EGFR抑制劑產業發展分析報告

緊跟國際醫藥技術發展趨勢，開展重大疾病新藥的研發，重點發展針對惡性腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病、精神性疾病、神經退行性疾病、自身免疫性疾病、耐藥菌感染、病毒感染等疾病的創新藥物，特別是采用新靶點、新作用機制的新藥。根據疾病細分和精準醫療的趨勢，發展針對我國特定疾病亞群的新藥、新復方制劑、診斷伴隨產品。修訂《國家醫藥儲備管理辦法》，充分發揮國家醫藥儲備功能，提升儲備資源利用效率。在應急保障的基礎上，建立常態短缺藥品儲備。優化實物儲備結構，豐富儲備方式，增加技術、產能和信息儲備。健全地方醫藥儲備，加強地方儲備的互補聯動。完善儲備管理信息系統，提高信息整合處理和應急響應能力。腫瘤抑制劑市場分析（一）PI3K/HDAC雙靶向抑制劑市場分析1、PI3K/HDAC雙靶向抑制劑作用機制介紹PI3K（Thephosphatidylinositol3-kinase）是一類高度保守的酶家族，是胞內PI3K-Akt-mTOR信號通路的重要組成部分。PI3K-Akt-mTOR信號通路中信號轉導的很多成員分子，都是癌癥、免疫及控制血栓形成等過程中的關鍵藥物靶點。PI3K本身具有絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K可分為3類，其結構與功能各異。其中研究最廣泛的為I類PI3K，此類PI3K為異源二聚體，由一個調節亞基和一個催化亞基組成。當接受來自酪氨酸激酶和G蛋白偶聯受體的信號后，PI3K的p85調節亞基到臨近質膜的部位，p110亞基通過與p85亞基結合把底物PIP2轉化為PIP3。PIP3可以和蛋白激酶B（PKB，Akt）的N端PH結構域結合。使Akt從細胞質轉移到細胞膜上。在PDKI和PDK2的輔助下，分別使Akt蛋白上的蘇氨酸磷酸化位點（Thr308）和絲氨酸磷酸化位點（Ser473）磷酸化而使其激活。激活后的Akt通過直接和間接兩種途徑激活其底物雷帕霉素靶體蛋白（mTOR）。腫瘤抑制基因PTEN編碼的產物可以使PIP3在D3位去磷酸化生成PIP2，從而實現PI3K/Akt信號通路的負性調節，抑制細胞增殖和促進細胞凋亡。組蛋白去乙酰化酶（Histonedeacetylase，HDAC）是一類蛋白酶，對染色體的結構修飾和基因表達調控發揮著重要的作用，組蛋白的乙?；疆惓Ｅc癌癥及免疫類疾病相關。組蛋白的乙?；欣贒NA與組蛋白八聚體的解離，核小體結構松弛，從而使各種轉錄因子和協同轉錄因子能與DNA結合位點特異性結合，激活基因的轉錄。在細胞核內，組蛋白乙酰化與組蛋白去乙?；^程處于動態平衡，并由組蛋白乙酰化轉移酶（HAT）和組蛋白去乙酰化酶（HDAC）共同調控。由于腫瘤細胞PI3K激活常常伴隨Ras-MEK通道激活和PI3K下游致癌基因突變，而PI3K抑制又進一步引起腫瘤細胞多種補償通路激活，導致PI3K抑制劑療效受限。HDAC抑制多種腫瘤蛋白表達，穩定P53和增高P21，HDAC抑制劑和PI3K抑制劑有協同抗腫瘤作用。在H460細胞系中，PI3K/HDAC抑制劑誘導P21蛋白，通過抑制PI3K途徑，從而劑量依賴性地減少AKT及其下游靶點（如4EBP-1）的磷酸化；通過抑制HDAC，從而抑制RAF-MEK-MAPK信號通路。在RPMI-8226多發性骨髓瘤細胞中，引起p-STAT3和p-SRC的減少。2000年至2017年期間，美國FDA批準了462個新分子實體（NMEs），其中包括86種具有多靶點的新藥，體現了多藥理學（polypharmacology）的重要性。2020年-2021年國家藥品監督管理局（NMPA）共批準了65種化學新藥，其中，多靶點抑制劑14個，占比約為22%38。多靶點藥物有兩種類型，第一種類型原型（prototype）化合物本身對多個靶點具有抑制作用，不是人為設計的多靶點藥物，第二種類型是針對特定的靶點人為設計的多靶點藥物。