千里之行，始于足下。第2頁(yè)/共2頁(yè)精品文檔推薦腫瘤生物治療戰(zhàn)勝癌癥的希翼題庫(kù)腫瘤生物治療戰(zhàn)勝癌癥的希翼

劉華

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤生物治療研究室主任，客座教授

惡性腫瘤的危害

雖然我國(guó)和許多發(fā)達(dá)國(guó)家花費(fèi)巨額資金和大量人力舉行研究攻克癌癥，但至今尚未取得全然性的發(fā)展，總體療效非常別理想，許多癌癥患者的長(zhǎng)期生存率仍然非常低。據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)（AmericanCancerSociety）分析，2007年全世界約有腫瘤患者1200萬(wàn)，其中760萬(wàn)人死亡，每天達(dá)2萬(wàn)人。而在2050年全世界將有腫瘤病人2700萬(wàn)，其中有1700萬(wàn)患者死亡。過(guò)去的XXX中，我國(guó)的癌癥發(fā)病率增加了80%。每年有260萬(wàn)人被診斷為癌癥，并且有180萬(wàn)病人死于惡性腫瘤。近幾年來(lái)，惡行腫瘤發(fā)病率在中國(guó)呈明顯上升和年輕化的趨勢(shì)，嚴(yán)峻威脅人民的生命和健康。

惡性腫瘤治療十分困難的要緊緣故為是惟獨(dú)少數(shù)患者可以在早期被發(fā)覺(jué)，同意手術(shù)根治性治療。而大多數(shù)惡性腫瘤病人在診斷時(shí)已屬于中晚期，喪失了手術(shù)機(jī)遇或手術(shù)別能全部切除，或手術(shù)后仍有殘留的腫瘤細(xì)胞。這些病人常挑選采納化療和放療。數(shù)十年的經(jīng)驗(yàn)證明，化療和放療是行之有效的治療辦法，但也有一些別腳之處?；熀头暖煹耐ú∈牵旱谝?，療效別夠理想，例如別能殺滅腫瘤干細(xì)胞。第二，容易產(chǎn)生耐藥性，以致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。第三，毒副作用嚴(yán)峻，極大地妨礙了腫瘤患者的日子質(zhì)量。第四，損傷患者的免疫功能，放化療常導(dǎo)致腫瘤患者機(jī)體免疫力明顯落低，別利于腫瘤的操縱。較新的靶向治療藥物雖能減輕一些副作用，但同樣有療效別夠理想和別持久，容易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)，而且治療費(fèi)用昂貴。

所以，臨床上迫切需要有一種療效確切，對(duì)防止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有非常好的作用，別容易產(chǎn)生耐藥性，安全可靠，毒副作用輕微，并且能提高腫瘤患者自身的抗腫瘤的免疫功能的新型治療辦法。

啥是腫瘤生物治療

腫瘤生物治療是以現(xiàn)代免疫學(xué)，細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)等前沿學(xué)科為基礎(chǔ)，利用機(jī)體對(duì)腫瘤的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答，經(jīng)過(guò)生物手段或使用生物制劑來(lái)提供主動(dòng)或被動(dòng)免疫以期激活機(jī)體對(duì)腫瘤的主動(dòng)免疫排斥反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞和根治腫瘤的比較理想的新療法。對(duì)操縱免疫系統(tǒng)的細(xì)胞和分子調(diào)控機(jī)制的深入了解為我們提供了尋覓更多的新型且前途廣大的癌癥免疫新療法的有利條件。免疫療法已成為多種癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療辦法。例如：?jiǎn)慰寺】贵w、免疫佐劑以及致癌病毒疫苗差不多成為行之有效的抗腫瘤療法。美國(guó)國(guó)家食品與藥品治理局于2010年4月29日正式批準(zhǔn)了腫瘤生物治療藥物Provenge的臨床應(yīng)用。Provenge是美國(guó)西雅圖的一家公司(DendreonCorp.)的產(chǎn)品。臨床應(yīng)用于前列腺癌患者的治療。2011

年3月25日，美國(guó)國(guó)家食品與藥品治理局又批準(zhǔn)了Yervoy作為治療晚期惡性黑XXX素瘤的藥物。這一藥物能夠阻礙CTLA-4分子，增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)抗腫瘤的功能。

