（優選）癌性惡病質臨床研究進展當前1頁，總共30頁。腫瘤臨床常見體重丟失30-90%（因疾病種類不同而不同）形式惡病質單純熱卡-蛋白缺乏營養不良原因：疾病相關治療相關消化道腫瘤、胰腺癌、癌性消化道梗阻化放療口腔、消化道粘膜重度損傷消化系腫瘤根治術、化放療后腸功能不全當前2頁，總共30頁。Weightlossinprevious6months%Patientswithweightloss不同惡性腫瘤患體重丟失頻率、程度大腸癌前列腺癌SCLCNSCLC胰腺癌不可測量胃癌可測量胃癌小于5%5-10%大于10%DeWysetal:AmJMed1980;69:491-497.當前3頁，總共30頁。惡性腫瘤患者異常代謝狀態能量-營養素代謝異常：熱量、氮量需求增加：疾病相關、治療相關熱量、氮量攝入減少：疾病相關、治療相關、心理相關營養素攝入譜非常態：疾病相關、治療相關、認知相關

干擾抗腫瘤治療實施生存質量下降代謝干預：提升晚期患者抗腫瘤療效的切入點當前4頁，總共30頁。內容描述癌性惡病質能量營養素代謝異常破解困局的思路當前5頁，總共30頁。描述癌性惡病質一種綜合癥：慢性進行性體重下降，脂肪和肌肉群進行性消耗，以瘦體重丟失為主，伴厭食、乏力，貧血、低蛋白血癥。體重下降與攝食減少程度不符英國KennethFearon分期惡病質前期：體重下降≤5%并存在厭食或糖耐量下降惡病質期：6個月內體重下降＞5%

或基礎BMI＜20者+體重下降＞2%

或體重下降＞2%+肌肉減少難治期：伴瘦體重丟失消耗狀態，疾病終末期KennethFearonetalDefinitionandclassificationofcancercachexia:aninternationalconsensus

/oncologyPublishedonlineFebruary5,2011DOI:10.1016/S1470-2045(10)70218-7當前6頁，總共30頁。描述癌性惡液質定義6個月體重下降超過5%體重指數（BMI）小于20+體重下降大于2%四肢骨骼肌指數符合肌肉減少癥（男性<7.26kg/m2；女性<5.45kg/m2）+體重下降大于2%分期KennethFearonetalDefinitionandclassificationofcancercachexia:aninternationalconsensus

/oncologyPublishedonlineFebruary5,2011DOI:10.1016/S1470-2045(10)70218-7當前7頁，總共30頁。描述癌性惡液質80%晚期患者發生，20%死亡直接關聯異常代謝特點：

