計算機化管理與數據完整性（原創）

--------------李鑫-------------2016-05-10內容提要FDA483報告分析及啟示SFDA最近飛檢關于數據完整性的缺陷提示安徽省食品藥品監督管理局關于加強藥品生產數據完整性管理的通知（皖食藥監藥化生秘〔2016〕215號）2010版對數據與記錄管理的要求數據管理與數據完整性實施的對策系統的平安與設置計算機化系統運行中的留意事項FDA483分析：有關試驗室限制方面1.對化驗室管理限制有效不足，無法保證已建立的符合規范要求的程序執行，確保數據真實性，我們的檢查發覺你們記錄與數據管理嚴峻違規，包括原始數據缺失。質量部門的基本任務是確保公司保存有支持性原始數據來證明你們的原料藥產品符合質量標準。－例如，在檢查中，我們檢查員在廢棄物垃圾中發覺一份日期為2013年10月15日某批產品相關的原料藥色譜圖，在與標準圖譜比較時，發覺報告中了一個多出來的色譜峰。在檢查期間，貴公司聲稱化驗員丟棄這張色譜圖是因為它是一張空白圖，但是，化驗員未能在系統中找出所謂的“空白圖譜”，因為該“空白圖譜”已被后面的進針所覆蓋。“－檢查記錄發覺貴公司在雜質檢測中對積分參數進行了改動，但沒有適當的文件記錄和評估。在員工的抽屜里發覺他們在色譜圖上貼了手工書寫的便條記錄該參數改動。另外，你公司實施了此變更，但沒有開啟審計追蹤，該審計追蹤原來可以追溯到變更日期以及變更人的在該公司化驗室還發覺其它重大缺陷包括：（1）常見的運用手工積分計算，但未建立手工積分計算的管理程序（2）未能給每個可以運用化驗室系統的化驗員設立單獨的授權密碼（3）在你們化驗室運用了不受控的記錄表來記錄原始分析數據（4）在一個抽屜里發覺有很多不受控的色譜圖、記錄表，以及不知來源的便條試驗室數據與檢驗記錄缺乏有效的限制，導致原料藥產品質量和檢驗報告缺乏可信度現實中的試驗室?報告與檢驗記錄數據不一樣–作假–缺乏核對?信息丟失–沒有剛好記錄–不清晰，難辨識?關鍵信息不記錄–試驗條件–設備設定參數–試驗依次SFDA最近飛檢關于數據完整性缺陷提示多人共用登錄密碼權限不受控缺審計追蹤修改數據未按流程數據未按規定備份修改系統時間修改檢驗記錄（套圖、試劑配制儀器運用時間不真實）數據修飾、選擇性運用數據記錄不規范、不完整……安徽省食品藥品監督管理局關于加強藥品生產數據完整性管理的通知(皖食藥監藥化生秘〔2016〕215號)各市食品藥品監督管理局廣德、宿松縣食品藥品監督管理局：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄計算機化系統已于2015年12月1日正式實施，明確了數據完整性的要求。針對近期跟蹤飛行檢查中發覺我省部分企業存在計算機化系統執行不到位問題，現就加強藥品生產數據完整性管理工作，規范企業生產檢驗行為提出如下要求：一、各級食品藥品監管部門要高度重視，從風險防控的角度，將藥品生產企業的數據完整性工作納入重點監管，剛好發覺問題，消退平安隱患。安徽省食品藥品監督管理局關于加強藥品生產數據完整性管理的通知二、各市局應督促企業提高計算機化系統應用的相識，學習駕馭計算機化系統的內容和要求，制定合理的工程設計、牢靠的工作流程、正確的運行操作，加強培訓，把風險管理貫穿到計算機化系統的生命周期全過程。三、針對產品質量屬性形成的制造過程，督促企業實行相應措施，做好生產設備的定期校準和預防性維護，精確地限制設備、限制工藝參數，真實記錄生產全過程，使數據的精確性和牢靠性處于客觀真實的狀態。安徽省食品藥品監督管理局關于加強藥品生產數據完整性管理的通知四、針對產品質量屬性檢驗的過程,督促企業對高效液相、氣相色譜議等檢驗設備設置分級操作權限帳戶，啟動數據審計追蹤功能，確保檢驗數據的平安性、精確性、牢靠性和可追溯性。五、督促企業嚴格執行計算機化系統，堅持誠懇守信，禁止任何虛假、欺瞞行為。