頁\一共有79頁\編輯于星期三第三節(jié)分布１.分布概念分布是外源化學物通過吸收進入血液或其它體液后，隨著血液或淋巴液的流動分散到全身各組織的過程。２.影響外源性化學物分布的主要因素器官或組織的血流量。器官或組織與外源性物質(zhì)的親和力。29現(xiàn)在是29頁\一共有79頁\編輯于星期三在外源性化學物的初始分布階段主要取決于器官或組織和灌注速率，因此在初始分布階段，灌注好的器官中毒物的濃度高。灌注速率高的器官有肺腎肝心腦等，灌注速率低的器官組織有皮膚、骨胳肌、脂肪等。隨著時間的延長，受到外源性化學物經(jīng)膜擴散速率和器官組織對化學物質(zhì)親和力的影響，引起外源性化學物的再分布。如鉛一次經(jīng)口染毒后二小時，劑量的50%在肝內(nèi)，一個月后鉛在體內(nèi)的殘留劑量的90%與骨結(jié)合。30現(xiàn)在是30頁\一共有79頁\編輯于星期三３.毒物在組織中的貯存的意義對急性中毒具有保護作用，可減少在靶器官中的外源性化學物的濃度；貯存庫的毒物與血漿中的毒物之間存在動態(tài)平衡，當血漿中的游離毒物被除之后，貯存庫中的化學物就會重新釋放進入血液，而成為血液中游離型毒物的來源，具有潛在的危害。31現(xiàn)在是31頁\一共有79頁\編輯于星期三４.體內(nèi)主要的貯存庫血漿蛋白。外源化學物進入血液之后往往與血漿蛋白，尤其是血漿白蛋白結(jié)合。這種結(jié)合是可逆的。肝腎。肝腎既是一些外源性化學物的貯存庫，又是體內(nèi)有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官。肝內(nèi)有一種配體蛋白，能與多種有機酸結(jié)合；肝腎還有金屬硫蛋白：能與鎘、鉛、汞等結(jié)合。32現(xiàn)在是32頁\一共有79頁\編輯于星期三脂肪組織。脂溶性有機物易于蓄積在體脂內(nèi)，如有機氯農(nóng)藥等，并不呈現(xiàn)生物學活性。因此這一類毒物對肥胖者比消瘦者毒性小。但值得注意的是，當脂肪迅速動員時，可使血中的毒物濃度突然升高，而引起中毒。骨骼。骨骼也可作為許多外來化合物的貯存沉積場所。骨骼中某些成分與某些外源性化學物具有特殊親和力。鉛可取代骨骼中的鈣，而貯存于骨中。氟離子可替代羥基磷灰石中的OH，使骨氟含量上升，引起氟骨病。33現(xiàn)在是33頁\一共有79頁\編輯于星期三５、體內(nèi)特殊屏障⑴血腦屏障(blood-brainbarrier)血腦屏障并非是對毒物的進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完全屏障，僅表現(xiàn)為較身體其他多數(shù)部位的通透性小。炎癥時可改變其通透性。新生兒由于血腦屏障沒有發(fā)育完全，因此嗎啡、鉛等物質(zhì)對他們的毒性大。34現(xiàn)在是34頁\一共有79頁\編輯于星期三⑵胎盤屏障(placentalbarrier)

關(guān)于胎盤屏障是否能夠防止毒物從母體進入胚胎，至今沒有得出明確的結(jié)論。相反，有些毒物則可以通過胎盤進入胚胎。如致畸物通過胎盤引起畸形；致癌物也可通過胎盤致癌。35現(xiàn)在是35頁\一共有79頁\編輯于星期三第四節(jié)排泄一、排泄的概念

