本章重點1.神經系統遺傳性疾病(遺傳方式)分類,診斷步驟2.脊髓小腦性共濟失調的共有癥狀&各亞型特征性癥狀3.Friedreich型共濟失調的主要臨床表現4.脊髓小腦性共濟失調的主要臨床表現5.腓骨肌萎縮癥的主要臨床表現6.線粒體肌病&線粒體腦肌病的概念7.簡述線粒體腦肌病的分型&病理特征8.神經皮膚綜合征主要包括哪些疾病9.神經纖維瘤病的分型&診斷標準現在是1頁\一共有154頁\編輯于星期三第一節概述現在是2頁\一共有154頁\編輯于星期三神經系統遺傳病是生殖細胞&受精卵遺傳物質數量\結構&功能改變,發育個體出現神經系統功能缺損表現概念非遺傳性與胎兒在母體受到風疹病毒感染,引起先天性心臟病不同與環境因子引起家族性疾病不同(如家族性甲狀腺功能減退癥)現在是3頁\一共有154頁\編輯于星期三出生后--半乳糖血癥&先天愚型嬰兒期--嬰兒型脊肌萎縮癥兒童期--假肥大型肌營養不良少年期--肝豆狀核變性\少年型脊肌萎縮癥青年期--腓骨肌萎縮癥成年期--強直性肌營養不良成年后期--遺傳性共濟失調老年期--橄欖腦橋小腦萎縮大多數神經遺傳病在30歲前發病出現癥狀

概念神經系統遺傳病可在不同時期發病現在是4頁\一共有154頁\編輯于星期三已發現人類遺傳性疾病7004種半數以上累及神經系統流行病學我國神經系統單基因遺傳病患病率109.3/10萬遺傳性共濟失調&進行性肌營養不良最常見遺傳代謝性疾病種類多\發病率低現在是5頁\一共有154頁\編輯于星期三許多神經系統遺傳病病因&發病機制未明致殘\致畸\致愚率高,危害極大,治療困難流行病學近10年分子遺傳學迅速發展&人類基因組計劃完成弄清了人類3×109個核酸排序隨著神經系統遺傳病基因定位\克隆\基因產物&基因診斷\治療的突破,將推動神經遺傳學發展現在是6頁\一共有154頁\編輯于星期三神經系統遺傳病分為四大類1.單基因遺傳病分類單個基因發生堿基替代\插入\缺失\重復\動態突變引起的疾病常染色體顯性常染色體隱性X連鎖隱性X連鎖顯性動態突變性遺傳遺傳方式現在是7頁\一共有154頁\編輯于星期三肝豆狀核變性染色體ATP7B基因突變所致(編碼銅轉運ATP酶β多肽)導致銅代謝性障礙分類常見的單基因遺傳病假肥大型肌營養不良脊髓小腦性共濟失調腓骨肌萎縮癥肝豆狀核變性植烷酸貯積病(Refsum病)植烷酸-CoA-羥化酶基因突變所致

神經系統遺傳病分為四大類1.單基因遺傳病現在是8頁\一共有154頁\編輯于星期三一個以上基因突變的累加效應,與環境因素相互作用所致分類

癲癇\偏頭痛\腦動脈硬化癥等常見的神經系統多基因遺傳病

神經系統遺傳病分為四大類2.多基因遺傳病現在是9頁\一共有154頁\編輯于星期三

線粒體DNA突變所致,為母系遺傳分類3.線粒體遺傳病線粒體肌病線粒體腦肌病神經系統遺傳病分為四大類現在是10頁\一共有154頁\編輯于星期三染色體數目&結構異常所致分類4.染色體病

先天愚型體細胞中多一個21號染色體(21三體)神經系統遺傳病分為四大類現在是11頁\一共有154頁\編輯于星期三1.神經系統遺傳病癥狀體征多樣包括共同性&特征性癥狀智能發育不全\癡呆&行為異常語言障礙\癇性發作&眼球震顫不自主運動\共濟失調&行動笨拙癱瘓\肌張力增高\肌萎縮&感覺異常面容異常\五官畸形\脊柱裂&弓形足指趾畸形\皮膚毛發異常&肝脾腫大癥狀體征&診斷共同性癥狀&體征現在是12頁\一共有154頁\編輯于星期三(2)特征性癥狀&體征肝豆狀核變性--K-F環黑矇性癡呆--眼底櫻桃紅斑共濟失調毛細血管擴張癥--結合膜毛細血管擴張結節性硬化癥--面部血管纖維瘤1.神經系統遺傳病癥狀體征多樣癥狀體征&診斷現在是13頁\一共有154頁\編輯于星期三根據病史\癥狀\體征\常規輔助檢查等遺傳學診斷可提供重要證據系譜分析染色體檢查DNA分析2.神經系統遺傳病診斷癥狀體征&診斷現在是14頁\一共有154頁\編輯于星期三是否為遺傳病?為單基因\多基因\線粒體遺傳病?根據有無遺傳早現現象推測是否為動態突變病(1)搜集臨床資料(2)系譜分析發病年齡\性別獨特的癥狀&體征,如K-F環\眼底櫻桃紅斑\皮膚牛奶咖啡斑(神經纖維瘤病)等2.神經系統遺傳病診斷癥狀體征&診斷現在是15頁\一共有154頁\編輯于星期三假肥大型肌營養不良:血清肌酸激酶↑肝豆狀核變性:血清銅\銅藍蛋白(CP)水平↓,尿銅排泄↑遺傳性肌陣攣性癲癇:EEG&EMG特征結節性硬化癥\脊髓小腦性共濟失調\OPCA:頭部MRI腓骨肌萎縮癥:神經活檢等(3)常規輔助檢查(生化\電生理\影像學\病理)2.神經系統遺傳病診斷癥狀體征&診斷現在是16頁\一共有154頁\編輯于星期三(4)遺傳物質&基因產物檢測1)染色體檢查:數目異常&結構畸變染色體>&<23對染色體斷裂后導致缺失\倒位\重復\易位等畸變檢查:先天愚型患兒&雙親精神發育遲滯伴體態異常多次流產的婦女&丈夫生過先天畸形病兒的雙親染色體數量&結構\DNA分析\基因產物檢測常用的檢測方法2.神經系統遺傳病診斷癥狀體征&診斷現在是17頁\一共有154頁\編輯于星期三2)基因診斷:用于單基因遺傳病檢測假肥大型肌營養不良\家族性ALS等基因突變&連鎖分析.采用:Southern雜交法聚合酶鏈反應(PCR)法限制性酶切片段長度多態性分析(RFLP)(4)遺傳物質&基因產物檢測常用的檢測方法可檢出DNA缺失\重復\點突變是否帶致病基因診斷對象—有癥狀患者癥狀前患者隱性遺傳病基因攜帶者高危胎兒(產前診斷)等癥狀體征&診斷2.神經系統遺傳病診斷現在是18頁\一共有154頁\編輯于星期三3)基因產物檢測:

