獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)

延緩血管病變事物發(fā)展的結(jié)果，對(duì)初始條件具有極為敏感的依賴性，初始條件的極小偏差，都將可能會(huì)引起結(jié)果的極大差異著名的蝴蝶效應(yīng)帶給我們哪些啟示？CH3OOCCH3HHClCOOC2H5硝苯地平絡(luò)活喜?NCH3OOCCH3HHNO2COOCH3CH3NCH2OCH2CH2NH3+分子改造以硝苯地平為模板進(jìn)行分子改造找出更親水、更長(zhǎng)效生物利用度更高的新型CCB類藥物ArrowsmithJetal,JMedChem,1985絡(luò)活喜?的誕生是CCB優(yōu)化的結(jié)果絡(luò)活喜?——獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)

帶來(lái)更多獲益CH3OOCCH3HHClCOOC2H5絡(luò)活喜?NCH2OCH2CH2NH3+帶正電荷的氨基側(cè)鏈L/N雙通道阻滯左右旋結(jié)構(gòu)更多心腦腎獲益絡(luò)活喜?具有獨(dú)特的帶正電荷的氨基側(cè)鏈與鈣通道緩慢結(jié)合與解離、起效和緩、作用持久1.ArrowsmithJEetal.JMedChem.1986Sep;29(9):1696-7022.MasonRP,etal.MolPharmacol.1992;41(2):315-21.絡(luò)活喜?的化學(xué)結(jié)構(gòu)絡(luò)活喜?與細(xì)胞膜的作用受電荷平衡影響苯磺酸氨氯地平的分子側(cè)鏈帶正電荷，因此可在帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層中緩慢移行，并緩慢地與鈣通道受體結(jié)合與解離絡(luò)活喜?半衰期長(zhǎng)達(dá)35-50小時(shí)，真正分子長(zhǎng)效實(shí)現(xiàn)持久降壓血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(小時(shí))血漿半衰期(小時(shí))生物利用度(%)劑型相關(guān)影響因素絡(luò)活喜?16-1235-5064-90無(wú)硝苯地平控釋片26-121.7-3.445-56受食物、胃腸道動(dòng)力、PH值等影響非洛地平緩釋片32.5-511-16201.絡(luò)活喜?中文說(shuō)明書2硝苯地平控釋片中文說(shuō)明書3.非洛地平緩釋片英文說(shuō)明書高血壓已成為糖尿病患者患病率最高的并發(fā)癥2型糖尿病并發(fā)癥患病率(%)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)慢性并發(fā)癥調(diào)查組報(bào)告2型糖尿病并發(fā)癥患病率中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南草案2010。2005中國(guó)高血壓防治指南糖尿病與高血壓并存危險(xiǎn)增加調(diào)糖調(diào)壓更加困難糖尿病合并高血壓患者加速并發(fā)癥進(jìn)展*增加患者死亡率中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南草案。2010。*加速心血管病、腦卒中、腎病及視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展絡(luò)活喜?平穩(wěn)持久控制24h血壓，優(yōu)于其他CCBFerrucciA,etal.Clin.DrugInvest.1997;13(Suppl1):67-72AJH1998;11:690–696開放、交叉對(duì)照研究共40名輕中度高血壓患者接受起始劑量絡(luò)活喜?5mg/天,或硝苯地平控釋片30mg/天，治療期12周應(yīng)用24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)評(píng)估了兩藥降壓效果多中心、單盲、隨機(jī)、平行對(duì)照研究216名輕中度高血壓患者給予絡(luò)活喜?5-10mg/天或非洛地平緩釋片(5-10mg/天)，共治療8周絡(luò)活喜?——獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)

帶來(lái)更多獲益CH3OOCCH3HHClCOOC2H5絡(luò)活喜?NCH2OCH2CH2NH3+帶正電荷的氨基側(cè)鏈L/N雙通道阻滯左右旋結(jié)構(gòu)更多心腦腎獲益硝苯地平、非洛地平僅阻斷L-型鈣通道050100硝苯地平絡(luò)活喜?通道阻滯率(%)N-型L-型Furukawa,Taijietal.JPET1999;291:464–473Furukawa等的研究是二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑對(duì)L亞型外其他亞型鈣離子作用的離體試驗(yàn)絡(luò)活喜?同時(shí)阻斷L-型、N-型鈣通道，而硝苯地平僅阻斷L-型鈣通道硝苯地平絡(luò)活喜?非洛地平非洛地平絡(luò)活喜?具有獨(dú)特的L/N雙通道阻滯Ca2+通道亞型LNP/QRT二氫吡啶類CCB的主要作用位點(diǎn)阻滯后產(chǎn)生降壓療效大量分布于交感神經(jīng)末梢阻滯后調(diào)控交感神經(jīng)活性阻斷去甲腎上腺素LN更多獲益絡(luò)活喜?阻滯L/N-型鈣通道降壓同時(shí)抑制交感神經(jīng)興奮，不增加心率絡(luò)活喜?雙通道阻滯1.HayashiK,etal.CircRes.2007;100(3):342-53.2.YamamotoT,etal.BioorgMedChemLett.2006;16(4):798-802.糖尿病患者常同時(shí)存在三高狀態(tài)超過(guò)一半的糖尿病患者伴血脂異常40%-55%40%-60%中國(guó)發(fā)達(dá)國(guó)家約一半的糖尿病患者伴高血壓患病率(%)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南草案2010。2005中國(guó)高血壓防治指南與絡(luò)活喜組相比的降幅差異