排泄是外來化合物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程，是生物轉(zhuǎn)運的最后一個環(huán)節(jié)。二、排泄的主要途徑經(jīng)腎臟排泄；經(jīng)膽汁排泄；其它途徑排泄。36現(xiàn)在是36頁\一共有79頁\編輯于星期三1經(jīng)腎臟排泄腎臟是機體最重要、最有效的排泄器官。經(jīng)腎臟排泄涉及3個過程：腎小球的被動濾過腎小管的重吸收；腎小管的主動分泌。37現(xiàn)在是37頁\一共有79頁\編輯于星期三腎小球過濾：腎小球的孔徑大。一般來說分子量小于60KD的物質(zhì)就能濾過。主要動力是靜水壓。腎小管重吸收：濾入腎小管腔的毒物有兩條去路：一是隨尿排出體外，一是經(jīng)腎小管重吸收。重吸收主要發(fā)生于近曲小管，占75%。可通過主動機制和被動機制吸收。脂水分配系數(shù)高的毒物可以通過簡單擴散的方式進入腎小管上皮細胞，并重新吸收入血，而水溶性高的毒物則隨尿液體排出。38現(xiàn)在是38頁\一共有79頁\編輯于星期三PH能影響其排泄。尿呈酸性時，易于堿性物質(zhì)的解離和排泄；尿呈堿性時，易于酸性物質(zhì)的排泄。如苯巴比妥中毒性服用碳酸氫鈉使尿呈堿性加速排泄。腎小管分泌：外源性化學物質(zhì)也可以通過主動轉(zhuǎn)運的方式分泌進入尿液排泄。腎臟具有不同的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)如有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白家族、有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白家族，通過這些轉(zhuǎn)運系統(tǒng)可將進入腎小球細胞的毒物排入管腔，隨尿液體排出。39現(xiàn)在是39頁\一共有79頁\編輯于星期三２經(jīng)膽汁排泄膽汁是另一重要排泄途徑。現(xiàn)在的觀點認為存在一個閾值，即分子量小的物質(zhì)通過腎臟排泄，而分子量大者通過膽汁排泄。膽汁是許多結(jié)合性產(chǎn)物的主要排泄途徑，如谷胱甘肽結(jié)合物、葡萄糖醛酸結(jié)合物等。腸肝循環(huán)（hepatoenteralcirculation)：外源性化學物及其代謝產(chǎn)物，由膽汁進入腸道后，一部分可以隨糞便排泄，但另一部分由于腸道微生物的酶（β-葡萄糖苷酶）作用下，增加其脂溶性而重新被腸道吸收，重新返回肝臟，形成腸肝循環(huán)。40現(xiàn)在是40頁\一共有79頁\編輯于星期三腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)的毒理學意義：毒物的排泄速度顯著減慢，能延長外源性化學物的生物半減期，毒作用持續(xù)時間延長。對策：引入外源性的化學物來結(jié)合水溶性的代謝物阻斷腸肝循環(huán)。如臨床上給予甲基汞患者巰基樹脂，阻斷其重吸收。41現(xiàn)在是41頁\一共有79頁\編輯于星期三３.其它排泄途徑經(jīng)呼吸道排泄：呼氣呼出：揮發(fā)性物質(zhì)。通過呼吸道粘液纖毛系統(tǒng)排出：顆粒狀物質(zhì)。消化道排泄：大多數(shù)不吸收的物質(zhì)可以通過消化道排泄，這類物質(zhì)對機體一般不產(chǎn)生作用。但對可以吸收的物質(zhì)來說，此途徑是比較次要的。乳汁排泄：許多外來化合物可通過簡單擴散進入乳汁。有機氯殺蟲劑、乙醚、多鹵聯(lián)苯類和某些金屬都可隨同乳汁排出。對嬰兒影響。其它途徑：如毛發(fā)、汗腺等。可作用生物檢測指標。42現(xiàn)在是42頁\一共有79頁\編輯于星期三第5節(jié)外源化學物的生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)生物轉(zhuǎn)化的概念：指外源化合物在機體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化。生物轉(zhuǎn)化是機體對外源性化學物處置的重要環(huán)節(jié)，是機體維持穩(wěn)態(tài)的重要機制。43現(xiàn)在是43頁\一共有79頁\編輯于星期三2．外源性化學物的生物轉(zhuǎn)化過程：Ⅰ相反應(PhaseⅠreaction):

包括氧化(oxidation)、還原(reduction)和水解(hydrolysis)。這些反應涉及暴露或引入一個功能基團，如-OH、-COOH、-SH、和-NH2等。Ⅱ相反應(PhaseⅡreaction):

主要為結(jié)合反應(conjugation)。即外源性化合物經(jīng)一相反應所形成的中間代謝產(chǎn)物與某些內(nèi)源性化學物的中間代謝產(chǎn)物相互反應形成結(jié)合物的過程。包括：與葡萄糖醛酸、谷胱甘肽、氨基酸結(jié)合等。44現(xiàn)在是44頁\一共有79頁\編輯于星期三