第一種類型見于很多抗腫瘤藥物，如VEGFR類抑制劑能夠抑制腫瘤生成，同時還能抑制血管形成和過多的生長信號，以達到腫瘤消減，如索拉非尼抑制VEGFR2-3、PDGFR、c-Kit、BRAF，卡博替尼抑制MET、VEGFR1/2/3、RET、KIT、FLT3、AXL、NTRK和ROS1，樂伐替尼抑制FLT1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR、PDGFRα、KIT和RET。第二種類型是針對特定的靶點人為設計的多靶點藥物。近年來有很多雙靶點或多靶點抗體藥物獲批，如CD3/CD19雙抗和PD-1/CTLA雙抗治療腫瘤。雙靶點GLP-1/GIP激動劑多肽藥物替西泊肽治療糖尿病和肥胖癥獲得成功。人為設計的化學藥雙靶點或多靶點藥物成功例子很少，原因是具有兩個藥能基團的同一分子需同時與兩個結構完全不同的靶點蛋白進行分子對接并具有活性的難度非常大。治療成人精神分裂癥新藥卡利拉嗪是多巴胺D3/D2和5-羥色胺（5-HT）1A受體部分激動劑，是多靶點小分子化學藥的一個成功例子。截至目前，尚未有人為設計的同時抑制兩個具有協同作用靶點的小分子靶向抗腫瘤藥獲批。2、PI3K抑制劑和HDAC抑制劑情況截至2022年6月30日，國內外尚未有PI3K/HDAC抑制劑獲批準。目前國內已批準的PI3K抑制劑僅有石藥集團引進的度維利塞膠囊（Duvelisib），于2022年3月獲批用于治療以往至少經過兩次系統性治療的復發或難治性濾泡性淋巴瘤。西達本胺是國內唯一獲批的HDAC抑制劑，也是全球首個獲批用于實體瘤的HDAC抑制劑，于2014年和2019年分別獲批用于既往至少接受過一次全身化療的復發或者難治的外周T細胞淋巴瘤和聯合芳香酶抑制劑用于治療HR+/HER2-、絕經后、經內分泌治療復發或進展的局部晚期或轉移性乳腺癌。3、在研PI3K抑制劑和HDAC抑制劑情況針對復發或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤適應癥，國內在研的處于臨床研究階段的PI3K抑制劑或HDAC抑制劑僅有徐諾藥業的艾貝司他（一種HDAC抑制劑）和百濟神州的BGB-10188（一種PI3K抑制劑）。國內PI3K或HDAC抑制劑在復發或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤適應癥的在研產品情況靶點企業藥物名稱中國最高研發狀態血液腫瘤適應癥。（二）腫瘤抑制劑血液腫瘤疾病市場血液系統惡性腫瘤（HematologicalMaligcies），又稱血液腫瘤，包括各種類型的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等，是一種以骨髓及髓外造血器官正常細胞惡變成大量腫瘤細胞為特征，可侵襲及轉移至全身，進而導致患者死亡，嚴重威脅人類健康的惡性血液病。淋巴瘤（Lymphoma）起源于淋巴結和淋巴組織，其發生大多與免疫應答過程中淋巴細胞增殖分化產生的某種免疫細胞惡變有關，是免疫系統的惡性腫瘤。按組織病理學改變，淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤（HodgkinLymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-HodgkinLymphoma，NHL）兩大類。非霍奇金淋巴瘤是B細胞或T細胞發生的一組常見的、高度異質性的淋巴系統惡性腫瘤，屬于淋巴瘤分型中的主要類別，占比達90%，其中B細胞NHL占比70%以上。根據疾病特點可大致分為惰性和侵襲性。惰性淋巴瘤特點是生存期長，對很多治療反應迅速，標準治療難以治愈等。侵襲性淋巴瘤特點是不經治療進展迅速，標準化療治愈率高等。非霍奇金淋巴瘤有多種亞型，分型鑒別的依據包括它們的表型、表面蛋白與基因特性等等，不同年齡階段的臨床表現、生物學特點和生存結局均存在較大差異。目前，彌漫大B細胞淋巴瘤的診療路徑，一線治療以R-CHOP方案為核心。對于DLBCL而言，大約15%的患者對于R-CHOP治療方案是原發耐藥的。外周T細胞淋巴瘤（PTCL）侵襲性強、預后較差，國際上目前尚缺乏標準的治療方案。