免疫技術--對已知基因產物的遺傳病進行蛋白分析肌活檢--假肥大肌營養不良癥免疫法--測定肌細胞膜抗肌萎縮蛋白(dystrophin)含量常用的檢測方法(4)遺傳物質&基因產物檢測癥狀體征&診斷2.神經系統遺傳病診斷現在是19頁\一共有154頁\編輯于星期三避免近親結婚,推行遺傳咨詢攜帶者基因檢測產前診斷選擇性人工流產,防止患兒出生防治神經系統遺傳病治療困難,預防尤為重要措施現在是20頁\一共有154頁\編輯于星期三肝豆狀核變性—銅螯合劑青霉胺,促進體內銅排除苯丙酮尿癥—低苯丙氨奶粉&苯丙氨酸降氨酶治療其他:神經營養藥飲食療法酶替代(黏多糖Ⅰ型&Ⅱ型)防治遺傳病如早期診斷&及時治療,癥狀可減輕現在是21頁\一共有154頁\編輯于星期三隨著人類基因組計劃完成\分子遺傳學發展\神經系統遺傳病的病因&發病機制闡明,預期在不久的將來基因治療會有令人鼓舞的前景防治基因治療(Genetherapy)應用基因工程技術替換\增補\校正缺陷基因用病毒載體將外源正常基因導入靶細胞中并正常表達現在是22頁\一共有154頁\編輯于星期三第二節遺傳性共濟失調HereditaryAtaxia現在是23頁\一共有154頁\編輯于星期三一組慢性進行性小腦性共濟失調為特征的遺傳變性病概念世代相傳的遺傳背景共濟失調表現小腦損害為主的病理改變本病的三大特征遺傳性共濟失調(Hereditaryataxia)現在是24頁\一共有154頁\編輯于星期三病變累及小腦&傳導纖維,脊髓后柱\錐體束\腦橋核\基底節\腦神經核\脊神經節&自主神經系統概念先出現共濟失調步態,逐漸加重,終使患者臥床臨床癥狀復雜&交錯重疊同一家族可高度異質性,分類困難

現在是25頁\一共有154頁\編輯于星期三ADCA病變--小腦\脊髓\腦干變性又稱脊髓小腦性共濟失調(SCA)按臨床特點&基因定位分21種亞型

常染色體顯性小腦性共濟失調(autosomaldominantcerebellarataxia,ADCA)部分亞型基因已被克隆&測序致病基因三核苷酸CAG重復序列動態突變,拷貝數逐代增加根據臨床特征\遺傳方式\生化改變分類(表18-1)概念現在是26頁\一共有154頁\編輯于星期三表18-1遺傳性脊髓小腦性共濟失調分類\遺傳方式&臨床特征疾病基因蛋白基因定位及(缺陷)綜合征及特征早發性(20歲前)共濟失調，常染色體隱性遺傳(AR)Friedreich共濟失調FRDA1Frataxin9q(GAA,n﹤42,P﹥65~1700)兒童發病,共濟失調,構音障礙,錐體束征,神經病,脊柱側凸,心肌病晚發性共濟失調，常染色體顯性遺傳(AD)常染色體顯性小腦性共濟失調Ⅰ(ADCAⅠ)(共濟失調、構音障礙、錐體束征及癡呆，伴眼肌麻痹或錐體外系體征，但無視網膜色素變性)SCA1(脊髓小腦性共濟失調1)SCA1Ataxin-16p23(CAG,n﹤39,P≥40)30(6~60)歲發病SCA2SCA2Ataxin-212q24(CAG,n=14-32,P≥35)30(嬰兒~67)歲發病SCA3/(MJD)Machado-Joseph病SCA3Ataxin-314q32.1(CAG,n﹤42,P≥61)30(6~60)歲發病SCA4SCA4不明16q22(CTG,n=16-37,P﹥80)SCA8SCA8不明13q21(n=6~29,P>66)SCA12PPP2R2B蛋白磷酸酯酶2(Ppase2)，調節亞單位B，β型5q31-q33(n=29~42,P>47)SCA13SCA13不明13q13.3兒童發病,共濟失調&精神發育遲滯SCA17TBPTATA連接蛋白6q27SCA191p21-q21SCA217q21.3現在是27頁\一共有154頁\編輯于星期三疾病基因蛋白基因定位及(缺陷)綜合征及特征常染色體顯性小腦性共濟失調Ⅱ(ADCAⅡ)(共濟失調、構音障礙，伴眼肌麻痹或錐體外系體征和視網膜變性)SCA7SCA7Ataxin-73p11-12(CAG,n﹤36,P≥37))30(嬰兒~60)歲發病純常染色體顯性小腦性共濟失調(ADCAⅢ)(共濟失調、構音障礙，有時可伴輕度錐體束征)SCA5SCA5不明11p12(不明)30(10~68)歲發病SCA6CACNL1A4P/Q型電壓門控鈣通道，α1A亞單位同型異構體19p13(CAG,n﹤20,P=21~29)48(24~75)歲發病SCA10SCA10Ataxin-1022q13(為五核苷酸重復序列ATTCTn)SCA11SCA11不明15q14(不明)SCA14SCA14不明19q13.4(不明)SCA15SCA15不明(不明)SCA16SCA16不明8q22.1(不明)(n為正常的三核苷酸重復序列次數，P為病人的重復序列次數)表18-1(續)遺傳性脊髓小腦性共濟失調分類\遺傳方式&臨床特征現在是28頁\一共有154頁\編輯于星期三一、Friedreich型共濟失調FriedreichAtaxia現在是29頁\一共有154頁\編輯于星期三一、Friedreich型共濟失調(Friedreichataxia)獨特的臨床特征兒童期發病,肢體進行性共濟失調伴錐體束征\發音困難\深感覺異常\脊柱側突\弓形足&心臟損害等Friedreich(1863)首先報道常染色體隱性遺傳人群患病率2/10萬近親結婚發病率5.6%~28%現在是30頁\一共有154頁\編輯于星期三形成異常螺旋結構可抑制基因轉錄FRDA基因產物frataxin蛋白存在于脊髓\骨骼肌\心臟&肝臟細胞線粒體內膜,導致線粒體功能障礙發病病因9號染色體長臂(9q13-12.1)frataxin基因非編碼區GAA三核苷酸重復序列異常擴增正常GAA重復擴增<42次,病人66~1700次重復擴增愈多,發病年齡愈早