腫瘤生物治療本質(zhì)上屬于一種生理性治療措施，這些以細(xì)胞和免疫為基礎(chǔ)的治療辦法是經(jīng)過(guò)和化療或放療治療別同的作用機(jī)理，代表了一具非交叉性的耐藥性，而且其毒性也與化療和放療徹底別同。其抗腫瘤的特異性和免疫經(jīng)歷是其它辦法所別能比擬的。由于生物治療具有安全性好、毒副作用低、可反復(fù)多次使用，是一種治療惡性腫瘤的人性化的治療辦法。在防止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面，生物治療的地位更為重要。

腫瘤生物治療的基本假設(shè)是，在適當(dāng)?shù)臈l件下，惡性細(xì)胞是可以被人體的免疫系統(tǒng)識(shí)不和攻擊的。在過(guò)去的50年中，人們要緊采納了二種別同的辦法來(lái)激發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。第一種辦法是主動(dòng)性免疫治療。主動(dòng)免疫治療的目的是恢復(fù)和增強(qiáng)宿主受損的抗腫瘤的免疫反應(yīng)，包括使用腫瘤疫苗，細(xì)胞因子和共刺激因子。另一種辦法是被動(dòng)性免疫治療。被動(dòng)免疫包括轉(zhuǎn)輸經(jīng)體外培養(yǎng)的免疫效應(yīng)細(xì)胞（稱為過(guò)繼性免疫治療）或應(yīng)用具有抗腫瘤活性的抗體。

惡性腫瘤細(xì)胞至少具有六個(gè)特點(diǎn)：1，具有腳夠的自我生長(zhǎng)信號(hào)。2，對(duì)生長(zhǎng)抑制信號(hào)具有耐受性。3，對(duì)細(xì)胞凋亡有耐受性。4，具有無(wú)限制生長(zhǎng)能力。5，持續(xù)的血管生成能力。6，有細(xì)胞轉(zhuǎn)移的能力。與這些腫瘤細(xì)胞特征有關(guān)的蛋白質(zhì)組分代表了對(duì)治療干預(yù)的理想的靶點(diǎn)。具有重要意義的是，這些靶點(diǎn)是所有威脅生命的惡性腫瘤細(xì)胞共同的本質(zhì)上的特征。所以基于這些特征的分子靶點(diǎn)治療可用于絕大多數(shù)腫瘤，甚至是全部腫瘤的治療。差不多被發(fā)覺(jué)的與這些腫瘤特征有關(guān)的幾個(gè)蛋白質(zhì)歸納如下：1，與細(xì)胞分裂有關(guān)的蛋白質(zhì)(端粒酶,Cyp1B1和survivin)。2，與細(xì)胞凋亡有關(guān)的蛋白質(zhì)(survivin,ML-IAP,Bcl-2,Bcl-X(L),和Mcl-1)。3，與細(xì)胞轉(zhuǎn)移有關(guān)的蛋白質(zhì)(Heparanase)。4，與血管生存有關(guān)的蛋白質(zhì)(survivin,Bcl-2和VEGFR)。5，與藥物耐受有關(guān)的蛋白質(zhì)（細(xì)胞XXX素P450CYP1B1和P-glycoprotein）。這些蛋白質(zhì)基本上潛在的腫瘤抗原。

已有研究表明，在卵巢癌和直腸結(jié)腸癌等多種癌癥患者中，免疫細(xì)胞在腫瘤中的浸潤(rùn)程度是一具非常好的推斷預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。研究癌癥患者其腫瘤伴隨的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和預(yù)后的關(guān)系也表明，在腫瘤病灶中有大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的患者（尤其是活化的CD8+T細(xì)胞），治療后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移明顯減少。以過(guò)繼性免疫效應(yīng)細(xì)胞和其它生物技術(shù)為基礎(chǔ)的治療辦法已被廣泛用于在別同的臨床和實(shí)驗(yàn)室條件下治療各種惡性腫瘤并取得了良好的療效?；剌?shù)拿庖咝?yīng)細(xì)胞能夠主動(dòng)地識(shí)不和泯滅腫瘤細(xì)胞，然后以經(jīng)歷細(xì)胞的形式在體內(nèi)長(zhǎng)期生存，監(jiān)視和清除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