安徽省食品藥品監督管理局2016年5月6日2010版對數據與記錄管理的要求第一百五十八條良好的文件是質量保證系統的基本要素。本規范所指的文件包括質量標準、工藝規程、操作規程、記錄、報告等。……第一百六十五條記錄應留有數據填寫的足夠空格。記錄應剛好填寫，內容真實，字跡清晰、易讀，不易擦掉。第一百六十六條應盡可能接受生產和檢驗設備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標明產品或樣品的名稱、批號和記錄設備的信息，操作人應簽注姓名和日期。第一百六十七條記錄應保持清潔，不得撕毀和隨意涂改。記錄填寫的任何更改都應簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應說明更改的理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，而應作為重新謄寫記錄的附件保存。2010版對數據與記錄管理的要求第一百六十八條與本規范有關的每項活動均應有記錄，全部記錄至少應保存至藥品有效期后一年，確認和驗證、穩定性考察的記錄和報告等重要文件應長期保存，以保證產品生產、質量限制和質量保證等活動可以追溯。每批藥品應有批記錄，包括批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產品有關的記錄和文件。批記錄應由質量管理部門負責管理。第一百六十九條如運用電子數據處理系統、照相技術或其它牢靠方式記錄數據資料，應有所用系統的具體規程；記錄的精確性應經過核對。假如運用電子數據處理系統，只有受權人員方可通過計算機輸入或更改數據，更改和刪除狀況應有記錄；應運用密碼或其它方式來限制數據系統的登錄；關鍵數據輸入后，應由他人獨立進行復核。用電子方法保存的批記錄，應接受磁帶、縮微膠卷、紙質副本或其它方法進行備份，以確保記錄的平安，且數據資料在保存期內應便于查閱。2010版對數據與記錄管理的要求其次百二十一條質量限制試驗室的文件應當符合第八章的原則，并符合下列要求：（一）質量限制試驗室應當至少有下列具體文件：1.質量標準；2.取樣操作規程和記錄；3.檢驗操作規程和記錄（包括檢驗記錄或試驗室工作記事簿）；4.檢驗報告或證書；5.必要的環境監測操作規程、記錄和報告；6.必要的檢驗方法驗證報告和記錄；7.儀器校準和設備運用、清潔、維護的操作規程及記錄。（二）每批藥品的檢驗記錄應當包括中間產品、待包裝產品和成品的質量檢驗記錄，可追溯該批藥品全部相關的質量檢驗狀況。（三）宜接受便于趨勢分析的方法保存某些數據（如檢驗數據、環境監測數據、制藥用水的微生物監測數據）。（四）除與批記錄相關的資料信息外，還應保存其它原始資料或記錄，以便利查閱。原始數據范圍：試驗室部分?取樣記錄?檢驗記錄或試驗室工作記錄本、報告?檢驗設備打印待記錄、圖譜和曲線圖?試驗室日志、檢驗臺賬、儀器待維護和運用日志、色譜柱運用記錄、標準品運用記錄?電子數據處理系統、照相技術或其他牢靠方式記錄的數據資料?檢驗設備和儀器待確認和校準記錄?驗證方案和報告數據管理的主要活動過程?數據生成/錄入?數據的修改?數據處理與記錄報告輸出?數據存儲、檢索、備份、復原、輸出文件按儲存、管理介質分類紙張文件、記錄?紙質應適于長期保持?墨水等應適于長期保持?熱敏紙不是好的保存介質（建議復印后與復印件同時保持）?影像資料轉換為紙張文件時應確認其精確性、一樣實性電子文件、電子記錄系統應經過CSV（計算機系統驗證）系統應能設置不同職能和權限用戶具有單獨賬號和密碼具備審計追蹤功能受控文件打印輸出能受控數據有牢靠的備份和復原策略影像資料應確認其精確性、真實性滿足以上需求后電子文件、記錄與紙張記錄等效“數據完整性”實施的對策基于“誠信”生產藥品為基礎，留意以下：對策1:完善數據與記錄管理的技術基礎對策2:完善記錄管理程序對策3:完善記錄文件對策4:建立計算機化系統管理系統對策5:良好的員工GMP意識與行為對策1：完善數據與記錄管理基礎數據與數據管理基礎–代碼管理系統與維護（追溯性實現）?