(mmHg)左圖顯示了ASCOT、PLISH研究糖尿病亞澤中絡(luò)活喜?及對(duì)照藥物的降壓幅度對(duì)照藥：ASCOT：阿替洛爾+芐氟噻嗪；PLISH：氫氯噻嗪+貝那普利1.JournalofHypertension2008,26:2103–21112.MichaelA,etal.JAmCollCardiol.2010;56(1):77-85.12眾多大型研究糖尿病亞組分析一致證實(shí)：

絡(luò)活喜?為基礎(chǔ)的治療方案能夠嚴(yán)格控制血壓Ascot-糖尿分支Numberatrisk絡(luò)活喜培哚普利 9639 9383 9165 8966 8726 7618 阿替洛爾芐氟噻嗪

9618 9295 9014 8735 8455 7319 0.01.02.03.04.05.0Years0.02.04.06.08.010.0絡(luò)活喜培哚普利(No.ofevents=567)阿替洛爾芐氟噻嗪(No.ofevents=799)HR=0.70(0.63-0.78)p<0.0001%30%Dahl?fBetal.Lancet2005:366;895-906(OnlineSept4,2005)Beautiful研究：心率>70次/分顯著增加心血管事件發(fā)生率Lancet.2008Sep6;372(9641):817-21心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增幅34%53%46%心血管死亡心衰入院心梗入院冠脈成形術(shù)38%0102030405060P=0.0041P<0.0001P=0.0066P=0.037隨機(jī)對(duì)照研究通過(guò)使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析心率≥70bpm(2693例)和心率<70bpm(2745例)的兩組患者靜息心率與心血管結(jié)局的關(guān)系研究證實(shí)：心率增加可升高心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)研究證實(shí)：絡(luò)活喜?

降壓同時(shí)不增加心率-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控釋片(n=15)絡(luò)活喜?(n=15)治療后心率較基線的改變(次/分)ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535入選高血壓和左室肥大或左室舒張功能障礙,男性絡(luò)活喜?5mg/天和硝苯地平控釋片20-40mg/天，6個(gè)月后觀察心率變化絡(luò)活喜?治療6月后心率較基線顯著降低達(dá)2次/分與基線相比硝苯地平控釋片心率顯著增加1.6次/分1.6次/分P<0.052次/分P<0.05糖尿病腎病是造成慢性腎功能衰竭的常見(jiàn)原因，在亞太地區(qū)的患病率較高2001年我國(guó)住院患者的回顧性分析顯示，2型糖尿病并發(fā)腎病的患病率為34.7%中國(guó)2型糖尿病防治指南2010糖尿病腎病是糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥硝苯地平僅作用于

L-型通道HayashiK,etal.CircRes.2007;100(3):342-53.N-型Ca2+通道

同時(shí)分布于出/入球小動(dòng)脈阻斷N-型Ca2+通道同時(shí)擴(kuò)張出/入球小動(dòng)脈，降低腎小球囊內(nèi)壓L-型Ca2+通道

僅分布于入球小動(dòng)脈阻斷L-型Ca2+通道主要擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，升高腎小球囊內(nèi)壓絡(luò)活喜?同時(shí)作用于L/N-型鈣通道絡(luò)活喜?同時(shí)阻滯L/N-型鈣離子通道，均衡擴(kuò)張出/入球小動(dòng)脈，保護(hù)腎臟入球小動(dòng)脈出球小動(dòng)脈絡(luò)活喜?聯(lián)合ACEI貝那普利

有效延緩糖尿病合并高血壓患者eGFR*下降，保護(hù)腎臟eGFR*eGFR改變的量(ml/min)絡(luò)活喜?/貝那普利組氫氯噻嗪/貝那普利組P＜0.001MichaelA,etal.JAmCollCardiol.2010;56(1):77-85.*腎小球?yàn)V過(guò)率PLISH研究是第一項(xiàng)大型、隨機(jī)、比較兩種聯(lián)合治療方案對(duì)糖尿病合并高血壓患者的心血管事件發(fā)生率和死亡率的臨床試驗(yàn)，6946名糖尿病患者隨機(jī)接受B+A（3478例）或B+H（3468例）治療，降壓標(biāo)準(zhǔn)為≤130/80mmHg治療30個(gè)月，評(píng)估不同降壓藥物對(duì)心血管事件的影響絡(luò)活喜?——獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)