腫瘤生物治療具有以下的優(yōu)點(diǎn)：

?挑選性高，能夠區(qū)分自體和非己的組織和細(xì)胞

?毒副作用輕，例如可用自體的淋巴細(xì)胞。

?對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用完全，包括可泯滅腫瘤干細(xì)胞

?作用多樣性，例如特異性和非特異性免疫、細(xì)胞和體液免疫等

?有經(jīng)歷性（經(jīng)歷和中央經(jīng)歷效應(yīng)細(xì)胞）

?經(jīng)過(guò)細(xì)胞因子的作用放大治療效果

?細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷具有自我限制性

?別容易產(chǎn)生耐藥性（AntigenSpreading）

生物治療作為繼手術(shù)、放療和化療后治療腫瘤的第四模式，是目前腫瘤綜合治療模式中最活躍、最有前途的手段，也是今后癌癥治療的一具要緊方向。生物治療有望達(dá)到徹底泯滅根治癌細(xì)胞的目的，并將逐漸取代其他方式成為將來(lái)癌癥治療的要緊方向。

目前用于抗腫瘤治療的免疫細(xì)胞有以下一些種類：

1.LAK細(xì)胞

1982年Grimm等首先報(bào)道外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）中加入IL-2體外培養(yǎng)4-6天，能誘導(dǎo)出一種非特異性的殺傷細(xì)胞，這類細(xì)胞能夠殺傷多種對(duì)CTL、NK別敏感的腫瘤細(xì)胞。目前尚未發(fā)覺(jué)LAK細(xì)胞特有的表面標(biāo)志，許多實(shí)驗(yàn)表明，LAK細(xì)胞的前體細(xì)胞是NK細(xì)胞和T細(xì)胞。

1984年11月Rosenberg研究組經(jīng)美國(guó)食品和藥品檢驗(yàn)局（USFoodandDrugAdministration,FDA）批準(zhǔn)下，首次應(yīng)用IL-2與LAK協(xié)同治療25例腎細(xì)胞癌、黑素瘤、肺癌、結(jié)腸癌等腫瘤患者。治療用LAK細(xì)胞數(shù)量在0.6-18.4×1010，IL-2用量2.8×105-3.32×106U/kg。其中11例腫瘤縮小超過(guò)50%，1例黑素瘤徹底消退。1988年該研究組總結(jié)了IL-2與LAK細(xì)胞協(xié)同治療222例腫瘤患者，其中16便患者腫瘤轉(zhuǎn)移灶徹底消退，26例患者腫瘤消退50%以上，該療法對(duì)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、黑素瘤、結(jié)腸癌和非何杰金氏淋巴瘤患者的療效較顯著。有報(bào)道乳腺癌、膀胱癌局部應(yīng)用IL-2舉行治療也獲得明顯療效。由于IL-2用量大，在治療過(guò)程中可浮現(xiàn)毒副反應(yīng)，最常見(jiàn)和最嚴(yán)峻的毒副作用是浮現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征（CapillaryLeakSyndrome,CLS）。

2.TIL細(xì)胞

1986年Rosenberg研究組又首先報(bào)道了腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TumorInfiltratingLymphocyte,TIL）。用機(jī)械處理和酶消化辦法，從腫瘤局部分離出腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞，加入高劑量IL-2體外培養(yǎng)，殘存的腫瘤細(xì)胞7-13天全部死亡，擴(kuò)增的淋巴細(xì)胞可供治療。TIL細(xì)胞表型具有異質(zhì)性，絕大多數(shù)為CD3陽(yáng)性。別同腫瘤來(lái)源的TIL細(xì)胞中，CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞的比例有差異，大多數(shù)事情下以CD8+T細(xì)胞為主。新奇分離的TIL中CD25+細(xì)胞百分率較低，隨著體外加IL-2培養(yǎng)時(shí)刻的延長(zhǎng)，CD25+細(xì)胞百分率逐漸升高。NK細(xì)胞的標(biāo)記（CD16，CD56）在TIL體外加IL-2培養(yǎng)過(guò)程中有先增高后落低的趨勢(shì)。經(jīng)IL-2活化的TIL與來(lái)自PBMC的LAK細(xì)胞比較，其特點(diǎn)是：（1）在治療中能夠減少效應(yīng)細(xì)胞和IL-2的用量，而且對(duì)LAK治療無(wú)效