一、Friedreich型共濟失調(Friedreichataxia)現在是31頁\一共有154頁\編輯于星期三肉眼:脊髓變細(胸段明顯)鏡下:后索\脊髓小腦束&皮質脊髓束變性后根神經節&Clarke柱神經元丟失周圍神經膠質增生腦干\小腦&大腦受累較輕心肌肥厚,心臟擴大一、Friedreich型共濟失調(Friedreichataxia)病理現在是32頁\一共有154頁\編輯于星期三起病4~15歲,偶見嬰兒&50歲后起病男女均可受累臨床表現進展性步態共濟失調,蹣跚\左右搖晃&易跌倒2年內雙上肢共濟失調,動作笨拙\意向性震顫膝腱&踝反射早期消失小腦性構音障礙&爆發性語言雙下肢關節位置覺&振動覺受損1.首發癥狀一、Friedreich型共濟失調(Friedreichataxia)現在是33頁\一共有154頁\編輯于星期三跖反射伸性足內側肌無力&萎縮→弓形足伴爪型趾嚴重脊柱后側凸畸形→殘疾&慢性限制性肺疾病心肌病(超聲心動圖檢出)→充血性心力衰竭(主要死因)臨床表現視神經萎縮水平性眼震感覺異常震顫\聽力喪失眩暈\痙攣下肢疼痛糖尿病等2.常見體征其他異?，F在是34頁\一共有154頁\編輯于星期三跟膝脛試驗&閉目難立征(+)上胸段脊柱畸形(75%)視神經萎縮(約25%)伴弓形足(50%)伴心律失常&心臟雜音(85%)伴糖尿病(10%~20%)臨床表現3.體征現在是35頁\一共有154頁\編輯于星期三①X片-脊柱&骨骼畸形MRI-脊髓變細②ECG-常見T波倒置\心律失常&傳導阻滯超聲心動圖-心室肥大VEP-波幅下降③DNA分析:FRDA基因18號內含子GAA>66次重復臨床表現4.輔助檢查現在是36頁\一共有154頁\編輯于星期三1.診斷兒童&少年期起病(下肢→上肢)進行性共濟失調下肢振動覺\位置覺消失腱反射消失診斷&鑒別診斷構音障礙脊柱側凸\弓形足心肌病MRI-脊髓萎縮FRDA基因GAA異常擴增診斷標準確診標準現在是37頁\一共有154頁\編輯于星期三2.鑒別診斷①腓骨肌萎縮癥:遺傳性周圍神經病也可出現弓形足診斷&鑒別診斷②多發性硬化有緩解-復發病史,CNS多數病變體征現在是38頁\一共有154頁\編輯于星期三2.鑒別診斷診斷&鑒別診斷③維生素E缺乏可引起共濟失調應查血清維生素E水平④共濟失調-毛細血管擴張癥兒童期起病小腦性共濟失調特征性結合膜毛細血管擴張現在是39頁\一共有154頁\編輯于星期三治療Friedreich型共濟失調(FRDA)無特效治療輕癥可支持療法&功能訓練矯形(肌腱切斷)術可糾正足畸形現在是40頁\一共有154頁\編輯于星期三5年內不能獨立行走10~20年臥床不起平均患病期約25年平均死亡年齡約35歲心肌病是常見死因預后現在是41頁\一共有154頁\編輯于星期三二、脊髓小腦性共濟失調SpinocerebellarAtaxia,SCA現在是42頁\一共有154頁\編輯于星期三二、脊髓小腦性共濟失調(Spinocerebellarataxia,SCA)遺傳性共濟失調的主要類型

