====Word行業資料分享-可編輯版本-雙擊可刪====Word行業資料分享-可編輯版本-雙擊可刪====源源-于-網-絡-收-集.微核：微核（micronucleus,簡稱MCN）,也叫衛星核，是真核類生物細胞中的一種異常結構，是染色體畸變在間期細胞中的一種表現形式。微核往往是各種理化因子，如輻射、化學藥劑對分裂細胞作用而產生的。微核測試用于輻射損傷、輻射防護、化學誘變劑、新藥試驗、食品添加劑的安全評價，以及染色體遺傳疾病和癌癥前期診斷等各個方面。.治療指數及意義：治療指數（therapeuticindex，TI）為藥物的安全性指標。通常將半數致死量（LD50）與半數有效量（ED50）的比值稱為治療指數。但治療指數并不能完全反映藥物的安全性。.支氣管激發試驗：支氣管激發試驗系用某種刺激，使支氣管平滑肌收縮，再用肺功能做指標，判定支氣管狹窄的程度，從而用于測定氣道高反應性（AHR）。其臨床應用主要為協助哮喘診斷、做為哮喘治療的參考指標、研究哮喘等疾病的發病機制等。.毒物：在一定條件下，較小劑量就能夠對生物體產生損害作用或使生物體出現異常反應的外源化學物稱為毒物（toxicant）。毒物可以是固體、液體和氣體，與機體接觸或進入機體后，能與機體相互作用，發生物理化學或生物化學反應，引起機體功能或器質性的損害，嚴重的甚至危及生命。'毒物、也指有毒之物和兇惡的人。.劑量：即藥劑的用藥量，一般是指單味藥的成人內服一日用量。也有指在方劑中藥與藥之間的比較分量，即相對劑量。.脂水分配系數或油水分配系數;油水分配系數是物質在正辛醇和水中的分配系數比值的對數值。.染色體提前凝縮:染色體凝縮具有兩種意義:第一，在核分裂期內，細胞核內的全部染色質都凝縮而成為分裂期染色體〔狹義）；第二，無轉錄活性的異染色質在分裂期外也能發生凝縮。.可逆反應:對峙反應也稱可逆反應。在同一條件下，既能向正反應方向進行，同時又能向逆反應的方向進行的反應，叫做可逆反應。.安全指數及意義:安全指數是指藥物的LD5/ED95的比值。.絕對致死量（LD100）或絕對致死濃度（LC100）:絕對致死量（LD100）或稱為絕對致死濃度（LC100）：指藥物能引起一群實驗動物全部死亡的劑量和濃度。5.蓄積作用答:藥物進入機體后，機體具有對藥物進行代謝、轉化及排泄的功能，最終將其排出體外。但當較長時間連續、反復給藥，或者說給藥的時間間隔和劑量超過機體消除藥物的能力時，出現藥物進入機體的速度（或總量）超過排除的速度（或總量）的現象，這時藥物就有可能在體內逐漸增加并貯存起來，也就是說出現了蓄積作用。.有毒指具有產生一種未預料到或有害于健康作用的特征。.毒性指理化或生物物質對機體產生的任何有毒作用。.毒物指人工制造的毒性物質，廣義上可包括藥物。.毒素一般指天然存在的毒性物質。.毒性反應指在劑量過大或藥物在體內蓄積過多時，對用藥者靶組織發生的危害性反應。.藥物的局部毒性作用藥物僅在首次接觸的局部產生毒性效應。.全身毒性藥物被吸收進入循環分布于全身產生效應。8終毒物指與內源性靶分子起作用，并導致結構和功能改變的毒性作用化學物質。1.化學源性低氧癥 由于藥物等化學物質通過各種機制，使得血液循環供應外周組織供氧不足一、問答題（每小題10分，共100分）1、雷公藤對免疫系統的毒性作用及其機理答：雷公藤及其制劑，其臨床應用的主要不良反應表現在消化、生殖泌尿、造血、心血管、神經系統及皮膚粘膜損害。雷公藤對造血系統的影響主要表現在一過性的白細胞、紅細胞、粒細胞的減少，這與雷公藤導致的骨髓抑制和慢性腎功衰有一定關系，停藥后亦可能恢復。雷公藤對肝臟有一定的傷害，大多數是用藥后出現轉氨酶升高，停藥后亦可恢復。消化系統的不良反應是最常見的，不同制劑發生率從5%到78%，其表現主要是食欲不振、上腹不適以及惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。