的晚期腫瘤仍有一定治療效果；（2）要緊由CD8陽(yáng)性細(xì)胞誘導(dǎo)而來(lái)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)覺(jué)TIL殺傷腫瘤作用具有特異性；（3）宿主的抑制狀態(tài)有利于TIL的殺傷作用，所以治療時(shí)加用環(huán)磷酰胺（Cy）100mg/kg可明顯提高療效，也許與免疫抑制藥能消除抑制性細(xì)胞或因子，增強(qiáng)過(guò)繼免疫治療作用有關(guān)，因而可減少IL-2的用量，落低毒副反應(yīng)；（4）可從手術(shù)切下腫瘤組織、腫瘤引流淋巴結(jié)、癌性胸腹水中獲得淋巴細(xì)胞，經(jīng)加IL-2培養(yǎng)后，其生長(zhǎng)、擴(kuò)增能力強(qiáng)于LAK細(xì)胞。已有報(bào)道應(yīng)用TIL治療14例轉(zhuǎn)移性肺癌等晚期腫患者，其中4例腫瘤縮小50%以上，副作用明顯低于IL-2/LAK療法。

3.CIK細(xì)胞

1991年美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院骨髓移植研究中心報(bào)道了具有高增殖能力和高細(xì)胞毒性的細(xì)胞因子活化殺傷細(xì)胞（CIK，Ccytokine-InducedKiller）細(xì)胞，受到了人們的高度重視和非常大的興趣。Wolf等人研究發(fā)覺(jué)CIK細(xì)胞15天的培養(yǎng)細(xì)胞擴(kuò)增倍數(shù)為754倍，而LAK細(xì)胞僅增長(zhǎng)19倍。30天的培養(yǎng)CIK細(xì)胞可增長(zhǎng)1000倍以上。在體外實(shí)驗(yàn)中，比較CIK細(xì)胞和LAK細(xì)胞的殺傷活性發(fā)覺(jué)，CIK細(xì)胞在第10-28天時(shí)，可殺傷2.5-3.5個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)的腫瘤細(xì)胞，而LAK細(xì)胞僅能殺傷0.5-1.5個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)的腫瘤細(xì)胞。CIK細(xì)胞對(duì)多藥耐藥的腫瘤細(xì)胞系同樣有殺傷作用和高的敏感性。在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID）鼠/人淋巴瘤模型的CIK細(xì)胞體內(nèi)抗腫瘤研究中，SCID鼠未注入CIK細(xì)胞和注入LAK細(xì)胞組的小鼠在40天內(nèi)全部死去，而注入CIK細(xì)胞和淋巴瘤細(xì)胞株組80%以上的小鼠在100天也未見(jiàn)長(zhǎng)腫瘤。美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院骨髓移植研究中心（Verneris）舉行了I和II期臨床試驗(yàn)，并取得了故意義的結(jié)果。1998年斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院和BectonDickinson公司BDIS免疫中心，在臨床試驗(yàn)中，檢測(cè)到病人的激活的CIK細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子，如IL-2、IFN-r、TNF-a等。在2000年斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院又報(bào)道了惡性腫瘤表達(dá)的Fas配體（FasL）誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞凋亡對(duì)細(xì)胞免疫治療妨礙的臨床研究，CIK細(xì)胞能克服該妨礙。

在1999年，德國(guó)洪堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院也舉行了應(yīng)用IL-2基因轉(zhuǎn)染的自體CIK細(xì)胞在患有腎癌、黑群素瘤和淋巴瘤轉(zhuǎn)移病人的I期臨床試驗(yàn)，取得了較好的臨床結(jié)果，IL-2基因轉(zhuǎn)染的自體CIK細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)后，在2周后，用PCR檢測(cè)法仍能在外周血中檢測(cè)到IL-2基因轉(zhuǎn)染的自體CIK細(xì)胞的存在，在取得初步的結(jié)果的基礎(chǔ)上，將作進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

4.樹(shù)突狀（DC）細(xì)胞

1973年Steiman和Cohn首次從脾臟中分離出樹(shù)突狀細(xì)胞

(DendriticCells，DCs)。它是機(jī)體功能最強(qiáng)的專職抗原遞呈細(xì)胞(AntigenPresentingCells,APC)，它能高效地?cái)z取、加工處理和遞呈抗原。未成熟DC具有較強(qiáng)的遷移能力，成熟DC能有效激活初始型T細(xì)胞，處于啟動(dòng)、調(diào)控、并維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)。DC與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展有著緊密關(guān)系，大部分實(shí)體瘤內(nèi)浸潤(rùn)的DC數(shù)量多則患者預(yù)后好。有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)的核心是產(chǎn)生以CD8+T細(xì)胞為主體的細(xì)胞免疫應(yīng)答，這也是DC作為免疫治療手段的基礎(chǔ)。最新研究顯示DC細(xì)胞與CIK細(xì)胞共培養(yǎng)后,提高了細(xì)胞的增殖速度和殺傷活性,且

