種別：抗微生物藥物之青柳念文創作卡泊芬凈藥品中文稱呼：卡泊芬凈藥品英文稱呼：Caspofungin本品主要成份：醋酸卡泊芬凈.化學稱呼：1-[(4R,5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N2-(10,12-二甲基-1-羰基十四烷基)-4-羥基-L-鳥氨酸]-5-[(3R)-3-羥基-L-鳥氨酸]肺白菌素B0二乙酸鹽.化學布局式：C52H88N10O15?2C2H4O2

分子式：分子量性狀】本品注射劑為白色或類白色餅狀固體.【藥理毒理】1．藥理作用：醋酸卡泊芬凈是一種由GlareaLozoyensis發酵產品合成而來的半合成脂肽Echinocandin）化合物.卡泊芬凈能克制1,3-β-D-葡聚糖合成酶.該酶作用于細胞膜，可催化轉運尿苷二磷酸中的葡聚糖基生成1,3-β-D-葡聚糖.為真菌生長所一定，克制該酶可使細胞壁布局異樣，以致細胞損壞，細胞內容物滲漏.哺乳類動物的細胞中不存在1,3-β-D-葡聚糖.體外藥理學研究顯示，卡泊芬凈對很多種致病性曲霉菌屬和念珠菌屬真菌擁有抗菌活性.今朝還沒有成立針對1,3-β-D-葡聚糖合成克制劑檢測的尺度藥物敏感性試驗方法.并且藥物敏感性試驗的成就也紛歧定與臨床成就有必然接洽.卡泊芬凈是新一類的抗真菌藥，擁有廣譜抗真菌活性，對耐氟康唑的念珠菌、曲霉菌、孢子菌等真菌均有較好的活性.特別對氟康唑、伊曲康唑耐藥的上述病原菌也具抗真菌活性.應用本品治療上述敏感菌所致的侵襲性曲霉病和念珠菌感染均獲較滿意療效.在有限的安全性評論病例中，其不良反響發生率分明低于兩性霉素B.2．臨床試驗：（1）侵襲性曲霉菌病：在一項開放、無比較組的研究中，對患有肺部或肺部之外侵襲性曲霉菌病（IA）的病人（春秋18~80歲）停止了使用本品的安全性、耐受性和療效的研究.這些病人是對其余抗真菌治療無效（采納其余療法病情連續發展或沒有改良），或許是不克不及耐受（腎臟毒性、與藥物輸注有關的反響或其余急性反響）的病人.患肺部曲霉菌病的病人其診療是確立的，或許是很能夠的.而肺部之外曲霉菌病的病人其診療都是確立的.病人在承受單劑量70mg的負荷劑量后，每日給藥50mg.均勻連續的治療時間為31.1天（范圍：1~162天）.81%的病人為對既往抗真菌治療無效的病人，并且他們中的大部分病人患有血液系統惡性腫瘤，或者承受了同種異基因骨髓移植.由一個獨立的專家小組對病人的資料停止了剖析.在承受了起碼一劑本品治療的病人中，有41%的病人（22/54）治療有效.即全部體征和癥狀以及相關的放射學表示完整消逝（完整有效）或許出現臨床意義的改良（部分有效）.病情穩固、又未表示出現惡化被以為是治療無效.在承受了7天以上本品治療的病人中，有49%的病人（22/45）治療有效.關于既往治療無效或不克不及耐受的病人，本品治療的有效率分別為34%（15/44）和70%（7/10）.其余，還對206名患侵襲性曲霉菌病的病人（與上述研究較好地般配）的醫療記錄停止了回首，以便剖析尺度治療（非研究性）的療效.與本品在開放、無比較組設計的研究中的有效率41%（22/54）對比，既往尺度治療的有效率為17%（35/206）.多變量剖析的成就顯示，本品的比值比大于3，并且95%可托限大于1，提示使用本品治療將是有利的；（2）發熱、中性粒細胞減少病人中的經歷性治療：共1111名連續發熱和中性粒細胞減少病人入組的一項臨床試驗使用的治療藥為本品（用藥方式為首劑70mg負荷劑量，隨后每日

1次

50mg）或兩性霉素

B脂質體[

用藥方式為

3mg/（kg?d）].

