受體阻斷劑在高血壓中的應用第1頁/共57頁β受體阻斷劑在高血壓治療中的應用

第2頁/共57頁高血壓患者的發病機制β-B降壓作用機制博蘇的特點和降壓療效博蘇在心力衰竭中的應用高血壓是多基因的遺傳性疾病第3頁/共57頁高血壓發病的可能因素遺傳和環境因素的交互作用；肥胖、高血脂、糖尿病、鹽敏感主要病理生理機制包括SNS及RAAS的激活,引起內皮功能不全、血管反應性增加及重塑，加速高血壓的發生血管僵硬度增加與ISH有關

AnnInterMed2003；139：761-726第4頁/共57頁交感神經系統

SNS活性增加刺激心臟、周圍血管及腎臟引起心輸出量、血管阻力增加及體液潴留，引起血壓增高；自主神經失調伴有代謝性、Trophic、血流動力學及流變學異常，增加心血管病變；

AnnInterMed2003；139：761-726第5頁/共57頁CARDIA表明年輕人心率增加與DBP增加有關，支持自主神經失調與高血壓發病有關；

DBP增高與血管阻力關系密切，提示SNS張力通過VSMC增殖和血管重塑增加舒張壓。第6頁/共57頁去甲腎上腺素作用青年高血壓患者NE釋放較正常血壓者明顯增加；慢性SNS刺激誘導的血管重塑和左室肥厚與NE直接或間接作用有關；高血壓病人腎臟SNS活性較正常血壓者明顯增加，應用β受體阻滯劑明顯增加腎流量。

AnnInterMed2003；139：761-726第7頁/共57頁血管反應性高血壓病人對NE的敏感性增加；NE有很強血管收縮反應；過度緊張增加SNS活性，反復血管收縮與肥厚，導致進行性周圍血管阻力增加及血壓增高；

AnnInterMed2003；139：761-726第8頁/共57頁血管重塑血管重塑過程加重高血壓發展，同時伴有靶器官損害；周圍血管阻力增加與管腔狹窄及血管數目減少有關；降壓治療可逆轉血管結構異常。

AnnInterMed2003；139：761-726第9頁/共57頁最新研究結果顯示：原發性高血壓、腎臟病、糖尿病的SNS活性增強，早于RAS激活。應激狀態下直接引起SNS活性增加，進而促進NE釋放增加。第10頁/共57頁SNA增強是高血壓的維持因素（1）ThirstAngiotensinogen(liver)AngiotensinIReninreleaseAngiotensinIIAngiotensinonvertingenzymeSodiumretention(directtubulareffect)VasoconstrictionAldosteronesecretionSNA第11頁/共57頁SNA增強促進加壓素的釋放（2）VasopressinIncreasedarterialbaroreceptorsensitivityVasoconstricitionRenalH2OreabsorptionAVP1receptorAVP2receptorAVP2receptor第12頁/共57頁SNA增強減少心鈉素釋放（3）GFR,RBF,UVUNaV,ReninVasopressinVasoconstrictionAldosteroneAtrialstretchreceptorAtriopeptigenCirculatingactiveANFGFR:腎小球濾過率RBF:腎血流量UV:尿量UNaV:尿鈉排泄Renin:腎素第13頁/共57頁SNA增強促進內皮素的釋放（4）BiologicallyactiveET-1GFRRBFUNaVPositiveinotropeReflexivebradycardieANFsecretionAldosteronePro-endothelinVasoconstrictionGFR:腎小球濾過率RBF:腎血流量UNaV:尿鈉排泄ANF:心鈉素第14頁/共57頁血管外周阻力增強的因素SympatheticefferentactivityCholinergicefferentactivityMechanicalfactorsAutoregulationEDRFKininsProstaglandinsＡngiotensinIIEndothelinLocalfactorsEpinephrineAngiotensinIIVasopressinHumoralfactorsa1a2b2第15頁/共57頁高血壓患者的發病機制β-B降壓作用機制博蘇的特點和降壓療效博蘇在心力衰竭中的應用第16頁/共57頁腎上腺素受體的作用機制a2Gi腺苷酸環化酶Gsb1a1Gp磷脂酶CATPcAMPDG+IP3PIP2第17頁/共57頁Sympatheticactivationb2receptorsb1receptorsa1receptorsTargetorganicdamage&matabolicdisturbanceMetoprololBisoprolol