使其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用更具特異性。而且DCCIK細(xì)胞關(guān)于血液、消化、呼吸、泌尿及繁殖系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞均有殺傷作用。

Steiman也因他在“樹(shù)狀細(xì)胞及其在習(xí)慣性免疫系統(tǒng)方面作用的發(fā)覺(jué)”取得的成就，與Hoffmann、Beutler共同獲得了2011年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。值得一提的是，Steiman2006年就查出胰腺癌晚期。在醫(yī)學(xué)上，晚期胰腺癌的惡化程度高，生存期不可能超過(guò)6個(gè)月。但是，Steiman教授正是應(yīng)用了自個(gè)兒的研究成果，使用DC細(xì)胞療法，成功地將生命延長(zhǎng)了四年。

5.細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞

1996年，美國(guó)西雅圖生技公司曾經(jīng)開(kāi)辟出了T細(xì)胞治療辦法，希翼經(jīng)過(guò)加快淋巴細(xì)胞恢復(fù)來(lái)提高腫瘤的治療效果。為此Xcyte公司獲得了該T細(xì)胞治療辦法的專利技術(shù)。然而由于該產(chǎn)品的抗腫瘤特異性效果別理想，導(dǎo)致腫瘤的殺傷效果別強(qiáng)，該公司已在2005年宣告解體。

針對(duì)人類的惡性腫瘤普通具有抗原性弱、別容易為免疫細(xì)胞所識(shí)不；目前臨床所用的具有免疫活性的致敏淋巴細(xì)胞的治療辦法都有難以獲得腳夠數(shù)量的具有高度特異性抗腫瘤生物學(xué)效應(yīng)的淋巴細(xì)胞；以及普遍存在的腫瘤疫苗的特異性效應(yīng)別強(qiáng)，臨床效果別確切這三大缺點(diǎn)，我們首創(chuàng)了一種獨(dú)特的辦法來(lái)制備具有強(qiáng)大和多種抗腫瘤生物學(xué)效應(yīng)的免疫效應(yīng)細(xì)胞。我們所提出的新概念和新辦法要緊是改善腫瘤細(xì)胞的抗原性，提高免疫細(xì)胞的致敏性并促進(jìn)其分化和增生，以及增強(qiáng)致敏免疫細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)。較好地克服了各種目前常用的免疫治療辦法的別腳之處。

2006年，我們?cè)趧?chuàng)建體外三維腫瘤生物模型和利用其觀看細(xì)胞免疫治療辦法的基礎(chǔ)上，提出了一具制備新一代抗腫瘤免疫細(xì)胞的新概念和新辦法。我們的研究發(fā)覺(jué)，在三維模型中將免疫細(xì)胞與滅活的腫瘤細(xì)胞共同培養(yǎng)能夠誘導(dǎo)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的顯著殺傷作用，并且伴有免疫細(xì)胞的顯著增生。這提示三維腫瘤模型別僅有利于模擬體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)方式，更為重要的是，其所形成的微環(huán)境有利于免疫細(xì)胞的增生和效應(yīng)發(fā)揮，最后泯滅腫瘤。

與目前所采納的其他辦法比較，腫瘤細(xì)胞在三維培養(yǎng)狀態(tài)下較全面地體現(xiàn)了體內(nèi)實(shí)體腫瘤所具有的生物學(xué)特性和基因表達(dá)，較好地表達(dá)了腫瘤細(xì)胞的抗原性。所以，三維腫瘤生物模型可增加腫瘤抗原的數(shù)量和提高抗原的質(zhì)量，提供一具與體內(nèi)實(shí)體腫瘤類似的抗原的來(lái)源。并且，三維環(huán)境也為免疫效應(yīng)細(xì)胞充分發(fā)揮功能提供了一具理想的場(chǎng)所。經(jīng)過(guò)類似于體內(nèi)細(xì)胞免疫的三維環(huán)境，免疫細(xì)胞能夠有效地識(shí)不和采集抗原，充分調(diào)動(dòng)以T細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的特異性識(shí)不為前提的各種免疫細(xì)胞協(xié)調(diào)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。體外三維環(huán)境別僅可供腫瘤細(xì)胞充分表達(dá)具有異質(zhì)性的腫瘤抗原，也提供了激活抗原所需的共刺激因子和細(xì)胞因子的環(huán)境，并且還有助于克服體內(nèi)也許的別利環(huán)境。經(jīng)過(guò)剔除一些別相關(guān)的和也許抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)的物質(zhì)，消除對(duì)免疫細(xì)胞的負(fù)面調(diào)節(jié)作用，有利于更好地制備抗腫瘤的免疫效應(yīng)細(xì)胞。