成年期發病常染色體顯性遺傳共濟失調遺傳早現--連續數代發病年齡提前&病情加重包括SCA1-21本病共同特征現在是43頁\一共有154頁\編輯于星期三Harding根據是否伴眼肌麻痹錐體外系癥狀視網膜色素變性分為三型：ADCAⅠ型\Ⅱ型\Ⅲ型(表18-1)為臨床&基因診斷提供線索SCA發病與種族有關SCA1-2意大利\英國多見SCA3中國\德國\葡萄牙常見脊髓小腦性共濟失調(SCA)現在是44頁\一共有154頁\編輯于星期三病因&發病機制特征性基因缺陷—CAG三核苷酸重復編碼多聚谷氨酰胺通道常染色體顯性遺傳,具有遺傳異質性該通道位于功能不明蛋白(ataxins)&神經末梢P/Q型鈣通道α1A亞單位上脊髓小腦性共濟失調(SCA)現在是45頁\一共有154頁\編輯于星期三CTG三核苷酸(SCA8)&ATTCT五核苷酸(SCA10)重復序列擴增其他突變擴增片斷大小與疾病嚴重性有關發病年齡愈小,病情愈重病因&發病機制現在是46頁\一共有154頁\編輯于星期三病因&發病機制影響細胞核的功能SCAs基因突變改變蛋白性質現在是47頁\一共有154頁\編輯于星期三病因&發病機制SCA亞型基因位于不同的染色體該蛋白位于細胞核CAG突變在8號外顯子擴增拷貝數40~83(正常為6~38)SCA1基因--染色體6q22-23基因組跨度450KbcDNA長11Kb,含9個外顯子編碼816個氨基酸殘基的ataxia-1蛋白現在是48頁\一共有154頁\編輯于星期三基因位于14q24.3-32,至少含4個外顯子,編碼960個氨基酸殘基的ataxia-3蛋白CAG突變位于4號外顯子,擴增拷貝數61~89(正常12~41)病因&發病機制SCA基因突變機制相同各亞型表現雷同,但有差異伴眼肌麻痹\視網膜色素變性除多聚谷氨酰胺毒性作用,其他因素可能參與發病SCA3(MJD)--我國最常見SCA亞型現在是49頁\一共有154頁\編輯于星期三各亞型特點SCA1--小腦\腦干神經元丟失脊髓小腦束&后索受損黑質\基底節\脊髓前角細胞很少受累SCA2--下橄欖核\腦橋\小腦損害重SCA3--腦橋\脊髓小腦束損害SCA7--視網膜神經細胞變性病理SCA共同病理改變--小腦\腦干\脊髓變性&萎縮脊髓小腦性共濟失調(SCA)現在是50頁\一共有154頁\編輯于星期三脊髓小腦性共濟失調是高度遺傳異質性疾病各亞型癥狀相似,交替重疊SCA典型表現遺傳早現現象--同一家系發病年齡逐代提前,癥狀逐代加重SCA臨床表現要點提示現在是51頁\一共有154頁\編輯于星期三走路搖晃\突然跌倒\講話含糊不清雙手笨拙\意向性震顫\眼球震顫癡呆\遠端肌萎縮臨床表現1.SCA共同癥狀\體征30~40歲隱襲起病\緩慢進展,也有兒童期&70歲起病肌張力障礙\腱反射亢進\病理征痙攣步態\音叉振動覺&本體覺喪失通常起病后10~20年不能行走首發癥狀檢查現在是52頁\一共有154頁\編輯于星期三眼肌麻痹,上視不能臨床表現2.各亞型特點上肢腱反射減弱\消失眼球慢掃視運動明顯肌萎縮\面肌&舌肌纖顫\眼瞼退縮形成凸眼發音困難

純小腦征&癲癇發作進展極慢,癥狀輕

早期大腿肌痙攣\下視震顫\復視\位置性眩暈視力減退&喪失\視網膜色素變性\心臟損害SCA1SCA3SCA2SCA7SCA10SCA6SCA5SCA8現在是53頁\一共有154頁\編輯于星期三輔助檢查2.PCR分析可確診SCA&區分亞型外周血WBC檢測基因CAG擴增發現基因缺陷

圖18-1CT顯示脊髓小腦性共濟失調患者小腦&腦干萎縮1.CT&MRI--小腦明顯萎縮或見腦干萎縮(圖18-1)腦干誘發電位-可異常EMG-周圍神經損害CSF-正常脊髓小腦性共濟失調(SCA)現在是54頁\一共有154頁\編輯于星期三1.診斷

臨床確診根據典型共同癥狀(共濟失調\構音障礙\錐體束征)伴眼肌麻痹\錐體外系癥狀\視網膜色素變性MRI--小腦\腦干萎縮排除累及小腦&腦干變性病診斷&鑒別診斷僅根據各亞型特征性癥狀\體征確診不準確(SCA7除外)用PCR基因診斷判定亞型&CAG擴增次數脊髓小腦性共濟失調(SCA)現在是55頁\一共有154頁\編輯于星期三2.鑒別診斷不典型病例需與多發性硬化&CJD引起的共濟失調鑒別診斷&鑒別診斷脊髓小腦性共濟失調(SCA)現在是56頁\一共有154頁\編輯于星期三治療本病無特異療法對癥治療,緩解癥狀①藥物左旋多巴--緩解強直毒扁豆堿&胞二磷膽堿促進乙酰膽堿合成氯苯胺丁酸(baclofen)--減輕痙攣金剛烷胺--改善共濟失調氯硝安定--共濟失調伴肌陣攣可試用ATP\輔酶A\肌苷\V.B族②手術治療:視丘毀損術③康復訓練\物理治療&輔助行走器械④遺傳咨詢

脊髓小腦性共濟失調(SCA)現在是57頁\一共有154頁\編輯于星期三第三節腓骨肌萎縮癥Charcot-Marie-ToothDisease現在是58頁\一共有154頁\編輯于星期三根據基因定位CMT1型分1A,1B,1C三個亞型CMT2型分2A,2B,2C,2D,2E五個亞型(CMT1A型最常見)

一組臨床表型相同的遺傳異質性疾病Charcot\Marie&Tooth(1886)首先報道遺傳性周圍神經病最常見類型,發病率1/2500根據神經傳導速度(NCV)分為脫髓鞘(CMT1)型(NCV＜38cm/s)神經元(CMT2)型(NCV正常)概念現在是59頁\一共有154頁\編輯于星期三CMT1型\CMT2型--常染色體顯性遺傳可有散發病例①CMT1A致病基因:17p11.2-12,編碼周圍神經髓鞘蛋白22(PMP22)

PMP22基因重復突變→過度表達→PMP22蛋白增加PMP22基因點突變→異常PMP22蛋白→致病病因&發病機制現在是60頁\一共有154頁\編輯于星期三②CMT2型CMT2A基因--1p35-36CMT2B--3q13-22CMT2C--5qCMT2D--7p14CMT2E--8p21CMT也有X-連鎖顯性(CMTX)&常染色體隱性(CMT4)

病因&發病機制CMT1型\CMT2型--常染色體顯性遺傳可有散發病例現在是61頁\一共有154頁\編輯于星期三CMT1型神經纖維對稱性節段性脫髓鞘,部分髓鞘再生,Schwann細胞增生→“洋蔥頭”樣結構→運動\感覺NCV↓周圍神經軸索&髓鞘受累,遠端重于近端病理現在是62頁\一共有154頁\編輯于星期三CMT2型軸突變性不損傷感覺神經元MCV,SCV改變不明顯肌肉簇狀萎縮

病理現在是63頁\一共有154頁\編輯于星期三病程緩慢,病情長期穩定部分病人雖有基因突變但不出現肌無力\肌萎縮僅有弓形足\NCV↓,甚至無臨床癥狀1.CMT1(脫髓鞘)型①10歲以內發病慢性進展性病程周圍神經對稱\進行性變性→足&下肢遠端肌無力\肌萎縮