目前國內獲批的單藥治療藥物為HDAC抑制劑西達本胺。目前濾泡性淋巴瘤的治療方案主要參考海外（NCCN）標準。免疫治療聯合化療是目前國內外最常選用的治療模式。慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一種具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，在治療藥物方面，傳統免疫化療存在對復發難治患者療效相對較差等問題。隨著如伊布替尼等靶點新藥的出現，在豐富治療手段同時，亦提升治療效果。目前，伊布替尼已成為慢性淋巴白血病中的1級推薦方案。中國NHL新發病人數預計于2025年和2030年分別達到10．5萬人和11．7萬人。在中國，彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、邊緣區淋巴瘤（MZL）、濾泡性淋巴瘤（FL）和慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞白血?。–LL/SLL）是所有NHL中最常見的亞型。2021年，中國DLBCL患病人數為22．2萬人，占NHL患病人數的41．0%，占比最高，且預期2030年將達到29．9萬人；2021年中國MZL患病人數為4．3萬人，占NHL患病人數的7．9%，預期2030年將達到5．8萬人；2021年中國FL患病人數為3．3萬人，占NHL患病人數的6．1%，預期2030年將達到4．5萬人；2021年中國CLL/SLL患病人數為2．5萬人，占NHL患病人數的4．6%，預期2030年將達到3．4萬人。2021年，NHL中以上4種最常見亞型的患病人數占中國NHL患病人數的59．7%。中國淋巴瘤的市場規模在2021年達到142億元，預計將在2025年達到370億元，在2030年達到605億元，2021年-2025年的年復合增長率為27．2%。腫瘤抑制劑非小細胞肺癌市場在世界范圍內，肺癌是發病率和病死率均排名前列的惡性腫瘤，多數病人確診時已屬晚期，預后常不佳。肺癌作為中國新發病例數最多的癌種，擁有龐大的患者基數，卻缺少有效的治療，并且同時有著早期檢測難、化療不敏感、預后差等特點。中國肺癌患者在初次診斷中就已經達到晚期（III/IV期）的比例較高，肺癌的五年生存率僅有19．7%。根據在顯微鏡下的外觀，肺癌可以分為兩大類：小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）。非小細胞肺癌更為常見，約占肺癌總數的85%，主要分為鱗狀非小細胞肺癌和非鱗狀非小細胞肺癌。非小細胞肺癌常見的驅動基因包括EGFR、KRAS、c-MET、HER2基因突變和ALK/ROS1、RET基因重排。其中，EGFR的突變比例最高，中國EGFR突變的非小細胞肺癌患者比例高于西方國家和地區，達到40%。在攜帶EGFR基因突變的非小細胞肺癌患者中，最常見的突變亞型是19號外顯子的缺失突變（19del），其次是21號外顯子的L858R點突變，二者被認為是EGFR敏感突變類型，占據了EGFR基因突變非小細胞肺癌的80%-90%。而20外顯子插入突變（exon20insertionmutation）的數量僅次于以上兩種敏感突變，占EGFR突變非小細胞肺癌患者約10%左右的比例。而且攜帶EGFR基因20外顯子插入突變的患者是EGFR基因突變群體中的特殊人群，往往對EGFR敏感突變的治療藥物EGFR-TKIs無效。根據2020年中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南，對肺癌進行治療時，目前采用的標準療法為基于病理類型、分期和分子分型的綜合治療。早期腫瘤直徑小、不發生轉移，患者可以通過手術切除，提高生存率，達到較好的治療效果；針對不可手術切除的患者，一線療法多用化療。晚期的腫瘤直徑大，有轉移，治療一般綜合應用化療、靶向用藥、免疫治療。隨著人們對分子遺傳學認識的不斷增強及肺癌系列致癌驅動基因的相繼確定，基于驅動基因對肺癌進行分子亞型的分型方法已在臨床實踐中得到充分證實?