帶來(lái)更多獲益CH3OOCCH3HHClCOOC2H5絡(luò)活喜?NCH2OCH2CH2NH3+帶正電荷的氨基側(cè)鏈L/N雙通道阻滯左右旋結(jié)構(gòu)更多心腦腎獲益絡(luò)活喜：左旋+右旋的消旋體左旋氨氯地平右旋氨氯地平絡(luò)活喜?——獨(dú)特分子構(gòu)象

同時(shí)具有苯磺酸氨氯地平左旋及右旋結(jié)構(gòu)苯磺酸氨氯地平具有手性結(jié)構(gòu)，根據(jù)旋光特性不同可分為苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸右旋氨氯地平，絡(luò)活喜?為苯磺酸左旋/右旋氨氯地平消旋化合物左旋氨氯地平右旋氨氯地平阻滯L-型鈣通道促進(jìn)內(nèi)源NO釋放降壓保護(hù)血管內(nèi)皮功能絡(luò)活喜消旋體結(jié)構(gòu)“左右”逢源強(qiáng)效降壓同時(shí)保護(hù)血管內(nèi)皮功能內(nèi)皮功能是影響血糖血脂血壓控制的要素Diabetes1997;46:s9-s13內(nèi)皮功能基因+早期環(huán)境組織平滑肌結(jié)構(gòu)平滑肌功能單核細(xì)胞粘合低高密度脂蛋白膽固醇高甘油三酯血癥胰島素抵抗過(guò)高血液凝固性血管滲透性微量白蛋白尿高血壓吸煙、自由基氧化血脂、高血糖高甘油三酯血癥切應(yīng)力研究強(qiáng)調(diào)了在從血管到間質(zhì)運(yùn)輸胰島素內(nèi)皮毛細(xì)管的重要性。Jansson等表示內(nèi)皮組織是胰島素的屏障，在血漿胰島素濃縮的改變被更低的間質(zhì)胰島素的改變影響(在狗中的實(shí)驗(yàn)結(jié)論)。MasonRP,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2003;23:2155-63.張慶梅.中國(guó)心血管雜志.2003；8(4):297-300.JeremyJY,etal.CardiovascRes.1999;43(3):580-94.右旋絡(luò)活喜?可作用于血管緊張素Ⅱ受體促進(jìn)內(nèi)源性NO的生成與釋放，保護(hù)內(nèi)皮功能IDNT:氨氯地平?較安慰劑更多降低2型糖尿病腎病患者腦卒中/心肌梗死危險(xiǎn)35%和42%TomasBerletal.AnnInternMed.2003;138:542-549.危險(xiǎn)降低35%P=0.18發(fā)生腦卒中的患者比例(%)4.62.600.511.522.533.544.55安慰劑氨氯地平危險(xiǎn)降低42%P=0.02發(fā)生心肌梗死的患者比例(%)84.80123456789安慰劑氨氯地平1715例2型糖尿病腎病伴高血壓患者中開展的隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照研究IDNT:氨氯地平?較厄貝沙坦更多降低2型糖尿病腎病患者腦卒中55%和心肌梗死54%危險(xiǎn)降低54%P=0.068發(fā)生心肌梗死的患者比例(%)7.64.8012345678厄貝沙坦氨氯地平厄貝沙坦氨氯地平危險(xiǎn)降低55%P=0.16發(fā)生腦卒中的患者比例(%)4.82.60123456TomasBerletal.AnnInternMed.2003;138:542-549.絡(luò)活喜?循證證據(jù)不斷充實(shí)*PubMed檢索關(guān)鍵詞：分別用amlodipine、nifedipinegits、felodipineextendedrelease檢索日期：2008年9月22日與2011年10月21日PUBMED索引*結(jié)果氨氯地平學(xué)術(shù)研究持續(xù)增加硝苯地平控釋片和非洛地平緩釋片學(xué)術(shù)研究增長(zhǎng)幅度較小文獻(xiàn)數(shù)量(篇)氨氯地平硝苯地平控釋片非洛地平緩釋片24513603006009001200150018002100240027003000330014125720082011200820112008201182434662642眾多循證證據(jù)從各方面充分驗(yàn)證了絡(luò)活喜?臨床獲益1993TOMHS1994CAPE1996PRAISE2000PREVENT20022003IDNT20042004CAMELOT20052006200820082010BPV絡(luò)活喜?：循證經(jīng)典，久經(jīng)考驗(yàn)【適應(yīng)癥】高血壓冠心病(慢性穩(wěn)定性心絞痛，血管痙攣性心絞痛及經(jīng)血管造影證實(shí)的冠心病)【用法用量】本品治療高血壓的起始劑量為5mg，每日一次，最大劑量為10mg，每日一次。身材小、虛弱、老年、或伴肝功能不全患者，起始劑量為2.5mg，每日一次；此劑