Carvedilol

a：b1,2=1：12高血壓交感激活狀態選擇用藥PropranololArotinolola1：b1,2=1：8Labetalol

a1：b1,2=1：3(v),1:7(p)Bevantolola1：b1=1：14第18頁/共57頁高血壓患者的發病機制β-B降壓作用機制博蘇的特點和降壓療效博蘇在心力衰竭中的應用第19頁/共57頁任何一類藥物，起始劑量單一用藥只能降低收縮壓約10mmHg降壓藥之間在降壓幅度上相同，避免夸大某一類降壓藥的降壓作用，10的法則（RuleofTENS）第20頁/共57頁A20B20A20Baseline

Monotherapy-10-20A20C20B20mmHg10的法則（RuleofTENS）1additionaldrugforeveryadditional10mmHgreductioninBP第21頁/共57頁治療高血壓的合理用藥靶血壓目標：<140/90mmHg伴糖尿病的應<130/80mmHg。第22頁/共57頁β-B可作為初始維持藥物，它可與利尿劑、CCB合用第23頁/共57頁ACE抑制劑鈣拮抗劑AT1-受體阻滯劑利尿劑-阻滯劑-阻滯劑不同種類抗高血壓藥的聯用方式方框指對照干預試驗證實有效的抗高血壓藥物種類降壓保護腎功能第24頁/共57頁

交感神經纖維+NE受體腎素

血管緊張素原血管緊張素IACE血管緊張素II突觸前AT1受體

非ACE（腎臟、心臟、血管）第25頁/共57頁VLVL腎血管性

VcPRA并發癥

高血壓

++++

高++++原醛（-）低重輕V-V學說概述圖解VC高血壓VL高血壓第26頁/共57頁高血壓的兩種類型

TwoBasicTypes腎素過多（RAAS激活）:65%鹽敏感:35%Treatmentforonetypeofhypertensionwillbeineffectivefortheother第27頁/共57頁Anti-RAASDrugsACEI,ARB,BBSalt-reducingdrugsDiuretics,CCBAnti-RAASdrugswillbeeffectivein65%ofcaseLaraghJH,SealeyJE.RelevanceoftheplasmareninhormonalcontrolsystemthatregulatesbloodpressureandsodiumbalanceforcorrectlytreatinghypertensionandforevaluatingALLHAT.AmJHypertens2003May;16(5):407-15高血壓的兩種類型

TwoBasicTypes第28頁/共57頁青年(如<55歲)

和非黑人老年人(如55歲)

或黑人Step1

Step2

Step3

Step4

頑固性高血壓

AorBA(orB)

CorDCorD

+A+C+D加用:任一

-阻滯劑或安體舒通

或其它利尿劑A:ACEI或ARB B:b–阻滯劑

C:CCB D:噻嗪類利尿劑摘自:‘理想控制血壓:如何聯合用藥’

JournalofHumanHypertension(2003)17,81-86英國高血壓學會(BHS)建議聯合應用降壓藥物第29頁/共57頁MOUSEHAMPSTERRATMONKEYMARMOTCATDOGGIRAFFETIGERASSHORSELIONELEPHANTWHALEWHALEMAN6003002050Heartratebeats/minLifeexpectancy/years哺乳動物靜息心率與預期壽命/年第30頁/共57頁心率增快:與胰島素抵抗相關HR交感神經張力Beta-受體Alpha-受體即刻效應慢性作用血管收縮低養分血流快縮肌纖維肌肉葡萄糖攝入IR脂代謝異常第31頁/共57頁心率增快是重要的危險因素心率增快提示更高的高血壓危險性冠狀動脈缺血冠狀動脈性心臟病心血管死亡率第32頁/共57頁-B降低心率的藥物也可以降低動脈壁張力/ASMAP心臟作功非二氫吡啶類CCB降低心率和交感張力的藥物還可以提高心律失常發生的閾值改善IR/脂代謝異常心率增快：明顯的治療目標第33頁/共57頁-B降低心血管病的發病和死亡率是通過降低血壓和心率達到的，所以又稱-B為特殊心動過緩藥物或竇房結抑制劑。第34頁/共57頁博蘇10-12（小時）半衰期普萘洛爾2-5美托洛爾2-5阿替洛爾80123456789101112博蘇半衰期10-12小時第35頁/共57頁博蘇50%經肝臟代謝，50%經腎臟代謝，當肝腎功能不全時不需調整劑量阿替洛爾倍他洛爾美托洛爾博蘇代謝產物代謝產物代謝產物代謝產物原形原形原形原形第36頁/共57頁3種劑量比索洛爾及安慰劑24小時降壓比較（n=249）-3±2-11±2-9±2-9±2-2±1-10±1-9±1-6±1-12-10-8-6-4-205mg10mg20mg安慰劑血壓（mmHg）SBPDBPJClinPharmacol1990;30:1096-101第37頁/共57頁200治療前收縮壓治療后收縮壓治療前舒張壓治療后舒張壓（時間）8101214161820222424687240168136104博蘇降壓谷峰比：收縮壓65%，舒張壓74%博蘇組(5mg口服)治療前后的血壓變化(24小時趨勢圖）第38頁/共57頁單盲組226例高血壓患者服用博蘇5-20mg/天，降壓總有效率為96%。其中84.1%的患者血壓降至正常范圍。隨機雙盲試驗：博蘇組(112例)總有效率92%