細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞是一類可殺傷表達(dá)特異性抗原靶細(xì)胞的T細(xì)胞亞群。細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞是抗細(xì)胞內(nèi)感染、急性同種異型移植物排斥反應(yīng)和殺傷腫瘤的要緊效應(yīng)細(xì)胞。研究人員發(fā)覺(jué)，機(jī)體內(nèi)抵御病毒和腫瘤的Ｔ細(xì)胞有“立刻愛(ài)護(hù)”和“長(zhǎng)期愛(ài)護(hù)”的分工：一類帶有“戰(zhàn)

士”分子標(biāo)記，能直截了當(dāng)殺滅腫瘤細(xì)胞或病毒；另一類則顯示“經(jīng)歷細(xì)胞”的特征，能埋伏多年以防將來(lái)的腫瘤復(fù)發(fā)或病毒再次入侵。

我們所獲得的免疫細(xì)胞在早期幾天內(nèi)就具有免疫學(xué)活性，表現(xiàn)為免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞抗原的采集和傳遞、阻撓腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、以及直截了當(dāng)殺傷和裂解腫瘤細(xì)胞等多種多樣的生物學(xué)效應(yīng)。例如我們能夠觀查到大量致敏淋巴細(xì)胞黏附和覆蓋于腫瘤細(xì)胞的表面或者其邊緣，阻撓腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；或在腫瘤邊緣監(jiān)視腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)；或是形成一道由淋巴細(xì)胞組成的屏障阻撓腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。如發(fā)生腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移時(shí)，免疫效應(yīng)細(xì)胞會(huì)對(duì)這些轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞舉行攻擊以殺滅這些轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞。

對(duì)腫瘤細(xì)胞舉行殺滅的整個(gè)過(guò)程表現(xiàn)為免疫效應(yīng)細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞舉行穿孔、然后腫瘤細(xì)胞的胞漿從穿孔處流出、繼續(xù)其他淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞以接觸的形式舉行攻擊、對(duì)部份細(xì)胞膜舉行剝離、最終由致敏活化的巨噬細(xì)胞吞噬整個(gè)腫瘤細(xì)胞。亦可觀看到致敏的小淋巴細(xì)胞和肝癌細(xì)胞舉行接觸后，腫瘤細(xì)胞在數(shù)分鐘內(nèi)就被徹底溶解。巨噬細(xì)胞關(guān)于腫瘤細(xì)胞的殺傷作用和過(guò)程表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞首先和腫瘤細(xì)胞發(fā)生接觸，經(jīng)過(guò)一定時(shí)刻，猜測(cè)是觸發(fā)應(yīng)答，啟動(dòng)興奮和激活時(shí)期，最后將腫瘤細(xì)胞吞噬泯滅。在體外我們還觀看到實(shí)體腫瘤被致敏的免疫效應(yīng)細(xì)胞攻擊，最后明顯縮小和消逝的過(guò)程。

CD8T細(xì)胞治療的優(yōu)點(diǎn)：

?能特異性的識(shí)不腫瘤細(xì)胞

?與腫瘤細(xì)胞可發(fā)生密切的接觸和黏附從而產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)

?經(jīng)過(guò)多種途徑殺滅腫瘤細(xì)胞

?對(duì)白細(xì)胞介素-2的依靠低

?長(zhǎng)效的經(jīng)歷細(xì)胞有利于發(fā)揮抗腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的作用

