關于手足綜合征機制及防治第一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一第二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一手足綜合征（HFS）：又稱為掌跖感覺喪失性紅斑（PPES），臨床主要表現為指/趾的熱、痛、紅斑性腫脹，嚴重者發展至脫屑、潰瘍和劇烈疼痛，影響日常生活。

1984年就由哈佛醫學院英格蘭戴肯尼斯醫院的JacobLokich和CheryMoore進行了報道，當時觀察到在長期反復接受5-Fu或脂質體阿霉素化療的患者中有25%發生這種特異性的皮膚綜合征。第三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一易引起手足綜合征的藥物化療藥：卡培他濱、脂質體阿霉素、阿糖胞苷、 多西紫杉醇、長春瑞濱、持續輸注 阿霉素、吉西他濱等靶向藥物：索尼替尼（索坦）、索拉菲尼（多 吉美）、伊馬替尼（格列衛）、厄 洛替尼（特羅凱）生物制劑：大劑量IL-2第四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一臨床表現一種進行性加重的皮膚病變，手較足更易受累手掌和足底皮膚瘙癢，手掌、指尖和足底充血指/趾末端疼痛感，手/足皮膚紅斑、緊張感，感覺 遲鈍、麻木，皮膚粗糙、皸裂可有手指皮膚切指樣皮膚破損，出現水泡、脫屑、 脫皮、滲出、甚至潰爛，并可能繼發感染。患者 可因劇烈疼痛而無法行走可導致喪失生活自理能力。自限性，但再次給藥后會再次出現。第五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一分級標準NCI分級標準WHO分級標準加拿大國立研究所CTC常用毒性分級標準第六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一NCI分級標準

第七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一WHO分級標準1級2級3級4級手足感覺遲鈍撼覺異常，麻刺感；可見紅斑，組織學可見表皮網狀組織血管擴張。持物或行走時不適，無痛性腫脹或紅斑，還可出現紅腫。掌和跖部痛性紅斑和腫脹,甲周紅斑和腫脹,可見皮膚皸裂,組織學表皮見孤立壞死的角質細胞。

脫屑,潰瘍,水皰,劇烈疼痛,可見水皰,組織學示表皮完全壞死。第八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一加拿大國立癌癥研究所CTC標準

I度Ⅱ度Ⅲ度麻木、感覺遲鈍或感覺異常，無痛性腫脹和／或紅斑，不影響日常生活。痛性腫脹和／或紅斑，影響日常生活。濕性脫屑、潰瘍、水泡和／或疼痛，無法進行日常生活。第九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一病理特點（1）基底角質細胞空泡變性、皮膚血管周圍淋巴細胞浸潤、角質細胞凋亡和皮膚水腫。炎性改變、血管擴張、水腫和白細胞浸潤。電鏡下可見小神經纖維病變。第十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一病理特點（2）大量或單層角化細胞壞死。表皮下、表皮內壞死，角質層水泡形成，并伴角化過度或角化不全的棘皮癥。少數病例可有腺體的囊性變，甚至有些腺體發生鱗狀細胞化生。可見淋巴細胞浸潤和毛細血管擴張。第十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一發病規律（1）

綜合多項國外大樣本Ⅱ/Ⅲ期研究，卡培他濱相關性手足綜合征的發生率多在48%～62%，最高亦有74%的報道，而3～4級的發生率在10%～24%。HFS通常是自限性的，是否具有累積性尚不明確。HFS在治療的1～4個周期(中位2個周期)中出現，而且藥物減量可以影響HFS的自然病程。3級HFS的中位持續時間是13天，在中斷治療后HFS是可逆的，而且減量對于2～3級的患者可以有效地預防復發。第十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一發病規律（2）脂質體阿霉素發生HFS率50%，20%為3-4度。在應用化療后2-12天出現。與劑量及滴注時間相關。第十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一發病規律（3）索拉菲尼：發生率33.8%，重度8.9%索尼替尼：發生率18.9%，重度5.5%一般在服用藥物2-4周出現。第十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一危險因素Abushullaih等研究發現較高的行為狀態（higherperformancestatus）與HFS的發病相關（P=0.0029）。