適合當選的病人承受了惡性腫瘤的化療或造血干細胞移植，都是抗生素治療無效的中性粒細胞減少者（連續96小時小于500個細胞/mm3）和發燒者（>38.0°C）.病人承受治療直至中性粒細胞恢復正常，治療期最長28天.但是，已確診為真菌感染的病人可以延伸治療期.假如病人對藥物耐受性優秀，但在治療5天后發熱仍連續和臨床癥狀加重，能夠將用藥劑量提升至70mg/d（對本品而言）和5mg/（kg?d）（對兩性霉素B脂質體而言）.整體有效要切合以下5個尺度：①成功治療任何基線的真菌感染；②用藥時期或治療竣事7日內無復發的真菌感染；③治療竣過后存活7日；④沒有因為與藥物相關的毒性或缺少療效以致的停藥；⑤在中性粒細胞減少時期發熱癥狀減退.整體來看，本品（33.9%）和兩性霉素B脂質體（33.7%）同樣有效[0.2％的差異（95.2%CI-5.6，6）].本品在成功治療任何基線的真菌感染方面比兩性霉素脂質體治療有效率有分明的增高（本品組51.9%[14/27]，兩性霉素B脂質體組25.9%[7/27]；沒有因為與藥物相關的毒性或缺少療效以致的停藥的病人的百分數（本品組89.7%[499/556]，兩性霉素B脂質體組85.5%[461/539]；本品和兩性霉素B脂質體對曲霉菌惹起的真菌感染的治療有效率分別為41.7%（5/12）和8.3%（1/12），對念珠菌惹起的真菌感染的治療有效率分別為66.7%（8/12）和41.7%（5/12）；（3）侵襲性念珠菌病：在一項比較本品和兩性霉素B治療侵襲性念珠菌病的研究中，共當選了239名病人.最稀有的診療是經血流的感染（念珠菌菌血癥）（占83%）和念珠菌腹膜炎（占10%）.本品的用藥方式為首劑70mg負荷劑量，隨后每日一次50mg.而兩性霉素B的用藥方式為非中性粒細胞減少癥的病人0.6~0.7mg/（kg?d），中性粒細胞減少癥的病人0.7~1mg/kg?d）.同時達到癥狀消逝和念珠菌感染的微生物檢測陰性，可判定為治療有效.共有224名病人納入了主要療效剖析.其成就顯示本品和兩性霉素B治療侵襲性念珠菌病的療效相當.此中使用本品的有效率為73%[80/109]，兩性霉素B的有效率為62%[71/115].為支持此項主要療效剖析研究，對185名靜注用藥起碼5天的病人停止了預約義的療效剖析，成就本品的療效（有效率81%[71/88]）在統計學意義上要優于兩性霉素B的療效（65%[63/97]）.對患念珠菌菌血癥的病人，主要療效剖析研究顯示本品的有效率為72%（66/92