脂肪和肌肉同等丟失，甚至僅肌肉蛋白分解消瘦與攝食減少程度不符：厭食率15%～40%，非主因

單純額外供能不能逆轉單純消瘦：3/4由脂肪丟失，小部分肌肉丟失所致當前8頁，總共30頁。描述癌性惡液質軀體和內臟蛋白消耗，組織結構和器官功能受損患者化療耐受性下降腸功能不全、免疫力下降：患者易感性增加易致多臟器功能衰竭生存質量下降生存期縮短當前9頁，總共30頁。描述癌性惡病質腫瘤病灶分泌直接分解機體組織的因子導致機體全身炎性反應細胞因子宿主的應激反應全身炎性反應激活神經內分泌應激反應激活機體荷載“活力”腫塊：“萬惡之源”當前10頁，總共30頁。描述癌性惡病質腫瘤/機體產生多細胞因子致能量營養素代謝異常及厭食已知參與因子：TNF-α：與厭食、脂肪消耗、無脂體重降低、死亡有關IFN-γ：與厭食、脂肪消耗、生存期縮短有關，與蛋白消耗無關脂肪動員因子：快速耗竭脂肪蛋白質動員因子：直接降解肌肉蛋白IL-6：提高蛋白降解，與體重下降、脂肪消耗相關IL-1：類似于TNF-α當前11頁，總共30頁。能量營養素代謝異常蛋白質代謝異常機體蛋白質分解加速，負氮平衡發生氨基酸代謝異常，血清氨基酸譜異常糖代謝異常腫瘤組織以葡萄糖為能量底物，酵解方式獲取熱卡，產大量乳酸乳酸以糖異生途徑生成葡萄糖機體胰島素抵抗脂肪代謝異常機體內源性脂肪消耗，儲備減少外源性脂肪利用差能量消耗增高不同類型腫瘤機體能量消耗變化存在差異患者總體處于高代謝狀態葡萄糖蛋白質轉化增加,脂解增強,糖原合成加速等耗能過程是病理基礎當前12頁，總共30頁。脂肪降解↑脂肪氧化↑機體體脂儲存↓脂肪酸利用↑蛋白質合成和分解↑負氮平衡蛋白質轉變率↑骨骼肌、內臟蛋白消耗↑血漿氨基酸譜異常葡萄糖是腫瘤細胞唯一能量來源Warburg效應：糖異生作用增強胰島素抵抗腫瘤病灶分泌炎性反應細胞因子、機體組織分解因子機體發生全身炎性反應、神經內分泌應激反應激活減少炎性因子分泌/表達解除胰島素抵抗強化促合成代謝過程促能量/營養素吸收利用當前13頁，總共30頁。能量營養素代謝異常蛋白質代謝改變骨骼肌萎縮、內臟蛋白消耗、瘦組織群下降低蛋白血癥、蛋白質合成減少和分解增加蛋白轉化率升高血漿氨基酸譜異常機體負氮平衡當前14頁，總共30頁。能量營養素代謝異常蛋白質代謝改變骨骼肌（成人體重40%）內源性氮丟失主要場所，惡病質主因惡性程度高、臨床分期晚者：機體蛋白質丟失速度快蛋白丟失程度與病人短生存時間密切相關宿主蛋白分解為腫瘤代謝提供底物，用于患者肝臟合成腫瘤相關蛋白和急性相反應蛋白（對炎癥的一種代償反應）血漿氨基酸譜變化：血漿色氨酸濃度增高在進行性營養物質消耗中起關鍵性作用。色氨酸是大腦5-羥色胺前體物質，而5-羥色胺可刺激下丘腦飽食中樞，引起厭食當前15頁，總共30頁。能量營養素代謝異常腫瘤病人蛋白質降解至少三條獨立機制：溶酶體蛋白酶途徑鈣依賴的蛋白酶途徑ATP-泛素-蛋白酶體途徑主要機制TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ以及蛋白降解誘導因子等觸發該途徑，參與癌性蛋白質代謝泛素泛素活化酶(E1)，泛素偶連酶(E2)，泛素-蛋白連接酶(E3)蛋白酶體(proteasome)惡病質狀態下，E3、E2表達明顯上調；泛素結合靶蛋白速率上調50%當前16頁，總共30頁。能量營養素代謝異常泛素蛋白酶體途徑介導蛋白降解調節胞內蛋白水平與功能重要機制調控”參與者”：泛素及其啟動酶系統和蛋白酶體系統泛素啟動酶系統：活化并將泛素結合到待降解蛋白，形成靶蛋白多聚泛素鏈，即泛素化蛋白酶體系統：識別已泛素化蛋白并降解之反調節：胞內解離泛素鏈分子去泛素化蛋白酶當前17頁，總共30頁。能量營養素代謝異常泛素—蛋白酶體途徑介導蛋白降解胞質和胞核內依賴ATP、非溶酶體途徑蛋白降解通路降解變性、異常、短暫起作用蛋白質降解植物色素、轉錄因子、內膜蛋白和細胞周期蛋白轉錄水平調節蛋白質降解蛋白質穩定狀態的調節程序性細胞死亡細胞周期控制和脅迫響應當前18頁，總共30頁。能量營養素代謝異常泛素—蛋白酶體途徑上游調節因子當前19頁，總共30頁。能量營養素代謝異常糖代謝異常葡萄糖酵解：唯一能量獲取方式“Warburg效應”：腫瘤細胞有氧條件仍大量攝取葡萄糖并產生乳酸Cori循環：糖酵解通路產生大量乳酸，后者通過糖異生作用再生成葡萄糖惡病質者50%葡萄糖轉化由Cori循環完成，60%乳酸再次進入Cori循環