發生這些反應的原因是由于制劑中含有的二內酯、生物堿以及樹脂類物質對胃粘膜的刺激所致，嚴重者會出現消化道出血，還可能導致頑固性嘔吐、偽膜性腸炎以及潰瘍性結腸炎。2、潑尼松刺激試驗答：潑尼松刺激試驗原理，正常時骨髓中粒細胞儲備量大于外周血中的10-15倍，潑尼松具有刺激骨髓中性粒細胞由儲備池向外周血釋放的功能。可間接測定骨髓粒細胞池粒細胞的儲備功能。臨床意義：1.潑尼松試驗可以反映骨髓中性粒細胞儲備池的容量。2.中性粒細胞減少的患者，如服用潑尼松后外周血中性粒細胞數大于最高絕對值，表明患者中性粒細胞的儲備池正常，粒細胞減少可能是由于骨髓釋放障礙或者其他方面的原因。3、腎上腺素刺激試驗答：腎上腺素刺激試驗原理：注射腎上腺素后血管收縮，黏附于血管壁上的白細胞脫落，從邊緣池進入循環池，致外周血白細胞數增高。其作用時間持續20~30分鐘，分別在注射前和注射后20分鐘取血，計數中性粒細胞數。臨床意義：白細胞減少患者注射腎上腺素后，如外周白細胞較注射前增加一倍以上或者粒細胞上升值超過（1.5~2）x109/L,表示患者白細胞在血管壁黏附增多，提示病人粒細胞分布異常。4、人外周血淋巴細胞作染色體突變分析優點答：首先與紅細胞相比具有成熟細胞核，然后細胞數多容易獲取5、簡述非臨床研究機構人員之間的關系答：機構負責人、QAU、專題負責人三者的關系是：機構負責人主管GLP的全面工作；專題負責人是負責本項課題的研究者；QAU為監督保障。互相之間既有聯系又相互制約，目的都是為了高質量完成藥物安全評價工作。6、腸道細菌與藥物代謝的關系答：腸道菌群對藥物水解，特別是對葡萄糖醛酸結合物水解，是藥物腸肝循環的重要因素之一。許多藥物吸收后在肝內轉化為葡萄糖醛酸結合物隨膽汁排入腸腔。這類結合物極性極大，不易吸收，但由于腸道菌落的葡萄糖醛酸甙酶活性很高，能夠使之水解釋放出游離藥物，后者可全部或部分經腸壁吸收。從而構成腸循環。7、藥物對內分泌系統的毒性作用特點答：內分泌腺之間的相互關系和影響復雜，且與神經系統緊密相連，共同維持正常生命活動。其毒性主要特點如下：某些內分泌器官對藥物比較敏感而易受損；毒性作用多為可逆，停藥后作用消退，但功能恢復需時較長；對生長期機體的內分泌作用可能導致不可逆性損傷，如垂體、甲狀腺等。8、肺臟對藥物毒性易感的原因答:（1）與外界相通，接觸表面大；（2）其他途徑吸收的藥物可通過血液到達肺臟；（3）氧濃度高，有利于形成超氧化物,破壞肺臟的抗氧化防御機理；（4）含有一些代謝酶，能使藥物代謝轉化成活性物質（包含肺毒物）9、簡要介紹藥物對肺臟的毒性作用的基本原理答：吸收：微粒沉積（沉積部位和機制）；代謝：轉化外源性化學物的酶系；清除：清除機制和清除系統；積蓄：在肺臟富集某些外源性化合物。10、呼吸藥臨床前期研究計劃包含的內容答：首先是原料的來源，需要復雜的帥選過程或者提取過程，簡單帥選后快速做一個簡單的藥效學和急毒實驗，以節約時間，進一步確定帥選的原料或化學結構是否有價值，等確定后，做藥效學，藥理學、毒理學（長毒、急性毒性及特殊毒性），安全性評價（溶血，過敏和血管刺激，有指導原則），質量研究、工藝等，等一切都搞定后，申報資料，得臨床批件，做臨床試驗，上市申請，上市。.急性毒作用帶及其意義答:急性毒作用帶（Zac）是藥物的半數致死量與急性毒性最小有作用劑量（閾劑量）的比值來表示。此值愈大，則急性毒性最小有作用劑量與可能引起死亡的劑量（以LD50表示）的差距就愈大，此種藥物引起死亡的危險性就愈小；反之，比值愈小，則引起死亡的危險性就愈大。.網織紅細胞計數的意義答:網織紅細胞通常是骨髓造紅細胞能力的指征、不僅有助于疾病的診斷，還能跟蹤觀察療效，調節藥物劑量。.肺臟對藥物毒性易感的原因答：（1）與外界相通，接觸表面大；（2）其他途徑吸收的藥物可通過血液到達肺臟；（3）氧濃度高，有利于形成超氧化物，破壞肺臟的抗氧化防御機理；（4）含有一些代謝酶，能使藥物代謝轉化成活性物質（包含肺毒物）。.