FDA

DrugApprovalProcess

FDA藥品批準程序fromChemistryManufacturingControlsPerspective化學生產控制(CMC)展望上海寶鉅NewDrugDevelopmentProcess

新藥的研發過程1. Research&Development(研究和開發）2. Pre-clinicalStudies（藥理毒理研究）3. InvestigationalNewDrug(IND) PhaseI,II,IIIClinicalTrials（臨床試驗）4. NewDrugApplication(NDA)（新藥申請）5. Post-marketing（新藥批準后的市場調查跟蹤）

Post-approvalchanges（批準后的生產工藝變更）NewDrugDevelopmentProcess

新藥研發程序NewDrugDevelopmentProcess

新藥研發程序新化學體有機合成天然產品臨床前研究理化特性生物活性預制劑研究型新藥申請臨床試驗

I,II,III階段新藥申請FDA審核批準前檢查FDA操作市場調查跟蹤IV階段臨床研究副作用報告產品缺陷報告產品線擴展批準后CMC變更研究：長期動物毒性研究產品劑型研發生產和控制包裝和標簽設計申請人(藥品研發者)新藥申請NDA醫學化學藥學生物制藥學數據統計微生物學CDER審核不立檔處理,發拒絕信立檔處理該申請嗎否是GenericDrugDevelopmentProcess

非專利藥開發過程1. APIProcessDevelopment（原料藥生產工藝開發）2. DosageFormDevelopment（制劑的研發）3. BioequivalentStudy（生物等效性試驗）4. ANDAReview（非專利藥的審批）

-DS&DPmanufacturingsitesCGMPinspectionDS和DP生產現場CGMP檢查5. Post-approvalChanges（批準后的生產工藝變更）DrugApplication藥品申請NDA(IND)新藥Chemistry,Manufacturing,&Controls(CMC)

化學性，生產和控制（CMC）AnimalStudies

動物試驗Bioavailability

生物有效性ClinicalStudies

臨床試驗ANDA非專利藥Chemistry,Manufacturing,&Controls(CMC)

化學性，生產和控制（CMC）Bioequivalence

生物等效性Bioavailability(BA)生物有效性21CFR320.1(a)Definedas“therateandextenttowhichtheactiveingredientoractivemoietyisabsorbedfromadrugproductandbecomesavailableatthesiteofaction.“指“從醫藥產品中吸收到的，且能在作用位置產生有效作用的活性成分或其部分活性成分的比率和范圍”Bioequivalence(BE)生物等效性21CFR320.1(e)Definedas“theabsenceofasignificantdifferenceintherateandextenttowhichtheactiveingredientoractivemoietyinpharmaceuticalequivalentsorpharmaceuticalalternativesbecomesavailableatthesiteofdrugactionwhenadministeredatthesamemolardoseundersimilarconditionsinanappropriatelydesignedstudy.”指“活性成分。。。。。。在經適當設計的研究中，在相似條件下，當給藥的摩爾劑量相同時，在藥品的對應作用位置,其被利用的比率和范圍沒有明顯差異”GenericDrug非專利藥Definition

非專利藥的定義

Agenericdrugisidentical,orbioequivalenttoabrandnamedrugindosageform,safety,strength,routeofadministration,quality,performancecharacteristicsandintendeduse非專利藥在藥劑形式、安全性、強度、給藥途徑、質量、性能特征和使用用途上與專利藥相同或者生物等效性相同。GenericDrugRequirement

非專利藥要求TogainFDAapproval,agenericdrugmust:要取得FDA的批準，非專利藥必須：Containthesameactiveingredientsastheinnovatordrug(inactiveingredientsmayvary)

包括和新藥一樣的活性成分（非活性成分可以有所不同）Beidenticalinstrength,dosageform,androuteofadministration

強度、劑型、和給藥途徑一樣Havethesameuseindications

使用方法一樣Bebioequivalent

具有生物等效性Meetthesamebatchrequirementsforidentity,strength,purity,andquality

符合同批藥品在標識、強度、純度和質量上的要求BemanufacturedunderthesamestrictstandardsofFDA'sgoodmanufacturingpracticeregulationsrequiredforinnovatorproducts