數字X線(CX)檢查:內翻馬蹄足&爪形足畸形數月~數年波及手肌\前臂肌,伴\不伴感覺缺失常伴脊柱側彎\垂足\跨閾步態臨床表現現在是64頁\一共有154頁\編輯于星期三深淺感覺減退,手套\襪子樣分布自主神經功能障礙&營養障礙半數病例可觸及神經變粗腦神經通常不受累②檢查小腿&大腿下1/3肌萎縮形似“鶴腿”\倒立香檳酒瓶手肌萎縮→爪形手腱反射減低\消失臨床表現現在是65頁\一共有154頁\編輯于星期三CSF-Pr正常\輕度增高③運動NCV↓38m/s以下(正常50m/s)肌活檢--神經源性肌萎縮神經活檢--周圍神經脫髓鞘&Schwann細胞增生→“洋蔥頭”樣結構

臨床表現現在是66頁\一共有154頁\編輯于星期三癥狀&部位類似CMT1型程度較輕臨床表現2.CMT2(軸索)型①發病晚成年始出現肌萎縮②運動NCV正常CSF-Pr正常\輕度增高神經活檢-軸突變性現在是67頁\一共有154頁\編輯于星期三1.診斷

常有家族史兒童&青春期緩慢進展的對稱性雙下肢肌無力,“鶴腿”\垂足\弓形足&脊柱側彎腱反射減弱&消失伴感覺障礙運動NCV↓神經活檢脫髓鞘&Schwann細胞增生檢測PMP22基因重復診斷&鑒別診斷現在是68頁\一共有154頁\編輯于星期三①CMT1型約12歲發病MCV顯著↓基因診斷17號染色體短臂(17p11.2-12)1.5Mb長片段(包含PMP22基因重復)或PMP22基因點突變(1A)②CMT2型約25歲發病MCV正常1號染色體短臂(1p35-36)基因突變(2A)1.診斷

診斷&鑒別診斷現在是69頁\一共有154頁\編輯于星期三2.鑒別診斷

①遠端型肌營養不良四肢遠端逐漸向上發展的肌無力&肌萎縮成年起病肌源性損害EMGMCV正常②遠端型脊肌萎縮癥肌萎縮分布&病程頗似CMT2EMG證實前角損害診斷&鑒別診斷現在是70頁\一共有154頁\編輯于星期三兒童期起病,緩慢進展腓骨肌萎縮\弓形足\脊柱側凸四肢腱反射減弱&消失MCV↓共濟失調(站立不穩\步態蹣跚\手震顫)③遺傳性共濟失調伴肌萎縮

(hereditaryataxiawithmuscularatrophy)又稱Roussy-Lévy綜合征2.鑒別診斷

診斷&鑒別診斷現在是71頁\一共有154頁\編輯于星期三進展相對較快CSF-Pr↑潑尼松治療有效④慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病2.鑒別診斷

診斷&鑒別診斷現在是72頁\一共有154頁\編輯于星期三預防--基因診斷確定先證者基因型胎兒絨毛\羊水\臍帶血分析胎兒基因型產前診斷&終止妊娠

治療&預防本病無特殊療法,對癥&支持療法垂足&足畸形--穿矯型鞋病程進展緩慢,大多數患者存活數十年現在是73頁\一共有154頁\編輯于星期三第四節線粒體病MitochondrialDisorders現在是74頁\一共有154頁\編輯于星期三線粒體病(Mitochondrialdisorders)遺傳缺損→線粒體代謝酶缺陷

→ATP合成障礙&能量來源不足導致的一組異質性病變概念現在是75頁\一共有154頁\編輯于星期三Anderson(1981)測定人類線粒體DNA(mtDNA)全長序列Holt(1988)首次在線粒體病患者發現mtDNA缺失,證實mtDNA突變是人類疾病的重要病因建立了有別于傳統孟德爾遺傳的線粒體遺傳新概念Luft等(1962)首次報道一例線粒體肌病生化研究證實,氧化磷酸化脫偶聯引起概念現在是76頁\一共有154頁\編輯于星期三根據線粒體病變部位不同分為：概念③線粒體腦病:病變主要侵犯CNS②線粒體腦肌病:病變侵犯骨骼肌&CNS①線粒體肌病:線粒體病變主要侵犯骨骼肌現在是77頁\一共有154頁\編輯于星期三人類mtDNA--長16569bp的環狀雙鏈分子分輕鏈&重鏈,含37個基因編碼呼吸鏈&能量代謝有關蛋白線粒體—細胞內細胞器提供能量mtDNA缺失&點突變→線粒體氧化代謝必需的酶&載體發生障礙糖原&脂肪酸不能進入線粒體利用&產生足夠ATP→能量代謝障礙→復雜臨床癥狀

病因&發病機制現在是78頁\一共有154頁\編輯于星期三受精卵線粒體均來自卵子線粒體病是母系遺傳方式,與孟德爾遺傳不同,與常染色體遺傳病類似但每代發病個體多于常染色體遺傳病母親將mtDNA傳遞給子代只有女兒可將mtDNA傳遞給下一代因每個細胞的mtDNA有多重拷貝線粒體編碼基因表現型與細胞內突變型&野生型mtDNA相對比例有關只有突變型達到某一閾值,患者才出現癥狀病因&發病機制現在是79頁\一共有154頁\編輯于星期三病理光鏡:異常線粒體聚集的蓬毛樣紅纖維