Cori循環浪費能量：1mol葡萄糖酵解僅生成2molATP，乳酸再合成葡萄糖需消耗6molATP，每一次循環有4個高能磷酸鍵的損失

當前20頁，總共30頁。能量營養素代謝異常糖代謝異常

代謝共生：通過乳酸穿梭方式維持代謝穩態的現象腫瘤內富氧區及乏氧區，細胞代謝方式可不同有氧糖酵解、無氧酵解、氧化磷酸化互相協調，代謝共生：腫瘤適應惡劣生存環境的進化選擇乏氧區腫瘤細胞通過糖酵解方式產能并釋放乳酸富氧區腫瘤細胞主要通過氧化磷酸化方式，部分也通過糖酵解方式產能，攝取乏、富氧區細胞酵解產生乳酸用于氧化磷酸化產能當前21頁，總共30頁。能量營養素代謝異常糖代謝異常腫瘤血管生成不足致腫瘤內存在富氧區、乏氧區缺氧與富氧共同存在，并時刻變化，代謝方式隨之變化乏氧區細胞糖酵解生成兩個ATP，富氧區通過氧化磷酸化生成更多的ATP（每兩分子乙酰CoA產生29分子ATP）乏氧區腫瘤細胞糖酵解一分子葡萄糖生成兩分子丙酮酸，繼之轉化為乳酸乳酸很快被富氧區細胞攝取并進入三羧酸循環乳酸代謝共生起關鍵作用，另外，酮體、谷氨酸、丙酮酸，均為腫瘤細胞合成代謝原料當前22頁，總共30頁。能量營養素代謝異常糖代謝共生現象臨床意義乏氧區細胞糖酵解生成乳酸被富氧區細胞攝取并利用，兩種環境細胞都得以生存代謝改變促腫瘤細胞增殖、抑制細胞凋亡、誘導腫瘤血管形成，腫瘤干細胞生成，致治療抵抗與腫瘤細胞特征、治療抵抗及不良預后密切相關當前23頁，總共30頁。能量營養素代謝異常脂肪代謝改變因為內源性脂肪水解和脂肪酸氧化增強，甘油三酯轉化率增加外源性甘油三酯水解減弱導致患者血漿游離脂肪酸濃度升高脂肪分解和脂肪酸氧化增加體脂儲存下降

脂肪酸為宿主主要能量底物當前24頁，總共30頁。能量營養素代謝異常脂肪代謝改變脂肪分解增加，部分由脂肪分解而來的脂肪酸再酯化為甘油三酯，表現為甘油三酯和脂肪酸循環增強，該循環過程需要消耗能量，致機體能量消耗增加與細胞因子和腫瘤代謝因子作用有關：瘦素、脂聯素、TNF-α、IL-6、IL-8和脂裂素（LMF）腫瘤組織或機體生成脂解激素水平升高、胰島素耐受等因素，內源性脂肪分解加速，體內游離脂肪酸與甘油的轉化和氧化加速（脂解激素包括腎上腺素、去甲腎上腺素及胰高血糖素，作用于激素敏感脂肪酶分解脂肪）當前25頁，總共30頁。癌性惡液質逆轉治療逆轉治療原則減少腫瘤負荷調理胃腸功能營養代謝支持代謝調節劑治療分子靶點藥物：細胞因子特異性抗體/抑制劑當前26頁，總共30頁。癌性惡液質逆轉治療代謝調節劑：阻斷細胞因子、促進合成代謝ω-3脂肪酸：抑制骨骼肌分解，降IL-6水平；臨床證據：明顯降低

胰腺癌惡液質病人

IL-6水平，逆轉體重丟失沙立度胺：TNF-α抑制劑,減少IL-6水平、增加食欲，FDA1990s年批準用于癌性惡病質治療通過泛素—蛋白酶體途徑抑制蛋白質分解作用靶點：CRBNE3泛素連接酶當前27頁，總共30頁。癌性惡液質逆轉治療胰島素降低血糖，緩解機體胰島素“抵抗”促糖元、脂肪、蛋白質合成支鏈氨基酸通過泛素—蛋白酶體途徑抑制蛋白質分解左旋肉堿通過泛素—蛋白酶體途徑抑制蛋白質分解甲地孕酮：增加食欲,增加機體脂儲、抑制TNF-α,減少IL-6水平糖皮質激素減少多種炎性因子分泌COX2抑制劑抗抑郁治療多代謝調節劑聯合應用被多數學者認同當前28頁，總共30頁。癌性惡液質逆轉治療選擇治療患者惡病質期別組織分化程度臨床分期

早、中、晚