生產標準與FDA的GMP對于新藥的嚴格標準相同TypeofANDA非專利藥申請的分類No.TypeofApplication申請類型Requirement要求1ParagraphICertificationI類證書無專利存在2ParagraphIICertificationII類證書專利已過期3ParagraphIIICertificationIII類證書專利沒過期4ParagraphIVCertificationIV類證書向專利挑戰2002年全球藥品銷售分析

國家或地區 銷售（US$) 銷售%年增長 北美 203.6

5112%

歐洲 (EU) 90.6 228

歐洲 其他 11.339

日本 46.9 121

亞洲,非洲，澳洲 31.6 811 (日本除外）

拉丁美洲 16.5 4-10

總數 400Billion 100%+8%

Source:IMS原料藥的年銷售額估計約在US$30-35Billion(300-350億美元)2003-2004年全球藥品銷售分析

國家或地區

銷售（US$)

全球市場年增長

U.S.(美國) 228.7

46.1%10% Japan(日本) 55.4 11.13 Germany(德國) 27.8 5.66 France(法國) 26.4 5.3 7 U.K.(英國)18.4 3.7 11 Italy(意大利)17.93.66 Spain(西班牙)12.8 2.6 11 Canada(加拿大)10.52.11 China(中國)6.61.319

Mexico(墨西哥) 6.3 1.311

Top10(總數) 410Billion 82.6%9%

Source:IMS,forthe12monthsendingJune2004原料藥的年銷售額估計約在US$40Billion(400億美元)WorldwidePharmaceuticalMarket

bySectors($Billions)

世界藥品市場分類（單位：十億美元）

2000 2001 2002 2003 2008 增長*

Ethical 317.1 363.4 401.0 437.6 677.8 9.1處方藥Generic 24.0 27.0 30.5 37.0 64.0 11.6非專利藥OTC 70.5 73.8 78.5 82.0 101.0 4.3

Biophar- 22.1 26.3 31.0 36.5 58.6 9.0Maceutical生物藥 Total 433.7 490.5 541.0 593.1 901.4 8.7

Source:IMS*Estimatedfrom2003to2008Top10Therapies

10大類藥物Therapeutic Saleto Shareof AnnualClasses June2004 GlobalSale Change藥物截至2004年全球銷售年度分類6月的銷售額份額變化Cholesterol&triglyceride膽固醇和甘油三酸酯藥物28.1

5.6% 13%Antiulcerants抗潰瘍藥 24.9 5.0 5Antidepressant抗抑郁藥 20.2 4.1 7 Antipsychotics安定藥 13.2 2.6 9Antirheumaticnonsteroidals非類固醇類抗風濕藥 13.1 2.6 3Erythropoietins紅細胞生成素11.0 2.2 15Antiepileptics抗癲癇藥 10.4 2.1 21 Oralantidiabetics口服糖尿病藥9.6 1.9 12 Cephalosporins頭孢菌素

8.5 1.7 2

Top10Therapy150.3Billion 30.2%10%10大藥物1503億美元

Source:IMS,forthe12monthsendingJune2004

來源：IMS，以2004年六月截至第12個月計Top10Products(2003-2004)

10大藥品（2003－2004）BrandName Marketer Sales Annual(GenericName) ($Billion) Change品名（非專利藥名）生產商銷售額（十億美元）年度變化Liptor(Atorvastatin) 輝瑞 11.0 13%Zocor(Simvastatin) 默克 6.0 -9Zyprexa(Olanzepine) 禮來 4.9 5Norvasc(Amlodipine) 輝瑞 4.7 6 Plavix(Clopidogrel) 賽諾非－安萬特 4.3 37 BMSNexium(Esomeprazole) AstraZeneca 4.3 37Advair(Salmeterol 葛蘭素史克 4.2 30fluticasone) Procrit(Erythropoietin) 強生 4.1 0Prevacid(Lansoprazole) Takeda/Abbott 3.9 3 Zoloft(Sertraline) 輝瑞 3.6 12