我們已治療了近500例多種實(shí)體腫瘤如肝癌、腸癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤和胰腺癌等，以及白血病患者。我們治療的病人大多為晚期腫瘤，患者多數(shù)有各種臨床癥狀和多處轉(zhuǎn)移，包括癌性胸水和腹水。同意我們的免疫效應(yīng)細(xì)胞治療后多數(shù)患者的臨床癥狀有明顯改善，伴隨著腫瘤的縮小和腫瘤標(biāo)志物的明顯下落或恢復(fù)正常，以及生存期的延長(zhǎng)。另外，我們還觀看到這一治療辦法可激活晚期腫瘤患者的細(xì)胞和體液免疫功能，表現(xiàn)為外周血中的單核細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)的顯著增多以及免疫球蛋白IgG和IgA的明顯升高。此外，治療后患者腫瘤組織中可見(jiàn)大量激活的淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)。我們研制的免疫效應(yīng)細(xì)胞的臨床應(yīng)用安全、有效。同意免疫效應(yīng)細(xì)胞治療的病人通常僅有輕到中等度的發(fā)熱，未見(jiàn)有其他明顯的毒副反應(yīng)。

我們的辦法具有整體和系列的創(chuàng)新性及相關(guān)的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。包括三維細(xì)胞培養(yǎng)裝置、

體外腫瘤生物模型、高效的免疫細(xì)胞。我們部分研究結(jié)果差不多在第七屆亞洲臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨第九屆全國(guó)腫瘤學(xué)大會(huì)、腫瘤多學(xué)科綜合治療暨首屆腫瘤靶向治療東方國(guó)際論壇、2006亞太地區(qū)國(guó)際腫瘤生物學(xué)和醫(yī)學(xué)會(huì)議和“第18屆歐洲癌癥學(xué)會(huì)-美國(guó)國(guó)立癌癥研究所-美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)聯(lián)合大會(huì)“（18thEORTC-NCI-AACRSymposium）和2007年AACR等國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)會(huì)議上報(bào)告。我們的一些論文和文章摘要刊登在”腫瘤”、“歐洲癌癥雜志”和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)教育專輯（2006）等期刊上。其中“三維腫瘤生物模型的創(chuàng)建—從體外腫瘤生物學(xué)研究到臨床應(yīng)用“被評(píng)為2006年度中國(guó)臨床腫瘤學(xué)優(yōu)秀論文，榮獲中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金的獎(jiǎng)勵(lì)。2007年我國(guó)權(quán)威官方新聞機(jī)構(gòu)新華網(wǎng)對(duì)我們的工作舉行了特意報(bào)道，題為我國(guó)科學(xué)家首次成功構(gòu)建三維腫瘤模型，將原本在人體內(nèi)生長(zhǎng)進(jìn)展的癌細(xì)胞放到體外觀看培養(yǎng)，直至泯滅，有望成為我國(guó)在國(guó)際腫瘤科學(xué)研究領(lǐng)域的新突破口。解放日?qǐng)?bào)、文匯報(bào)以及國(guó)內(nèi)的眾多媒體都舉行了轉(zhuǎn)載。我們的研究工作也被列為2007年度中國(guó)國(guó)內(nèi)十大醫(yī)學(xué)新聞評(píng)選的候選第五條新聞。我們的項(xiàng)目也得到了上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)和國(guó)家自然科學(xué)基金會(huì)的珍貴支持和資助。

啥病人適合于腫瘤生物治療

過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療可用于絕大多數(shù)腫瘤患者，如淋巴瘤、肝癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、胃癌、大腸癌、卵巢癌、惡性黑群素瘤等。治療的要緊習(xí)慣癥包括：

?手術(shù)后患者，用于清除弱小轉(zhuǎn)移病灶，防止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移

?差不多喪失手術(shù)機(jī)遇的患者

?放療、化療失敗的患者和無(wú)法舉行放療、化療的中晚期患者

?同意放化療后浮現(xiàn)嚴(yán)峻毒副反應(yīng)，別能接著耐受的病人

?局部或介入治療后病人

?同意靶向治療患者

?癌性胸、腹腔積液、心包積液患者

?其他沒(méi)有禁忌癥的患者

如有以下事情，應(yīng)該慎用或禁用生物治療：

?懷孩子?jì)D女

?有其他免疫缺陷疾病或器官移植史者

?一周內(nèi)使用過(guò)大劑量糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑者(包括化療)