），兩性霉素

B的有效率為

63%（59/94

）；預先定義的療效剖析研究顯示本品有效率為

80%（57/71

），兩性霉素B的有效率為65%（51/79）.針對此兩項剖析研究，本品和兩性霉素B治療念珠菌菌血癥的療效相當；（4）食道念珠菌病：大批的臨床研究對本品用于治療食道念珠菌病的療效停止了評論.在這些臨床研究中，全部病人都有食道念珠菌病的癥狀和微生物學檢查成就，多半病人3患有嚴重的艾茲病（CD4計數小于50/mm）.在一項大型、隨機雙盲的研究中，對患有食道念珠菌病的病人連續賜予本品每日50mg或靜注的氟康唑每日200mg，給藥時間為7~21天.兩藥的整體療效（包括癥狀除去和內窺鏡下病變有所改良）相當：本品的有效率為82%，氟康唑為85%.其余兩項劑量范圍研究評論了本品的3種分歧的劑量（每日35mg，50mg，70mg）和兩性霉素B（0.5mg/（kg?d））.在第一項研究中，本品每日50mg的總有效率為74%34/46），兩性霉素B為63%（34/54）.在第2項研究中，本品每日50mg的總有效率為90%（18/20），兩性霉素B為61%（14/23）.賜予本品高于50mg的劑量對食道念珠菌沒有更好的療效；（5）口咽念珠菌：本品治療口咽念珠菌的療效成就是從上述臨床研究中當選病人的治療狀況中總結得來.在全部病人中，有效性被定義為全部口咽部癥狀和可見口咽病變的完整除去.一組病人只患有口咽念珠菌病n=52），此外一組病人同時患有口咽念珠菌病和食道念珠菌病（n=173）.在只患有口咽念珠菌病的病人中，連續治療7~10天，有14名病人用本品介紹劑量每日50mg治療，其治療有效率為93%（13/14），而兩性霉素B[0.5mg/（kg?d）]為67%（8/12）.同時患有口咽念珠菌病和食道念珠菌病的病人的治療成就，進一步證明本品（每日50mg）治療口咽念珠菌的有效性.本品的療效與兩性霉素B和氟康唑相當.本品高于每日50mg的劑量對治療口咽念珠菌沒有更好的療效.3．毒理研究：在小鼠和大鼠中.由靜脈注射卡泊芬凈，其LD50大概介于25mg/kg至50mg/kg之間.還沒有在動物中停止長久研究以評估卡泊芬凈致癌的能夠性.在一系列的體外研究中，未發現卡泊芬凈有致突變或擁有遺傳毒性.其余，在小鼠體內停止的骨髓染色體試驗中，當經靜脈注射的卡泊芬凈劑量高達12.5mg/kg，也沒有發現有遺傳毒性.【藥代動力學】單劑量卡泊芬凈經一小時靜脈輸注后，其血漿濃度降落呈多相性.輸注后立即出現一個短時間的α相.接著出現一個半衰期為9~11小時的β相.其余還會出現一個半衰期為27小時的γ相.影響卡泊芬凈血漿清除的主要體制是藥物散布而不是排出或生物轉變.大概75%放射性表記表記標記劑量的藥物獲取回收，此中有41%在尿中，34%在糞便中.卡泊芬凈在給藥后的最先30個小時內，極罕有排出或生物轉變.卡泊芬凈與白蛋白的連系率很高（大概97%）.經過水解和N–乙酰化作用卡泊芬凈被遲緩地代謝.有少許卡泊芬凈以原型藥形式從尿中排出（大概為給藥劑量的1.4%）.原型藥的腎臟除去率低.卡泊芬凈有兩條代謝門路：化學降解為L747969（一種開環的縮氨酸復合物）；水解為氨基酸和其降解物，包括去氫單氨酪氨酸和N–乙酰基–氫單氨酪氨酸.卡泊芬凈的散布容積為9.67升，血漿除去半衰期為9~11小時，主要在肝臟內代謝為非活性產品，中度肝功能不全的患者需調整劑量.【適應癥】用于食管念珠菌病，以及其余藥物（如兩性霉素Ｂ、兩性霉素Ｂ指質體、伊曲康唑等）治療無效或不耐受的侵入性曲霉病.【用法用量】不可靜脈推注，僅供遲緩靜脈滴注，連續一小時以上.1．侵入性曲霉病患者：第一天應賜予70mg的負荷劑量，隨后一日50mg，當劑量增添到一日70mg時，耐受性優秀，可是高出此劑量，其安全性和有效性尚未停止充分研究