Top10Products10大產品 $51.013%

Source:IMS,forthe12monthsendingJune2004來源：IMS,截至2004年6月的12個月的數據DrugsoffU.S.Patentby2007

截至2007年美國專利到期的藥品DrugName Marketer Sales OffPatent藥品名稱生產商銷售額專利到期日Diflucan(Fluoconazole) Pfizer 輝瑞 1.2Billion12億 2004Neurontin(Gabapentin) Pfizer 輝瑞 2.7 Prevacid(Lansoprazole) Takeda 3.9 2005Zoloft(SertralineHCl) Pfizer 輝瑞 3.1Zocor(Simvastatin) Merck 默克 6.0 Norvasc(Amlodipine) Pfizer 輝瑞 4.3 2006Paxil(Paroxetine) GSK葛蘭素史克3.3Pravachol(Pravastatin) BMS 2.8Resperdal(Risperidone) Janssen楊森 2.0 2007Fosamax(Alendronate) Merck 默克 1.9Zyrec(Certirizine) Pfizer 輝瑞 1.3 Chemistry,ManufacturingandControls(CMC)

化學性、生產和控制（CMC）CMC的內容包括兩大部分：I. DrugSubstance原料藥部分

a. AsPartofCMCSectioninanApplication orReferencetoaDrugMasterFile(DMF)

申請或參考DMF時作為CMC的一部分

b. CGMPComplianceofaManufacturingFacility

生產車間符合CGMP規范II. DrugProduct制劑部分

a. PartofCMCSection作為CMC的一部分

b. CGMPComplianceofaManufacturingFacility

生產車間符合CGMP規范DrugMasterFile(DMF)

藥物主文件（DMF）TYPESOFDRUGMASTERFILES藥物主文件的分類TypeI ManufacturingSite,Facilities,OperatingProcedures,andPersonnelI類生產現場、設備、操作程序和人員TypeII

DrugSubstance,DrugSubstanceIntermediate,andMaterialUsedinTheirPreparation,orDrugProduct

II類藥品原料、藥品原料中間體和配制過程中使用的材料，或者藥品TypeIII PackagingMaterialIII類包裝材料TypeIV Excipient,Colorant,Flavor,Essence,orMaterial UsedinTheirPreparationIV類賦形劑、著色劑、香料、香精、或配制過程中使用的材料TypeV FDAAcceptedReferenceInformationV類FDA認可的參考信息DrugMasterFile(DMF)

藥物主文件（DMF）在FDA注冊DMF的有利之處保護原料藥生產的工藝技術和商業機密有利于原料藥生產商尋找多方面的客戶表示原料藥生產商已具有CGMP準備邁出了開發美國原料藥市場的第一步CGMPInspectionProcess

CGMP檢查程序CGMPInspectionProcess

CGMP檢查程序NDA/ANDA申請CMC審核其他審核規則符合辦公室地區辦公室CGMPRegulation&Guideline

有關CGMP的文件

A. CodeofFederalRegulations21.210and21.211

有關制劑生產的CGMPB. ICHQ7AGoodManufacturingPracticeGuidanceforActivePharmaceuticalIngredients

(August2001)

有關原料藥生產的CGMPSystemBased

CurrentGoodManufacturingPractice(CGMP)

基于CGMP的系統QualitySystem（質量管理系統）MaterialSystem（原材料系統）FacilitiesandEquipmentSystem

（生產設施和設備系統）ProductionSystem（生產系統)PackagingandLabelingSystem（包裝和標記系統）LaboratoryControlSystem（實驗室控制系統）DMFPreparation

DMF文件的準備I. ConventionalFormat傳統形式

-AcceptedbyFDA被FDA所認可II. TheCTD-Format(Module3)CTD形式（模板3）

-Accepted,NotRequiredbyFDAFDA認可，但沒有要求

-AcceptedbyEU

歐盟認可DrugSubstance(API)