；诜肿臃中偷姆椒ǎ切〖毎伟┍患毞譃楦鞣N不同的分子亞型，并由此誕生了各類分子靶向治療藥物。由于靶向藥相較于傳統抗腫瘤藥具有能夠實現個性化治療、副作用小的特點，可以明顯改善非小細胞肺癌患者的預后，靶向抗腫瘤藥在晚期非小細胞肺癌治療中起著越來越重要的作用。對于EGFR20外顯子插入突變類型的患者，現有的EGFR-TKI治療及免疫治療方式均缺乏明顯效果，患者缺乏有效的治療手段，通常只能按照無驅動基因的非小細胞肺癌進行化療等方式的治療，預后較差。中國肺癌新發患者數量呈穩步增長趨勢。NSCLC擁有龐大的患者群體，2021年中國非小細胞肺癌新發患者人數達到81．1萬人，2017年-2021年復合年增長率為3．2%。預計2025年將進一步增加至92．0萬人，較2021年的復合年增長率為3．2%。考慮到不健康的生活方式和目前有吸煙習慣的人群，預計到2030年NSCLC患者將達到105．7萬人，2025年-2030年的復合年增長率為2．8%。從2017年到2021年間，中國EGFRex20ins的非小細胞肺癌新發患者的數量從2．8萬人增加到3．1萬人，復合年增長率為3．2％。由于衰老、吸煙、空氣污染等風險因素的持續惡化，非小細胞肺癌新發患者的人群將繼續擴大。預計到2025年，中國的EGFRex20ins非小細胞肺癌新發患者人數將達到3．6萬人。到2030年，新發患者人數預計將達到4．1萬人。2017年至2021年，中國NSCLC藥物市場總額從197億元增長至534億元，復合年增長率為28．3%，并將在未來繼續保持快速增長。預計到2025年和2030年，中國NSCLC藥物市場將分別達到1，110億元和1，764億元，2021年-2025年的復合年增長率為20．1%，2025年-2030年的復合年增長率為9．7%。提升供應保障能力（一）保障短缺藥品供應加強藥品供需信息監測，建立藥品短缺預警體系，綜合運用監管、醫保、價格、采購、使用等政策，引導企業開發和生產短缺藥，重點解決罕見病藥、兒童用藥缺乏和急救藥、低價藥供應保障能力弱等問題。支持建設小品種藥物集中生產基地，繼續開展用量小、臨床必需、市場供應短缺藥品的定點生產試點。（二）完善國家醫藥儲備體系修訂《國家醫藥儲備管理辦法》，充分發揮國家醫藥儲備功能，提升儲備資源利用效率。在應急保障的基礎上，建立常態短缺藥品儲備。優化實物儲備結構，豐富儲備方式，增加技術、產能和信息儲備。健全地方醫藥儲備，加強地方儲備的互補聯動。完善儲備管理信息系統，提高信息整合處理和應急響應能力。（三）滿足多樣化市場需求鼓勵企業在發展重大疾病治療藥物和高性能醫療器械的同時，對已有產品開展各種形式的微創新，改善患者體驗，提高患者依從性，滿足多層次、個性化的市場需求，促進我國游客境外購買需求回歸。重點豐富兒童用OTC藥物品種和劑型，發展家用醫療器械產品，改進產品設計、功能定位和包裝形式，滿足消費者自我健康管理需求。推動重點領域質量提升全面提升基本藥物質量水平，落實仿制藥質量和療效一致性評價要求，完成國家基本藥物口服固體制劑的一致性評價任務。完善中藥質量標準體系，提升中藥全產業鏈質量控制水平，提高產品質量均一性和可控性。實施國家醫療器械標準提高行動計劃，開展與國際標準對標，制定在用醫療器械檢驗技術要求，推動企業改進產品設計、制造工藝和質量控制，提升醫療設備的穩定性和可靠性。加強藥用輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器的標準體系建設，增加國家標準收載品種，鼓勵企業提高規范生產能力，提升質量控制水平。推動企業建立完善測量管理體系，促進提質增效。拓展新領域發展新業態大力推動互聯網+醫藥，發展智慧醫療產品。開發應用具備云服務和人工智能功能的移動醫療產品、可穿戴設備，各種類型的基于移動互聯網的健康管理軟件（APP），可實現遠程監護、咨詢的遠程醫療系統。加強對健康醫療大數據的開發和利用，發展電子健康檔案、電子病歷、電子處方等數據庫，實現數據資源互聯互通和共享，指導疾病診治、藥物評價和新藥開發，發展基于大數據的醫療決策支持系統。推動家用、養老、康復醫療器械的開發和應用，適應人口老齡化的需要