3.生物轉(zhuǎn)化的意義引起外源性化合物水溶性的增加，加速其排泄。Ⅰ相反應通常僅導致水溶性少量增加，但多數(shù)Ⅱ相反應可導致外源性化學物的水溶性顯著增加，易于通過腎臟經(jīng)尿液或隨同膽汁混入糞便排出體外；生物轉(zhuǎn)化能改變外源性化學物的毒效學性質(zhì)。代謝解毒(metabolicdetoxication)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化大部分外源化學物的代謝產(chǎn)物，毒性降低，易于排出體外。代謝活化(metabolicactivation)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其毒性被增強的現(xiàn)象。生成親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原劑。45現(xiàn)在是45頁\一共有79頁\編輯于星期三二、生物轉(zhuǎn)化反應的類型I相反應的類型：氧化反應還原反應水解反應Ⅱ相反應的類型結(jié)合反應46現(xiàn)在是46頁\一共有79頁\編輯于星期三氧化反應催化氧化反應的酶系主要有:

細胞色素P-450酶系；

微粒體含F(xiàn)AD單加氧酶；醇脫氫酶和醛脫氫酶；胺氧化酶。

其中①和②主要發(fā)生于微粒體中，是微粒體酶催化的反應；③和④主要發(fā)生在線粒體和胞漿中，是非微粒體酶催化的氧化反應：47現(xiàn)在是47頁\一共有79頁\編輯于星期三細胞色素P-450酶系細胞色素P-450酶系：即微粒體混合功能氧化酶系(MFO).微粒體(microsome)：并非單獨的細胞器，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在細胞勻漿過程中形成的碎片，此種碎片存在于細胞勻漿經(jīng)超速離心去除線粒體后的上清液部分(postmitochondralsupernatantfraction)。細胞色素P-450催化反應的種類、底物的數(shù)量都高居各酶系首位。48現(xiàn)在是48頁\一共有79頁\編輯于星期三P450的分布P450是血紅素蛋白的一種酶類。因細胞色素P450含有的血紅素鐵在還原態(tài)時與CO結(jié)合形成的復合體的最大吸收波長在450nm而命名。

P450在機體內(nèi)的分布：在機體內(nèi)廣泛存在，最主要的器官是肝臟，其次如皮膚、肺等也存在。分布模式反映了生物的進化防御機制，即在毒物能夠進入機體的所有的門戶部位都有P450分布。

P450在細胞內(nèi)的分布：主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)比粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)更加豐富。線粒體以及核膜中也存在P450。超速離心提取，即微粒體。49現(xiàn)在是49頁\一共有79頁\編輯于星期三P450的分類1、分類原則：相同氨基酸序列大于等于40%歸于1個家族，大于等于55%歸于1個亞家族。2、命名原則：（1）細胞色素P450(cytochromeP450)縮寫為CYP。斜體表示基因，大寫CYP表示小鼠、果蠅外其它物種的基因；Cyp：表示小鼠、果蠅的基因。（2）接著1個數(shù)字，表示家族；（3）接著1個字母，表示亞家族；（4）最后1個數(shù)字，表示基因。如：CYP12A1，表示P45012家族A亞家族1號基因；

CYP1A2，表示P4501家族A亞家族2號基因；

CYP17，表示P45017家族基因（無亞族）。

（5）基因表達產(chǎn)物（蛋白）的命名與相應的基因相同，但需將全部斜體字改為正體字，全部小寫字母改為大寫字母。適合于所有物種。如CYP12A1，CYP2E1。50現(xiàn)在是50頁\一共有79頁\編輯于星期三P450在外源性化學物代謝中的作用51現(xiàn)在是51頁\一共有79頁\編輯于星期三P450在內(nèi)源性物質(zhì)代謝中的作用P450參與機體多種內(nèi)源性物質(zhì)的合成，如類固醇激素、膽汁酸鹽、脂溶性微生素（A、D）以及前列腺素(prostaglandin)、血栓噁烷、白三烯(leukotrienes)等的合成。52現(xiàn)在是52頁\一共有79頁\編輯于星期三P450催化氧化的總反應為：底物（RH）+O2+NADPH+H+