為什么要做代謝活化試驗，簡述其原理答:原因：化學物質本身無毒或毒性較低，但在體內經過生物轉化后，形成的代謝產物比母體物質增大，甚至產生致癌、致突變、致畸作用。原理：S9代謝活化系統：經誘導的大鼠肝臟勻漿，離心后所得上清即為S9上清液，再向其中加入一些輔助因子，如輔酶II、6-磷酸葡萄糖、K+/Mg2+等，組成混合液，從而構成還原型輔酶II再生系統。S9的成分主要是混合功能氧化酶，大多數化合物在體內經過其代謝。新藥臨床前毒理學研究的目的？（1）發現中毒劑量（2）發現毒性反應（3）確定安全范圍（4）尋找毒性靶器官（5）判斷毒性的可逆性毒性反應類型?（1）非共價鍵結合（2）共價鍵結合（3）氫鍵吸引（4）電子轉移（5）酶反應靶分子是否產生毒性與下列因素有關?（1）能否與靶分子結合并進一步影響功能（2）在靶位是否達到有效濃度（3）改變靶點靶分子的毒物效應包括幾方面?（1）靶分子功能障礙（2）靶分子結構破壞：（3）新抗原形成修復不全導致的毒性?（1）組織壞死（2）纖維癥（3）致癌毒物是否產生毒性與下列因素有關？（1）藥物固有的作用特征（2）到達靶器官的量和滯留時間（3）機體對藥物的處置能力（4）機體靶器官對藥物的易感性在那些情況下測定血漿或體液中代謝產物的濃度更重要？（1）當受試藥物為前體藥物而其代謝產物已知是活性藥物時；（2）當藥物可被轉化為一種或多種具有藥理或毒理活性代謝產物，且這些產物可導致明顯的組織器官反應時；（3）受試藥物在體內可被廣泛生物轉化時；1.化學物質引起的低氧癥通常分為哪幾種情況？（1）一氧化碳和血紅蛋白結合（2）高鐵血紅蛋白血癥（3）氧化溶血1.藥物對機體免疫系統毒性作用可分為幾種？（1）免疫抑制作用導致機體對疾病的易感性（2）免疫增強作用導致過敏性（3）自身免疫性疾病1.肝臟的毒性機制包括哪幾方面？（1）脂質過氧化（2）不可逆地與大分子結合（3）內環境中鈣離子平衡失調（4）免疫反應1.環孢素A的臨床腎毒性表現在？（1）急性可逆性腎損傷；（2）急性血管損傷；（3）慢性腎間質纖維化1.簡述藥物對神經系統毒性相關的神經系統結構和功能特點主要涉及那幾方面？血腦屏障，能量需求，軸索運輸，髓鞘形成與維護，神經傳導，神經元損傷與修復。產生錐體外系不良反應（1）帕金森綜合征（2）急性肌張力障礙（3）靜坐不能（4）遲發性運動障礙（1）免疫放射法測定血清促甲狀腺激素（2）血清甲狀腺素的測定（3）TRH興奮試驗（4）甲狀腺攝13n率（5）T3抑制試驗由于長期大劑量使用糖皮質激素，反饋性抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，使垂體產生的ACTH長時間減少，從而導致腎上腺皮質功能喪失，產生促激素源性萎縮。三、論述題（30分）01.藥物對機體毒性作用的一般規律（毒作用機理）答：（1）氧的吸收、運輸和利用受到抑制：氧是維持機體正常生命活動的必需物質。有些物質對機體的毒性作用的產生，是由于干擾了機體的需氧生理過程所致。如一些刺激性的氣體（氮芥子氣等）吸入后，可造成肺水腫，使肺泡的氣體交換功能受阻；一氧化碳由于極易與具有攜氧能力的血紅蛋白結合，從而使血紅蛋白喪失攜氧能力；能引起高鐵血1、試述新藥臨床前安全性評價的內容。（40分）答：新藥臨床前安全性評價的內容分為兩大類，一是一般毒性試驗，二是特殊毒性試驗。所謂特殊毒性試驗，是指以觀察和測定新藥能否會引起某種或某些特定的毒性反應為目的而設計的毒性試驗，即此類毒件試驗觀測的毒性指標是明確的。廣義的特殊毒性試驗包含的面比較廣。如遺傳毒性試驗、生殖毒性試驗、依賴性毒性試驗、過敏性試驗、局部刺激性試驗、免疫毒性試驗、光敏試驗、眼毒試驗、耳毒試驗及致癌試驗等，而狹義的特殊毒性主要是指遺傳毒性、生殖毒性和致癌性，即一般常說的“三致”試驗。所謂一般毒性試驗，是指那些不以觀察和測定某種特定的毒性反應為目的而設計的毒性試驗，這意味著觀測的毒性指標具有廣譜性和不確定性的特點、包括生理學、血液學、血液生化及病理形態學等多方面的綜合性指標。