.2

．食管念珠菌病患者：一日

50mg，因為HIV

感染者易發生口咽念珠菌病，能夠考慮口服治療

.3

．肝臟功能不全的病人：對輕度肝臟功能不全（Child-Pugh評分5~6）的病人無需調整劑量.可是對中等程度肝臟功能不全（Child-Pugh評分7~9）的病人，介紹在賜予初次70mg負荷劑量以后，將本品的每日劑量調整為35mg.對嚴重肝臟功能不全（Child-Pugh評分大于9）的病人，今朝還沒有用藥的臨床經歷.【不良反響】1．在臨床研究中已有1440人使用過單劑量或多劑注射用醋酸卡泊芬凈：564名發熱性中性粒細胞減少的病人（經歷治療研究），125名侵襲性念珠菌病病人，285名患有食道念珠菌病和/或口咽念珠菌病的病人，72名侵襲性念珠菌病的病人和394名一期臨床的參加者.在經歷治療研究中病人均承受過惡性腫瘤的化療或停止過造血干細胞的移植.在有理解診療的念珠菌感染的病人停止的研究中，大部分病人的病情特別嚴重（比如血液系統惡性腫瘤或其余腫瘤，近期大的手術、愛滋病），需要同時停止多種治療手段.在無比較的曲霉菌病研究中，病人的病情均嚴重，并且原有的疾病又復雜（比如骨髓或外周血干細胞移植，血液惡性腫瘤，實體瘤或器官移植），需要同時停止多種治療手段.2．在全部承受本品治療的病人（總數989人）中，已陳說與藥物相關的臨床和實驗室檢查異樣一般都是稍微的，并且極少以致停藥.稀有>1/100）：（1）一般狀況：發熱、頭痛、腹痛、寒戰；2）胃腸：惡心、腹瀉、吐逆；（3）肝臟：肝酶水平高升（天冬氨酸轉氨酶，丙氨酸轉氨酶，堿性磷酸酶，直接膽紅素和總膽紅素）；（4）腎：血清肌酐增高；（5）血液：貧血（血紅蛋白和紅細胞壓積降低）；（6）心臟：心動過速；（7）四周血管：靜脈炎/血栓性靜脈炎；（8）呼吸系統：呼吸堅苦；（9）皮膚：皮疹、瘙癢癥、發汗.已陳說的能夠的組胺介導的癥狀包括皮疹、臉部腫脹、瘙癢、暖和感或支氣管痙攣.有使用本品發生過敏性反響的報道.3．上市后經歷：已報道有以下上市后不良事件的發生：（1）肝膽：稀有的肝臟功能失調；（2）心血管：腫脹和外周浮腫；（3）實驗室異樣：高鈣血癥.4．實驗室檢查發現：已陳說與藥物相關的其余實驗室檢查異樣有：低白蛋白、低鉀、低鎂血癥、白細胞減少、嗜酸性粒細胞增多、血小板減少、中性白細胞減少、尿中紅細胞增加、部分凝血激酶時間延伸、血清總蛋白降低、尿蛋白增加、凝血酶原時間延伸、低鈉、尿中白細胞增加以及低鈣.【禁忌】對本品中任何成份過敏的病人禁用.【注意事項】1．不建議將本品與環孢霉素同時使用.已在健康受試者和患者中評論過本品與環孢霉素適用的狀況.一些健康受試者在承受2次劑量為3mg/kg的環孢霉素且使用本品治療后，丙氨酸轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）出現不到或等于3倍正常上限（ULN）水平的一過性高升.但停藥后又恢復正常.當本品與環孢霉素同時使用時，本品的曲線下邊積（AUC）會增添大概35%；而血中環孢霉素的水平未改變.在一項40名患者使用本品和環孢霉素1~290天不等（均勻17.5天）的回首性研究中，沒有發現嚴重的肝臟不良事件.在停止同種異基因造血干細胞移植和實體器官移植的患者中，象預先預期的同樣，肝酶異經常常發生；但是，沒有患者ALT的高升被以為與用藥相關.5名患者AST的高升被以為能夠與使用本品或環孢霉素相關，但全部的高升低于正常上限的3.6倍.4名患者因為各樣原由惹起的實驗室肝酶異樣停藥，此中2名患者被以為能夠與使用本品或環孢霉素相關，也能夠有其余原因.在前瞻性的侵襲性曲霉菌病和同時使用的研究中，6名患者同時使用本品和環孢霉素2~56天不等，沒有發現患者肝酶高升的狀況.全部這些成就顯示能夠的好處高出能夠的風險時能夠將本品賜予承受環孢霉素治療的患者使用.2．注射用醋酸卡泊芬凈的溶解：（1）不得使用任何含有右旋糖（α-D-葡聚糖）的稀釋液，因為本品在含有右旋糖的稀釋液中不穩固.不得將本品與任何其余藥物混淆或同時輸注，因為還沒有相關本品與其余靜脈輸注物，增添物或藥物的可配伍性資料.應該用肉眼察看輸注液中能否有顆粒物或變色；（2）第一步，溶解藥物中的藥物：溶解粉末狀藥物時，將儲藏于冰箱中的本品藥瓶置于室溫下，在無菌條件下加入10.5ml的無菌注射用水、或含有對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的無菌注射用水、或含有0.9%苯甲醇的無菌注射用水.溶解后瓶中藥液的濃度將分別為7mg/ml（每瓶70mg裝）或5mg/ml（每瓶50mg裝）.白色至類白色的藥物粉末會完整溶解.輕輕地混淆，直到獲取透明的溶液.應付溶解后的溶液停止肉眼察看能否有顆粒物或變色.保存于25°C或以下溫度的此溶液，在24小時以內可使用；（3）第二步，配置供病人輸注的溶液：配置成供病人輸注用溶液的稀釋劑為：無菌注射用生理鹽水或乳酸化的林格氏溶液.供病人輸注用的尺度溶液應在無菌條件下將適當已溶解的藥物（見下表）加入