產(chǎn)物+H2O+NADPH+電子來源：NADPH（尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）。53現(xiàn)在是53頁\一共有79頁\編輯于星期三P450的催化機制，共有7步：氧化型細胞色素P450(Ｆe3+)與底物(RH)結(jié)合形成復合物；上述復合物在NADPH-細胞色素P450還原酶作用下，由NADPH提供1個電子使其轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型細胞色素P450（Ｆe2+)復合物；上述復合物和1個分子氧結(jié)合形成含氧復合物；含氧復合物(Ｆe2+O2)再加上1個H+和由NADPH-細胞色素P-450還原酶提供的第2個電子，轉(zhuǎn)變成Ｆe2+OOH復合物；第2個H+加入,Ｆe2+OOH復合物裂解，形成水和(ＦeO)3+復合物；(ＦeO)3+復合物將氧原子轉(zhuǎn)移到底物，生成產(chǎn)物(ROH)；釋放產(chǎn)物(ROH)，此時P450(Ｆe2+)變成P450(Ｆe3+)。54現(xiàn)在是54頁\一共有79頁\編輯于星期三P-450的催化機制55現(xiàn)在是55頁\一共有79頁\編輯于星期三P450酶系催化的反應（1）脂肪族與芳香族的氧化反應。丁烷、戊烷和己烷等直鏈烷烴的氧化，其羥化產(chǎn)物為相應的醇類，如正已烷。芳香族化學物芳香環(huán)的碳上加氧，形成酚類。例如萘可形成萘酚。56現(xiàn)在是56頁\一共有79頁\編輯于星期三（2）雙鍵的環(huán)氧化反應（epoxidationofdoubleband）在微粒體混合功能氧化酶催化下，一個氧原子在外源化學物的兩個相鄰碳原子之間構(gòu)成一橋式結(jié)構(gòu)，形成環(huán)氧化物(epoxide)。環(huán)氧化是許多外源性化學物代謝活化的重要步驟，如苯并(a)芘和黃曲霉素B1的活化。57現(xiàn)在是57頁\一共有79頁\編輯于星期三B(a)P首先由P-450酶系催化生成B(a)P-7,8環(huán)氧化物，進一步在環(huán)氧化物水化酶的作用下生成二氫二醇衍生物，7，8-二氫二醇可由細胞色素P450的作用進一步作用形成7,8-二氫二醇-9,I0-環(huán)氧化物。

7,8-二氫二醇-9,I0-環(huán)氧化物為終致癌物，可以與核酸中的鳥嘌呤和腺嘌呤結(jié)合，產(chǎn)生DNA損傷而引起突變致癌。58現(xiàn)在是58頁\一共有79頁\編輯于星期三（3）N-羥化反應（N-hydroxylation）

N-羥化反應是外源化學物的氨基（H2N-）發(fā)生羥化，毒性往往增高。如苯胺(aniline,C6H5NH2)經(jīng)羥化后形成苯基羥胺(phenylhydroxylamine)。苯基羥胺的毒性較苯胺本身為高，可使血紅蛋白氧化成為高鐵血紅蛋白。59現(xiàn)在是59頁\一共有79頁\編輯于星期三具有重要毒理學意義的是有些芳香胺類本身并不致癌，經(jīng)N-羥化后具有致癌作用。如：2-乙酰氨基芴(2-acetylaminofluorene,AAF),其N-羥化后形成近致癌物N-羥基-2-乙酰氨基芴，并可繼續(xù)轉(zhuǎn)化為終致癌物。60現(xiàn)在是60頁\一共有79頁\編輯于星期三（4）雜原子（S-，N-和I-）氧化如含有硫醚鍵（-C-S-C-）的有機磷化學毒物，在MFO的催化下進行S-氧化反應，轉(zhuǎn)化成亞砜(sulphoxide)或砜(sulphone)，這些氧化產(chǎn)物毒性可增高5~10倍。如內(nèi)吸磷在體內(nèi)通過此反應而毒性增強。

61現(xiàn)在是61頁\一共有79頁\編輯于星期三（5）脫烷基反應（dealkylation）N-脫烷基反應：反應中將由N-原子上脫去1個或2個烷基。如煙堿（nicotine）可脫去甲基形成去甲煙堿（nornicotine）。O-脫烷基反應（O-dealkylation）：毒蟲畏（chlorfenvinphos）等有機磷殺蟲劑可在O-脫烷基反應中分別脫去1個乙基和1個甲基。S-脫烷基反應（S-dealkylation）：可發(fā)生在硫醚類（thioether，R-S-R）化合物。如麻醉藥甲硫巴比妥鈉（methitural）在反應中由S原子上脫去甲基，形成含硫基的代謝產(chǎn)物和甲醛。62現(xiàn)在是62頁\一共有79頁\編輯于星期三微粒體含黃素單加氧酶在肝、肺、腎的微粒體中，還有一種能催化氧化反應的酶，以FAD(黃素腺嘌呤二核苷酸)為輔酶，稱微粒體FAD單加氧酶，或稱為黃素蛋白單加氧酶(flavin-containingmonooxygenase,FMO)。其功能與反應機理與細胞色素P-450單加氧酶相似，反應過程亦需要NADPH和O2，但借助輔酶FAD進行電子傳遞。很多由FMO催化的反應，也可為P-450催化。63現(xiàn)在是63頁\一共有79頁\編輯于星期三與P-450不同之處在于：它不能在碳位上催化氧化反應，但可以在N位上加氧。FMO種類較少，目前發(fā)現(xiàn)只有5種，而P450有400多種。FMO在種屬間表達不同，與P450相互補。即P450活性強的，則FMO活性就弱，反之亦然。64現(xiàn)在是64頁\一共有79頁\編輯于星期三醇脫氫酶和醛脫氫酶催化某些外源化學物氧化反應的酶類除前述幾種外，在細胞胞漿、線粒體中還有一些主要催化具有醇、醛和酮基團外源性化學物的氧化反應。主要包括醇脫氫酶、醛脫氫酶等，屬于非微粒體氧化酶。65現(xiàn)在是65頁\一共有79頁\編輯于星期三（1）醇脫氫酶醇脫氫酶（AlcoholDehydrogenase，ADH）可催化醇類氧化成醛或酮。反應過程中需要輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ。上述反應為可逆反應，當達到平衡時，易于出現(xiàn)逆向反應。ADH是一種含鋅酶，位于胞漿，分布于肝臟、腎臟、肺臟及胃粘膜。