原料藥（API）StartingMaterial原材料

-Definestartingmaterialsandtheirspecifications

確定原材料及其規格ProcessControlandCriticalParameters

工藝控制和關鍵參數

-Identifyingcriticalprocessparameters識別關鍵工藝參數

-In-processtestingandacceptancecriteria在線測試和驗收標準CharacterizationofDSDS描述

-Structureelucidation,physicochemicalproperties

結構說明，物理化學特性ImpurityProfile雜質分布圖

-Identification,qualification,limits識別、確認、限度DrugSubstance(API)

原料藥（API）Specifications規范

-Acceptancecriteria,justifications

驗收標準，符合要求MethodValidation方法驗證

-Validationsand/orverifications

驗證和/或確認ReferenceStandard參考標準

-Characterization特征說明StabilityStudy穩定性研究

-Stability-indicatingmethods,retestdate

穩定性指示方法，重新測試日期Summary

總結PresentedabriefdescriptionofthedrugreviewprocessfromCMCperspective.

從CMC角度簡單說明了藥品審核程序Discussionondrugsubstance(API)sectionofdrugapplication(DMF).

討論了藥品申請(DMF）中的原料藥部分ProvidingadequateCMCinformationintheapplicationisveryimportant.

在申請中提供足夠的CMC信息是很重要的。隨時歡迎客戶的任何新的和更深入的探討謝謝！附錄資料：不需要的可以自行刪除急診患者轉運交接轉運的目的

為了使患者得到更好的、專科的治療，早日康復出院。一般患者安全轉運制度1.轉運前（1）病情評估：對病情進行正確的評估是整個流程的基礎。（2）解釋：告知患者、通知家屬、聯系轉往科室或相關檢查科室。一般患者安全轉運制度（3）備齊用物：轉運工具、病歷、X片、CT片、MRI片等，根據病情備急救藥品器械及其他物品。（4）妥善處理動靜脈管路。（搬運患者到輪椅或平車的前后均需要）（5）可靠固定引流裝置。（搬運患者到輪椅或平車的前后均需要）一般患者安全轉運制度2.轉運中（1）注意保暖。（2）密切監測各項生命指征（始終站在推床頭側）。（3）保證生命支持設備工作穩定。（4）轉運過程中患者頭部始終處于高位。（5）保證各種管路固定可靠。（6）防止患者發生意外損傷。（7）做好心理護理。一般患者安全轉運制度3.轉運后交接（1）確認患者身份：腕帶、病歷、患者本人或家屬。（2）確保患者安全轉移至病床上。（3）評估生命體征。（4）交接患者存在的關鍵問題。（5）交接各種管道：靜脈置管（外周靜脈、深靜脈）、其他管道（胃管、尿管、引流管等）。一般患者安全轉運制度（6）皮膚情況：傷口、壓瘡。（7）用藥情況：藥物過敏史、抗生素的使用等。（8）物品：（X片、CT片、病歷等）。危重患者安全轉運制度

1．轉運下列患者時要按危重患者的轉運方法進行轉運：（1）生命體征不穩定（2）意識改變（3）抽搐（4）氣管內插管（5）使用鎮靜藥后有意識抑制等改變（6）帶有有創壓力監測管（7）靜脈使用調節血壓、心律及呼吸方面藥物危重患者安全轉運制度

1．轉運下列患者時要按危重患者的轉運方法進行轉運：（1）生命體征不穩定（2）意識改變（3）抽搐（4）氣管內插管（5）使用鎮靜藥后有意識抑制等改變（6）帶有有創壓力監測管（7）靜脈使用調節血壓、心律及呼吸方面藥物危重患者安全轉運制度

1．轉運下列患者時要按危重患者的轉運方法進行轉運：（1）生命體征不穩定（2）意識改變（3）抽搐（4）氣管內插管（5）使用鎮靜藥后有意識抑制等改變（6）帶有有創壓力監測管（7）靜脈使用調節血壓、心律及呼吸方面藥物危重患者安全轉運制度

1．轉運下列患者時要按危重患者的轉運方法進行轉運：（1）生命體征不穩定（2）意識改變（3）抽搐（4）氣管內插管