(raggedredfiber,RRF)電鏡:大量異常線粒體糖原&脂滴堆積線粒體嵴排列紊亂

MGT染色肌肉冰凍切片—改良的Gomori三色染色活檢現在是80頁\一共有154頁\編輯于星期三多在20歲起病,也有兒童&中年起病,男女均受累1.線粒體肌病(mitochondrialmyopathy)臨床特征骨骼肌極度不耐疲勞輕度活動即感疲乏伴肌肉酸痛&壓痛肌萎縮少見易誤診多發性肌炎重癥肌無力進行性肌營養不良臨床表現現在是81頁\一共有154頁\編輯于星期三2.線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)多在兒童期起病首發癥狀--眼瞼下垂,緩慢進展為全眼外肌癱瘓雙側對稱受累\眼球運動障礙\復視不常見部分病人咽肌&四肢肌無力(1)慢性進行性眼外肌癱瘓(CPEO)臨床表現現在是82頁\一共有154頁\編輯于星期三20歲前起病,進展較快表現CPEO&視網膜色素變性常伴心臟傳導阻滯\小腦性共濟失調\CSF-Pr↑\神經性耳聾&智能減退(2)Kearns-Sayre綜合征(KSS)2.線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)臨床表現現在是83頁\一共有154頁\編輯于星期三40歲前起病,兒童期發病較多突發卒中樣發作(偏癱\偏盲\皮質盲)反復癲癇發作\偏頭痛&嘔吐CT\MRI--枕葉腦軟化灶,與主要腦血管分布不一致常見腦萎縮\腦室擴大&基底節鈣化血&CSF乳酸↑2.線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)(3)線粒體腦肌病伴高乳酸血癥&卒中樣發作(MELAS)綜合征臨床表現現在是84頁\一共有154頁\編輯于星期三2.線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)(4)肌陣攣性癲癇伴肌肉蓬毛樣紅纖維(MERRF)綜合征多在兒童期發病肌陣攣性癲癇\小腦性共濟失調\四肢近端無力可伴多發性對稱性脂肪瘤

臨床表現現在是85頁\一共有154頁\編輯于星期三臨床表現3.線粒體腦病(mitochondrialencephalopathy)

包括:

Leber遺傳性視神經病(LHON)亞急性壞死性腦脊髓病(Leigh病)

Alpers病

Menkes病現在是86頁\一共有154頁\編輯于星期三①血乳酸\丙酮酸最小運動量試驗:約80%的病人運動后10min,血乳酸&丙酮酸仍不能恢復正常(+)線粒體腦肌病患者CSF乳酸也↑1.血生化檢查②線粒體呼吸鏈復合酶活性↓輔助檢查現在是87頁\一共有154頁\編輯于星期三可為肌源性\神經源性損害輔助檢查2.肌肉冰凍切片3.CT\MRI檢查4.EMG檢查白質腦病基底節鈣化腦軟化腦萎縮腦室擴大等Gomori染色活檢:肌細胞內線粒體堆積RRF&糖原脂肪增多現在是88頁\一共有154頁\編輯于星期三①CPEO&KSSmtDNA片斷缺失,可能發生在卵子或胚胎形成期輔助檢查5.mtDNA分析

②80%的MELAS--mtDNAtRNA基因3243點突變MERRF綜合征--tRNA基因位點8344點突變現在是89頁\一共有154頁\編輯于星期三四肢近端極度疲勞\身體矮小\神經性耳聾等伴各亞型臨床特征血乳酸\丙酮酸↑肌活檢發現RRFmtDNA缺失\點突變

1.診斷診斷&鑒別診斷現在是90頁\一共有154頁\編輯于星期三2.鑒別診斷多發性肌炎重癥肌無力周期性癱瘓眼咽型進行性肌營養不良診斷&鑒別診斷現在是91頁\一共有154頁\編輯于星期三目前無特效治療可給予ATP,輔酶Q10,大量B族維生素等丙酮酸羧化酶缺少的患者推薦高蛋白\高碳水化物&低脂肪飲食

治療現在是92頁\一共有154頁\編輯于星期三第五節遺傳性痙攣性截瘓HereditarySpasticParaplegia,HSP現在是93頁\一共有154頁\編輯于星期三概念以雙下肢進行性肌張力增高\肌無力\剪刀步態為特征的綜合征Seeligmuller(1874)首先報道人群患病率2~10/10萬遺傳性痙攣性截瘓(HSP)現在是94頁\一共有154頁\編輯于星期三1.病因病因&病理HSP具有高度遺傳異質性,已發現20個基因位點依次命名SPG1~SPG20,有5個基因已被克隆現在是95頁\一共有154頁\編輯于星期三1.病因①常染色體顯性遺傳與染色體2p\8q\14q\15q有關SPG4致病基因--2p21-24是CAG重復動態突變蛋白產物spastin蛋白引起長軸微管細胞骨架調控受損最常見與癡呆有關

病因&病理現在是96頁\一共有154頁\編輯于星期三1.病因②常染色體隱性遺傳與8p\15q和16q有關,15q最常見SPG5\SPG7和Sj?gren-Larsson綜合征分別定位于8p12-13\16q24.3\17p11.2SPG5基因產物--paraplegin

Sj?gren-Larsson綜合征基因產物--FALDHSPG5為基因缺失&插入突變病因&病理現在是97頁\一共有154頁\編輯于星期三1.病因③X連鎖隱性遺傳少見SPG1致病基因--Xq28基因產物--細胞粘附分子L1(CAM-L1)致病突變--點突變&3\26\28號外顯子小缺失SPG2致病基因--Xq21-22基因產物--含脂質蛋白(PLP)5種致病點突變(His139Tyr,Trp144Term,Ser169Phe,Ile186Thr,Phe236Ser)病因&病理現在是98頁\一共有154頁\編輯于星期三2.病理僅有少量病理研究皮質脊髓側束變性,胸髓較重皮質脊髓前束\脊髓小腦束\薄束不同程度病變脊髓前角\基底節\小腦\腦干\視神經受累肌活檢可見SPG7患者(paraplegin基因突變)蓬毛樣紅纖維(RRF)

病因&病理現在是99頁\一共有154頁\編輯于星期三臨床表現多見,僅有痙攣性截癱病初雙下肢僵硬\易跌倒\上樓困難\剪刀步態\雙下肢肌張力增高\腱反射亢進\病理征(+)兒童期起病可見弓形足,伴腓腸肌縮短(假性攣縮)

患兒只能用足尖走路,雙腿發育落后而細隨病情進展,雙上肢出現錐體束征,雙手笨拙,感覺\自主神經功能正常兒童&青春期發病,男性略多

主要特征:緩慢進行性雙下肢痙攣性無力.分兩型:1.單純型

現在是100頁\一共有154頁\編輯于星期三臨床表現痙攣性截癱伴其他損害構成各種綜合征30~40歲出現脊髓小腦共濟失調\雙腿痙攣性肌無力可有雙下肢遠端深感覺減退伴視神經萎縮\復視\水平性眼震\側向&垂直注視受限\構音障礙等頗似MS,可在一個家族幾代中出現可伴錐體外系癥狀,如四肢僵硬\面無表情\前沖步態\不自主運動等HSP伴脊髓小腦&眼部癥狀(Ferguson-Critchley