66現(xiàn)在是66頁\一共有79頁\編輯于星期三（2）醛脫氫酶（ALDH）醛脫氫酶（AldehydeDehydrogenase，ALDH）：以輔酶Ⅰ為輔酶催化醛類的氧化反應，并形成相應的酸類。肝細胞的胞液和線粒體中都含有醛脫氫酶。因攝入乙醇經(jīng)醇脫氫酶催化而形成的乙醛將繼續(xù)氧化，主要由線粒體中的乙醛脫氫酶催化。67現(xiàn)在是67頁\一共有79頁\編輯于星期三ALDH在人群中具有多態(tài)性，黃種人大約有45-53%的人Glu487變成Lys487，因點突變而缺乏ALDH活性，因此他們在飲酒后易產(chǎn)生紅暈綜合征、醉酒以及酒精中毒。其原因就是乙醛迅速堆積，造成局部血管因釋放兒茶酚胺而擴張。乙醇對機體的毒性主要來自乙醛。戒酒硫（disulfiram）可抑制醛脫氫酶，使體內(nèi)乙醛濃度增高，造成不適而戒酒。另外，頭孢類抗菌素、甲硝唑等均可引起戒酒硫樣反應。68現(xiàn)在是68頁\一共有79頁\編輯于星期三胺氧化酶胺氧化酶（amineoxidase）：可催化單胺類和二元胺類氧化反應，形成醛類。根據(jù)底物不同，可分為單胺氧化酶和二元胺氧化酶。單胺氧化酶（MAO）：存在于肝、腎、腸和神經(jīng)組織的線粒體中；二胺氧化酶：存在于肝、腎、腸和神經(jīng)組織的胞液中。它們可將伯、仲、叔胺等脂肪族胺類氧化脫去胺基，形成相應的醛類,并釋放出NH3。69現(xiàn)在是69頁\一共有79頁\編輯于星期三二、還原反應1、硝基還原反應

硝基基團特別是芳香族硝基化學物，如硝基苯，在還原過程中先生成亞硝基化合物，最后還原為相應的胺類。

硝基苯---亞硝基苯----苯胺。2、偶氮還原反應

偶氮（R-N=N-R‘）類化合物可還原成兩分子胺。

脂溶性的偶氮化合物：主要在肝微粒體以及腸道中還原；

水溶性的偶氮化合物：主要在腸道菌叢還原；3、羰基還原

醛類和酮類的還原反應，可分別生成伯醇和仲醇。如乙醇經(jīng)醇脫H酶催化生成乙醛，反應可逆。70現(xiàn)在是70頁\一共有79頁\編輯于星期三三、水解反應外源性化學物的水解反應主要由酯酶、酰胺酶、肽酶和環(huán)氧水化酶催化。1、酯酶、酰胺酶

酯類物質(zhì)被酯酶水解生成醇和酸；

酰胺類物質(zhì)被酰胺酶水解生成酸和胺。2、肽酶

血液和組織中含有多種肽酶可水解肽類。3、環(huán)氧水化酶

如苯并芘代謝過程中的環(huán)氧化物水化過程。P6271現(xiàn)在是71頁\一共有79頁\編輯于星期三四、結(jié)合反應結(jié)合反應(conjugationreaction)是外源化學物經(jīng)過第一相反應，已經(jīng)具有羥基、羧基、氨基等極性基團之后，與另外一些具有極性基團的內(nèi)源化學物進一步結(jié)合的反應。絕大多數(shù)外源化合物在第一