如用不同種屬的動物及不同給藥途徑進行的急性毒性試驗、反復多次給藥的長期毒性試驗。一般藥理學試驗，是觀察新藥在一定的劑量條件下，除了主要藥效學以外的對機體各系統的影響，國外稱為安全性藥理試驗，理所當然的屬于安全性研究的內容，我們國家的新藥審評辦法，對一般藥理試驗的要求比較簡單，僅要求觀察藥物對神經、心血管及呼吸系統的影響，而且各系統的試驗觀察指標也很有限。另外，除了一般常用的口服、肌內注射、皮下注射、靜脈注射途徑外，新開發的結藥途徑及其劑型，其安全性試驗的內容，陳了一般性的要求外，尚應根據其具體特點設計能說明問題的毒性試驗。4、試述藥物毒理學研究目的。（20分）答：（1）了解藥物的毒性反應藥物是用于防病治病，但它有很強的兩重性，即藥物一方面可以給人們帶來福音，造福于人類。另一方面，或多或少地會對用藥的人產生一定的有害作用（harmful-effect）這種有害作用有賴于藥物毒理學工作者加以分析闡述。（2）確定藥物毒作用的靶組織或靶器官（targetorgan）進而確定藥物毒性作用的機制毒性機制的研究是藥物毒理學研究的一個中心環節，它即對已發現的毒性作用的性質加以認識，同時，也可指導進一步的毒性研究工作，為臨床上的安全用藥提供一定的安全保證。（3）確定毒性作用的劑量范圍換言之就是確定治療的安全劑量。學習毒理學的人都應牢記16世紀瑞士毒理學家Paracelsus（約1493—1541）的那句明言：“Whatistherethatisnotpoison?”Allthingsarepoisonandnothingiswithoutpoison,solelythedosedeterminesthatisnotapoison.” （4）了解藥物的毒性作用是否具有可變性一個藥物的毒性是否可逆，在停藥或采取某些治療后被毒性作用所損害的正常的生理功能是否可以恢復也是至關重要的問題之一，在新藥的開發中也是決定一個藥物命運的重要依據之一。（5）研究解毒藥及藥物中毒后的解救措施對這方面知識的了解是基于前述的毒性作用及其機制的基礎之上的，同時也有賴于現代醫藥學知識的綜合應用，是現代藥物毒理學研究中的一個較高層次的研究領域。（6）通過對動物實驗的重復給藥，為闡明藥物的毒性作用及療效機制提供線索（7）為生命科學提供資料例如，由于藥物對基因的毒性作用導致出現染色體或基因核型的改變，由此帶來細胞分化上的變異（致癌）或組織，胚胎發育的異常（致畸）對其中因果關系的研究無疑將豐富分子生物學、遺傳學的知識。 （8）開發新藥6、試述微生物回復突變試驗在藥物毒理學研究中的應用。（20分）答：這是一種利用微生物來觀察藥物可能引起基因突變的方法。某種可能引起致突變的藥物與微生物接觸，則可引起細胞內基因的突變，就會導致這種微生物在形態和生理上的相應變化，造成菌落形態、顏色和合成某種氨基酸功能的改變。這種發生了突變的微生物稱突變型，原來的微生物稱野生型。利用這種差別就可將未發生突變的野生型微生物與突變型微生物區別開來。如果一種藥物可使野生型微生物發生突變成為突變型，或者使突變型發生回復突變成為野生型，都有助于確定該種藥物是否具有致突變的毒性作用。微生物回復突變試驗目前做得最多的是艾姆斯（Ames）試驗，該方法是由美國加州大學伯克利分校生化教授Ames1972年首創。目前公認Ames試驗作為篩選可能有致突變作用的化學藥物，是一種可靠的方法。我國新藥審批方法中亦推薦Ames試驗為致突變的首選方法。Ames試驗法是利用組氨酸缺陷型的鼠傷寒沙門氏菌突變株為測試指示菌，觀察其在某藥物作用下回復突變為野生型的一種測試用方法。組氨酸缺陷型的鼠傷寒沙門氏菌在缺乏組氨酸的培養基上不能生長，但在加有致突變原的培養基上培養，則可使突變型產生回復突變成為野生型，即恢復合成組氨酸的能力，于是就能在缺乏組氨酸的培養基上生長成為菌落，通過計數菌落出現的數目就可以估算藥物誘變性的強弱。檢測系統中還包括大鼠的肝微粒體酶（S9）體外代謝活化系統，使藥物在