綜合征)2.變異型

現在是101頁\一共有154頁\編輯于星期三

靜止性震顫帕金森樣肌強直肌張力減低性舌運動手足徐動癥臨床表現(2)HSP伴錐體外系體征

帕金森綜合征伴痙攣性無力&錐體束征最常見2.變異型

現在是102頁\一共有154頁\編輯于星期三完全型常于20歲前死亡頓挫型壽命可正常,僅視力輕度下降

臨床表現(3)HSP伴視神經萎縮(Behr綜合征)

常合并小腦體征,稱視神經萎縮-共濟失調綜合征常染色體隱性遺傳10歲前視力逐漸下降,眼底視乳頭顳側蒼白,乳頭黃斑束萎縮合并雙下肢痙攣\腭裂\言語不清\遠端肌萎縮\畸形足\共濟失調&腦積水等2.變異型

現在是103頁\一共有154頁\編輯于星期三

約25歲發病痙攣性無力,伴雙手&腿部小肌肉進行性萎縮精神發育遲滯中心性視網膜變性臨床表現(4)HSP伴黃斑變性(Kjellin綜合征)

合并眼肌麻痹稱為Barnard-Scholz綜合征2.變異型

現在是104頁\一共有154頁\編輯于星期三

幼兒期或生后發病頸\腋窩\肘窩\下腹部\腹股溝皮膚彌漫性潮紅&增厚→角化脫屑\暗紅色鱗廯痙攣性截癱\四肢癱(下肢重)臨床表現(5)HSP伴精神發育遲滯或癡呆

又稱魚鱗廯樣紅皮癥-痙攣性截癱-精神發育遲滯

(Sj?gren-Larsson)綜合征(常染色體隱性遺傳)2.變異型

現在是105頁\一共有154頁\編輯于星期三常伴假性球麻痹\癲癇大發作&小發作,手足徐動\輕~重度精神發育遲滯1/3的病例視網膜黃斑色素變性→視力障礙,視神經萎縮&視神經炎(但不失明)身材矮小\牙釉質發育不全\指(趾)生長不整齊臨床表現(5)HSP伴精神發育遲滯或癡呆Sj?gren-Larsson綜合征預后不良,多在發病不久死亡,罕有存活至兒童期

2.變異型

現在是106頁\一共有154頁\編輯于星期三

感覺運動性多發性神經病,伴皮質脊髓束體征兒童&青少年期起病成年早期不能行走時病變停止進展臨床表現(6)HSP伴多發性神經病

腓腸神經活檢--典型增生性多發性神經病2.變異型

現在是107頁\一共有154頁\編輯于星期三

常染色體隱性遺傳兒童早期發病手部肌萎縮,繼之下肢痙攣&攣縮身材短小,輕度小腦癥狀,手指徐動&耳聾等臨床表現(7)HSP伴遠端肌萎縮(Tyorer綜合征)

部分病例不自主苦笑,構音障礙20~30歲仍不能走路2.變異型

現在是108頁\一共有154頁\編輯于星期三11~20歲發病.癥狀:爆發性語言面具臉手足徐動共濟失調等臨床表現(8)HSP伴早老性癡呆(Mast綜合征)2.變異型

現在是109頁\一共有154頁\編輯于星期三多在幼兒發病,表現:痙攣性截癱共濟失調智力低下二尖瓣脫垂雙手肌萎縮尿失禁等臨床表現(9)Charlevoix-Sageunay綜合征2.變異型

現在是110頁\一共有154頁\編輯于星期三1.診斷根據家族史兒童期(少數20~30歲)發病緩慢進行性痙攣性截癱,剪刀步態伴視神經萎縮\錐體外系癥狀\共濟失調\肌萎縮\癡呆\皮膚病變等診斷&鑒別診斷現在是111頁\一共有154頁\編輯于星期三2.鑒別診斷本病須與下列疾病鑒別

Arnold-Chiari畸形頸椎病多發性硬化腦性癱瘓遺傳性運動神經元病等診斷&鑒別診斷現在是112頁\一共有154頁\編輯于星期三本病主要采取對癥治療,可減輕癥狀左旋多巴\巴氯芬理療&適當運動也有幫助治療現在是113頁\一共有154頁\編輯于星期三第六節神經皮膚綜合征NerveSkinSyndrome現在是114頁\一共有154頁\編輯于星期三外胚層的器官發育異常所致病變累及神經系統\皮膚\眼,也累及中胚層\內胚層器官,如心\肺\骨\腎\胃腸等概念臨床特點多系統\多器官受損常見神經纖維瘤病腦面血管瘤病結節性硬化癥神經皮膚綜合征(NerveSkinSyndrome)現在是115頁\一共有154頁\編輯于星期三一、神經纖維瘤病Neurofibromatosis,NF現在是116頁\一共有154頁\編輯于星期三一、神經纖維瘤病(Neurofibromatosis,NF)常染色體顯性遺傳基因缺陷使神經嵴細胞發育異常,導致多系統損害根據臨床表現&基因定位分為神經纖維瘤病Ⅰ型(NFⅠ)&Ⅱ型(NFⅡ)概念現在是117頁\一共有154頁\編輯于星期三vonRecklinghausen(1882)首次描述主要特征皮膚牛奶咖啡斑周圍神經多發性神經纖維瘤外顯率高,基因17q11.2患病率3/10萬又稱中樞神經纖維瘤或雙側聽神經瘤病基因--22q