阿替洛爾組(118例)總有效率85.6%

平均降壓幅度兩組比較：收縮壓下降幅度博蘇大于阿替洛爾(p<0.05)

平均劑量：

8.9mg/日最大劑量20mg/日Ⅱ期臨床試驗結果第39頁/共57頁994例高血壓患者服用博蘇4周，總有效率為93%81.6%的患者血壓降至正常范圍降壓幅度與治療前基礎血壓有關，治療前基礎血壓越高，降壓幅度越大，但血壓降壓正常者，以輕型最多平均用藥劑量7.88mg/日最大劑量20mgⅢ期臨床試驗結果第40頁/共57頁中國醫院藥學雜志V20,No8;2000:489-490第41頁/共57頁高血壓患者的發病機制β-B降壓作用機制博蘇的特點和降壓療效博蘇在心力衰竭中的應用第42頁/共57頁課題負責單位：北京大學人民醫院

北京四環醫藥公司

協作單位：北京上海廣東武漢江蘇浙江等18個地區的70家醫院

博蘇（比索洛爾）對中國心功能不全患者耐受劑量范圍和安全性研究

第43頁/共57頁

目的探討博蘇（比索洛爾）對國人心功能不全者的耐受劑量范圍和安全性入選標準年齡18-75歲，性別不限CHF:CHD、擴張型心肌病和高血壓病射血分數40%NYHAII-III級CHF診斷明確，病情和血流動力學穩定，能完成試驗，積極配合并簽署知情同意書。第44頁/共57頁入選者均充分使用ACEI、利尿劑和洋地黃，經利尿體重達干重，無水腫，不需因心衰使用靜脈藥物。第45頁/共57頁給藥方案(2)研究者要確保達到并維持病人所能耐受的最大劑量，至試驗結束，隨訪時間為1年。心衰惡化者，應加強抗心衰治療，酌情考慮是否減少博蘇劑量，或延遲遞增劑量的時間，不可突然停藥。第46頁/共57頁觀察指標每例可耐受的最大劑量不良事件：不良事件無論是否與試驗藥物相關均記錄在病例報告表中。實驗室檢查：試驗前后心電圖、超聲心動圖、血常規和血生化等。第47頁/共57頁一般臨床資料入選病例746例，其中可供統計學分析的為730例，另16例因不符合入選標準和排除標準而剔除。其中男性522例，女性208例。平均年齡58.28±12.37歲。冠心病366例、擴張型心肌病194例，有高血壓病史330例，病人中一部分合并兩種情況。

第48頁/共57頁博蘇耐受劑量博蘇劑量(mg)患者數(n)%1.25567.72.5486.63.75344.75.07710.57.520528.11029340.112.5152.11520.3第49頁/共57頁

應用博蘇5mg以上的病人占81.1%第50頁/共57頁博蘇應用前后超聲心電圖參數的變化(n=379)基線6月12月LVEDD(cm)6.209.255.978.745.758.06LVESD(cm)5.0310.204.5810.744.5412.01EF(%)35.016