?心、肺、肝、腎或骨髓功能明顯低下者

?有嚴(yán)峻過(guò)敏史或活動(dòng)性感染者

?重度黃疸

啥時(shí)候和怎么舉行腫瘤生物治療：

依照每個(gè)患者的具體病情，大夫與患者或家屬討論并擬定抗腫瘤治療方案

采集患者外周血50毫升，分離單個(gè)核細(xì)胞，經(jīng)體外培養(yǎng)擴(kuò)增。腫瘤生物治療應(yīng)在醫(yī)院舉行，醫(yī)院提供相應(yīng)的醫(yī)療條件，確保遵循GCP（GoodClinicPractice)的準(zhǔn)則提供精心的臨床治療。并且，細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)室遵循GTP(GoodTissuePractice)的標(biāo)準(zhǔn)舉行優(yōu)質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)。

?細(xì)胞數(shù)量別低于5×109/次。每周1次,延續(xù)4次為1個(gè)療程；病情嚴(yán)峻者也可

每周2次,延續(xù)8次為1個(gè)療程。

?毒副作用及處理:

?CTL細(xì)胞治療中浮現(xiàn)的要緊副作用是畏寒或寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力等。發(fā)熱常常浮現(xiàn)

在治療后4~8小時(shí),體溫普通38℃左右,發(fā)熱在2~4小時(shí)內(nèi)常可緩解,別需特別處理。對(duì)體溫超過(guò)38℃的患者可用物理落溫或解熱藥物對(duì)癥處理。

?少數(shù)患者也許浮現(xiàn)輕度頭痛、四肢酸痛、乏力、和惡心等消化道癥狀，可做相應(yīng)對(duì)

癥處理。

生物治療的療效包括：有效地殺滅腫瘤細(xì)胞，減輕臨床癥狀，改善日子質(zhì)量，提高免疫機(jī)能，延長(zhǎng)生存期。具體可見(jiàn)各種臨床癥狀的改善，包括食欲增加，體力增強(qiáng)，疼痛減輕，體重增加。腫瘤的體積縮小或消逝，血中腫瘤標(biāo)志物落低或恢復(fù)正常，轉(zhuǎn)移性腫大淋巴結(jié)消退，癌性胸腹水減少或徹底汲取，機(jī)體免疫功能的增強(qiáng)等。

以免疫干預(yù)為基礎(chǔ)的腫瘤治療新策略

臨床療效評(píng)價(jià)的一具重要進(jìn)展領(lǐng)域是評(píng)估常規(guī)和免疫治療相結(jié)合的協(xié)同治療方式，從而解決個(gè)性化治療的局限性咨詢題，獲得更多的臨床益處。若干能在臨床前和臨床研究中應(yīng)用的免疫治療且與傳統(tǒng)的治療起協(xié)同作用的獨(dú)特的策略差不多被提出（例如與手術(shù)、局部和靶向性治療以及與使用化療藥物或放療為基礎(chǔ)的治療的聯(lián)合）。這些研究結(jié)果與開(kāi)辟聯(lián)合疫苗、T細(xì)胞、化療和單克隆抗體治療的新辦法有非常緊密的聯(lián)系，預(yù)示著普遍適用于各種癌癥的協(xié)同治療具有驚人的進(jìn)展前景。由于免疫療法及癌癥藥物的復(fù)雜性，為了在沒(méi)多久的未來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥的操縱提供更有效的治療辦法，癌癥免疫學(xué)家和臨床醫(yī)師有必要舉行密切的合作。

腫瘤的形成和進(jìn)展需要有癌細(xì)胞作為種子，也伴有環(huán)境的改變，尤其是免疫調(diào)控機(jī)制的異常，為腫瘤的生存提供了有利的環(huán)境。目前常用的放化療辦法常常是在殺傷了癌細(xì)胞種子的并且也損傷了機(jī)體防備功能的環(huán)境。將放化療和生物治療科學(xué)地結(jié)合在一起，可起到協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞的效果，并且愛(ài)護(hù)和改善患者的免疫功能。為更好地操縱腫瘤提供一具良好的環(huán)境。

惡性腫瘤是一種很復(fù)雜的疾病，但也能夠把癌癥的治療簡(jiǎn)單化，體內(nèi)腫瘤要緊以兩種形式存在，一種形式是實(shí)體腫瘤，另一種是弱小的轉(zhuǎn)移病灶。我們能夠利用各種別同的局部治療的有效手段，如射頻、伽瑪?shù)?、?/p>