NFⅠNFⅡ一、神經纖維瘤病(NF)現在是118頁\一共有154頁\編輯于星期三1.病因NFⅠ基因組跨度350KbcDNA長11Kb,含59個外顯子病因&病理NFⅡ基因缺失突變引起Schwann細胞瘤&腦膜瘤編碼2818個氨基酸,組成327kD的神經纖維瘤蛋白(neutofibronin),分布在神經元NFⅠ基因--腫瘤抑制基因,發生易位\缺失\重排\點突變時,腫瘤抑制功能喪失而致病現在是119頁\一共有154頁\編輯于星期三2.病理好發于周圍神經遠端\脊神經根(馬尾)腦神經多見--聽N\視N\三叉N脊髓內腫瘤包括室管膜瘤和星型膠質細胞瘤顱內腫瘤常見膠質細胞瘤,腫瘤大小不等梭性細胞排列,胞核似柵欄狀皮膚\皮下神經纖維瘤病因&病理主要特點:外胚層神經組織發育不良\過度增生&腫瘤形成NFⅠ神經纖維瘤現在是120頁\一共有154頁\編輯于星期三2.病理病因&病理主要特點—外胚層神經組織發育不良\過度增生&腫瘤形成多見雙側聽神經瘤多發性腦膜瘤瘤細胞排列松散,常見巨核細胞NFⅡ神經纖維瘤現在是121頁\一共有154頁\編輯于星期三多數出生時可見形狀大小不一邊緣不整不凸出皮面好發軀干非暴露部位臨床表現1.皮膚癥狀①皮膚牛奶咖啡斑頗有診斷價值青春期前5mm(>6個)青春期后15mm全身&腋窩雀斑也是特征現在是122頁\一共有154頁\編輯于星期三大而黑的色素沉著提示簇狀神經纖維瘤位于中線提示脊髓腫瘤臨床表現1.皮膚癥狀②色素沉著現在是123頁\一共有154頁\編輯于星期三軟瘤固定\有蒂,柔軟有彈性,皮神經的神經纖維瘤似珠樣結節,可移動,引起疼痛\壓痛\放射痛\感覺異常.臨床表現1.皮膚癥狀兒童期發病分布軀干&面部皮膚,也見于四肢,粉紅色\數目不定(可達數千),大小不等(多芝麻\綠豆至柑桔大)\質軟③皮膚纖維瘤&纖維軟瘤叢狀神經纖維瘤位于神經干&分支,常伴皮膚&皮下組織增生→局部&肢體彌漫性肥大(神經纖維瘤性象皮病)

現在是124頁\一共有154頁\編輯于星期三

聽神經瘤最常見,雙側聽神經瘤--NFⅡ主要特征常合并腦膜脊膜瘤\多發性腦膜瘤\神經膠質瘤\腦室管膜瘤\腦膜膨出&腦積水\脊神經后根神經鞘瘤臨床表現2.神經癥狀約50%的患者發生中樞&周圍神經腫瘤壓迫膠質細胞增生\血管增生\骨骼畸形①顱內腫瘤視神經\三叉神經\后組腦神經均可發生少數病例智能減退\記憶障礙&癇性發作等現在是125頁\一共有154頁\編輯于星期三脊髓任何平面均可發生單個&多個神經纖維瘤\脊膜瘤可合并脊柱畸形\脊髓膨出\脊髓空洞癥等

臨床表現2.神經癥狀②椎管內腫瘤現在是126頁\一共有154頁\編輯于星期三

周圍神經均可累及,馬尾好發腫瘤呈串珠狀沿神經干分布一般無明顯癥狀,如突然長大&劇烈疼痛可能為惡變臨床表現③周圍神經腫瘤2.神經癥狀現在是127頁\一共有154頁\編輯于星期三眼底可見灰白色腫瘤,視乳頭前凸視神經膠質瘤可致突眼&視力喪失

臨床表現3.眼部癥狀裂隙燈可見虹膜粟粒狀橙黃色圓形小結節--錯構瘤,也稱Lisch結節可隨年齡增大而增多,是NFⅠ特有表現

上瞼可見纖維軟瘤&叢狀神經纖維瘤眼眶可捫及腫塊&突眼搏動現在是128頁\一共有154頁\編輯于星期三常見脊柱側突\前突\后凸畸形顱骨不對稱\缺損\凹陷腫瘤直接壓迫→骨骼改變聽神經瘤→內聽道擴大脊神經瘤→椎間孔擴大\骨質破壞長骨\面骨\胸骨過度生長,長骨骨質增生常見骨干彎曲&假關節形成臨床表現4.先天性骨發育異常腎上腺\心\肺\消化道\縱隔等均可發生腫瘤

現在是129頁\一共有154頁\編輯于星期三BAEP診斷聽神經瘤輔助檢查X線平片可見骨骼畸形椎管造影\CT\MRI發現CNS腫瘤基因分析確定NFⅠ&NFⅡ突變類型

現在是130頁\一共有154頁\編輯于星期三1.診斷6個或>6個牛奶咖啡斑青春期前最大直徑>5mm,青春期后>15mm腋窩&腹股溝區雀斑診斷&鑒別診斷①NFⅠ診斷標準(美國NIH,1987)

2個&>2個神經纖維瘤\叢狀神經纖維瘤一級親屬中有NFⅠ患者,2&>2個Lisch結節,骨損害現在是131頁\一共有154頁\編輯于星期三1.診斷

影像學確診雙側聽神經瘤一級親屬患NFⅡ伴一側聽神經瘤或伴神經纖維瘤\腦脊膜瘤\膠質瘤&Schwann

細胞瘤中的2種青少年后囊下晶狀體混濁

②NFⅡ診斷標準(美國NIH,1987)診斷&鑒別診斷現在是132頁\一共有154頁\編輯于星期三2.鑒別診斷結節性硬化脊髓空洞癥骨纖維結構不良綜合征局部軟組織蔓狀血管瘤診斷&鑒別診斷現在是133頁\一共有154頁\編輯于星期三目前無特效治療顱內&椎管內腫瘤可手術治療(聽神經瘤\視神經瘤)部分患者可放療癲癇發作須用抗癇藥

治療現在是134頁\一共有154頁\編輯于星期三二、結節性硬化癥TuberousSclerosis現在是135頁\一共有154頁\編輯于星期三二、結節性硬化癥(TuberousSclerosis)又稱Bourneville病臨床特征--面部皮膚血管痣癲癇發作智能減退發病率為1/10萬患病率為5/10萬男女之比約為2:1現在是136頁\一共有154頁\編輯于星期三1.病因常染色體顯性遺傳常見散發病例基因--9q34\16p13.3病因&病理為腫瘤抑制基因基因產物分別為Hamartin和tuberin,均調