Heo等發現聯合多西紫杉醇是唯一的獨立危險因素。早于HFS出現的化療相關性口腔炎與HFS的發生相關（P=0.0029）。第十五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一危險因素第十六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一脂質體阿霉素發生HFS危險因素脂質體阿霉素應用周期黏膜炎中性粒細胞減少外周神經病變第十七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一發病機制第十八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一卡培他濱由于皮膚的胸苷磷酸化酶（TP酶）高表達和二氫嘧啶脫氫酶（DPD酶）低表達，這可能導致卡培他濱代謝產物的蓄積，造成HFS發生率的增加；卡培他濱可能經由外分泌腺系統（汗腺）排出，而手和足部的外分泌腺體數量較多，在這些部位進行的卡培他濱的排泄可能是造成HFS的原因；HFS的發生可能與手和足部的血運豐富及局部壓力、溫度較高有關；基于HFS的病理表現，考慮是一種炎性反應，可能和環加氧酶（COX-2）過表達有關。第十九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一DPD酶多態性與手足綜合征第二十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一手掌DPD酶活性低Ferrero等對比觀察12名健康志愿者的皮膚活檢，以手掌皮膚為觀察區、手背皮膚為對照區，DPD酶在對照組中的表達要明顯高于觀察組。TP酶在觀察組和對照組的基底層均有顯著表達。在皮膚的TP酶高表達使卡培他濱局部活化，而在掌區的低DPD酶水平可以解釋為何在掌部優先、特異地發生HFS。第二十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一脂質體阿霉素親皮膚性、親腫瘤性鼠模型發現在其爪部的藥物濃度較皮膚部位高。應用熒光定位監測發現用藥3小時后在皮膚濃度高的部位：前臂屈側、手掌、腳底、腋窩和前額。主要在汗腺深部（親水性）。在角質層底部向下滲透后形成自由基攻擊表皮細胞形成HFS。第二十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一索拉菲尼和索尼替尼表皮角化細胞可以合成PDGF-α和PDGF-β,這些因子可活化真皮毛細血管、纖維母細胞和分泌腺表面的PDGFR。外分泌腺還表達c-kit和PDGFR。索拉菲尼和索尼替尼正好抑制這些靶點，導致血管修復機制失常。第二十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一治療第二十四頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一一般治療第二十五頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一藥物劑量調整第二十六頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一第二十七頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一藥物治療COX-2抑制劑：塞來昔布（西樂葆）維生素B6300mg/d維生素E局部外用藥物：10%尿嘧啶油膏、尿素霜、 二甲亞砜地塞米松8mgpobid中醫中藥調理或外洗用藥期間局部冰敷第二十八頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一卡培他濱+塞來昔布vs卡培他濱觀察組對照組P值手足綜合癥12.5%34.3%0.037腹瀉3.1%28.6%0.005TTP6月3月0.002第二十九頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一維生素B6

美國一項12個門診中心198例患者的回顧性匯總分析，評估了VitB6對卡培他濱相關性HFS的預防作用。

兩組的HFS發病率無顯著差異（觀察組63%vs對照組53%）。使用VitB6治療組的治療獲益率明顯高于對照組（觀察組65%vs對照組12%），差異有顯著性（P＜0.001）。回顧性研究分析：卡培他濱治療同時配合口服大劑量VitB6（300mg/d)可使HFS的嚴重程度有所減輕，且對療效無明顯不利影響。第三十頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一維生素EKara等使用卡培他濱聯合多西紫杉醇方案治療轉移性乳腺癌。

5例患者均出現2～3級HFS。給予VitE（300mg/d）口服治療1周后，癥狀減輕，且5例患者均無減量用藥情況。第三十一頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一尿素霜（角質層分離劑）

Pendharkar等觀察13例出現2～3級卡培他濱相關性HFS的患者。使用尿素霜外涂局部，每天兩次，在使用2～3天后開始起效，可明顯減輕脫屑、疼痛、不適的癥狀。所有患者均按計劃完成化療，無停藥及減量情況。第三十二頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一10%尿嘧啶油膏

Netikova等采用10%尿嘧啶油膏外用治療5-Fu/卡培他濱相關性HFS，局部外用，每天2～3次。可評價療效病例68例：

34%（23/68）無效，

66%（45/68）在治療2～4周后HFS分級下降1～2級，

1例觀察到皮膚過敏反應（表現為非典型白色小丘疹），未見全身過敏反應。第三十三頁，共三十五頁，編輯于2023年，星期一中醫中藥常用外洗方推薦：皮損明顯者：丹皮15克，冰片3克，苦參15克，徐長卿15克，山慈菇15克，赤芍15克，野菊花15克，蒲公英15克，紫花地丁15克，紫草20克。手足麻木者：海風藤15克，赤芍15克，路路通30克，山慈菇15克，三棱15