250ml

的靜脈輸注袋或瓶中制備

.

如醫療上需要每日劑量為

50mg或

35mg，可將輸注液的容積減少到100ml.溶液污濁或出現了積淀，則不得使用.如輸注液儲藏于25°C或以下溫度的環境中，一定在24小時內使用；如儲藏于2~8°C的冰箱中，一定在48小時內使用.輸注液須在大概一小時內經靜脈遲緩地輸注.3．病人靜脈輸注液的制備：【孕婦及哺乳期婦女用藥】1．今朝還沒有相關妊娠婦女使用卡泊芬凈的臨床資料.在大鼠中，當給母鼠5mg/kg?d）的申毒劑量時，卡泊芬凈以致了胎鼠體重降落，并使頭顱和軀干不完整骨化的發生率上漲.其余，在此劑量下，大鼠中頸肋的發生率高升.動物試驗發現，卡泊芬凈能穿過胎盤屏障.除非必定需要，本品不得在妊娠時期使用.2．尚不清楚本藥物能否能由人類乳汁排出.所以承受本品治療的婦女不應哺乳.【少兒用藥】還沒有在少兒病人中對醋酸卡泊芬凈停止過研究.不介紹18歲以下的病人使用.【老年患者用藥】老年病人（65歲或以上）無需調整藥物刑量.與健豐年邁男性對比，健康老年男性和女性（65歲或65歲以上）的血漿卡泊芬凈濃度略有高升（AUC大概高升28%）.在感染真菌的病人中，春秋不是影響卡泊芬凈藥代動力學的主要決策要素.【藥物互相作用】1．體外試驗顯示，醋酸卡泊芬凈關于細胞色素P450（CYP）系統中任何一種酶都不克制.在臨床研究中，卡泊芬凈不會引誘改變其余藥物經

CYP3A4代謝.卡泊芬凈不是P-糖蛋白的底物.對細胞色素P450而言，卡泊芬凈是一種不良的底物.2．在2項臨床研究中發現，環孢素（4mg/kg一次給藥，或3mg/kg兩次給藥）能使卡泊芬凈的AUC增添大概35%.AUC增添能夠是因為肝臟減少了對卡泊芬凈的攝入所致.本品不會使環孢素的血漿濃度高升.當與環孢素同時使用時，會出現肝酶ALT和AST水平的一過性高升.在一項40名患者使用本品和環孢素1~290天不等（均勻17.5天）的回首性研究中，沒有發現嚴重的肝臟不良事件（見“注意事項”）.3．在健康受試者中停止的臨床研究中顯示，本品的藥代動力學不受伊曲康唑、兩性霉素B、麥考酚酸鹽、奈非那韋或他克莫司的影響.本品對伊曲康唑、兩性霉素B、利福平或有活性的麥考酚酸鹽代謝產品的藥代動力學也無影響.4．本品能使他克莫司（FK-506）的12小時血濃度（C12h）降落26%.關于同時