設備：設備位號?物料：物料代碼?批號系統：入庫序號、產品批號–代碼與標示系統（一樣性、精確性、追溯性的實現）?現場標示：物料卡、標簽、生產狀態信息卡?文件、記錄的編號與限制–臺帳、日志系統的建立（完整性實現）–記錄的受控分發（追溯性、完整性的實現）對策2：完善記錄管理程序記錄管理的范圍限制–批生產相關–生產質量保證系統相關?記錄管理流程（完整性、精確性、真實性、剛好性與一樣性的實現）–規定生產與質量管理相關原始數據的限制范圍–規定指定人員負責，定期檢查–規定記錄的填寫要求–規定記錄更改要求–規定記錄的復核要求–規定記錄的保存要求（地點、期限）對策3：完善記錄文件記錄是程序執行的載體記錄設計的要求?生產質量管理活動執行的信息：（一樣性、完整性、追溯性的實現）–時間、地點、執行人、執行過程、執行結果?關鍵執行過程的信息（精確性、一樣性、剛好性的實現）–關鍵執行過程確認的信息：雙人復核、–關鍵執行過程的審核、批準、執行后確認?生產質量活動執行活動的追溯（追溯性、完整性的實現）–編號–執行后的回顧與評估對策4：建立計算機化系統管理系統電子記錄–是指任何文本、圖表、數據、聲音、圖示的或其他的以電子形式表現的信息的混合，它的建立、修改、維護、歸檔、檢索或分發是由計算機系統來完成的。?電子簽名–是指一種由一個人執行、接受或批準成為與其個人的手寫簽名具有相同的法律效力的計算機數據的隨意符號或一系列符號的編譯。?電子簽名和電子記錄的本質是一樣的，都是電子形式的計算機數據組成的對策4：建立計算機化系統管理系統世界相關國家、地區與組織對計算機（化）系統要求是什么？?系統的功能性–滿足產品工藝限制、質量檢測的適合性、精確性、互操作性、保密平安性?系統的牢靠性–系統的成熟性、容錯性、易復原性?信息的追溯性–信息的輸入、無效信息識別、信息更改限制、備份?文件完整性、證明性審計追蹤?審計跟蹤（audittrail），是系統活動的流水記錄。該記錄按事務從始至終的途徑，依次檢審計跟蹤記錄查、審查和檢驗每個事務的環境及活動。?審計跟蹤通過書面方式供應應負責任人員的活動證據以支持職能的實現。?審計跟蹤記錄系統活動和用戶活動。–系統活動包括操作系統和應用程序進程的活動；–用戶活動包括用戶在操作系統中和應用程序中的活動。?通過借助適當的工具和規程，審計跟蹤可以發覺違反平安策略的活動、影響運行效率的問題以及程序中的錯誤。CSV驗證一般步驟是：第一步：系統功能、原理與系統結構分析；其次步：驗證范圍與系統（功能）分解。第三步：各系統（功能）與GXP影響分析與驗證策略確定。第四步：各系統（功能）驗證項目依據安裝、工藝/業務、CS系統平安、CS系統限制等四個模塊逐級分析識別出每個模塊的每一個測試項目的內容、方法、與可接受標準。第五步：編寫方案。將測試項目、方法、結果記錄表格、總結報告、放行運用第六步：運用維護，周期性回顧。對策5：:良好的員工GMP意識與行為一份好的記錄!正確!剛好!誰，做什么，什么時候!完整的!原始的不好的記錄習慣-運用涂改液-記錄不完整或不精確-提前填寫記錄：操作未完成前填寫記錄或簽名-操作人未簽名的狀況下，復核人已簽名系統的平安與設置系統的平安與設置操作系統應用軟件操作系統的平安設置平安進入機制邏輯平安用戶ID、授權、用戶配置文件（限制非授權人員出入和對系統訪問）密碼策略、密碼的平安性合法用戶的權限共享桌面、遠程登錄操作系統的平安設置共享桌面——通常關閉共享賬戶的用戶名和密碼不被視為電子簽名。遠程登陸需符合封閉系統的要求——通常關閉用戶遠程登陸/系統或設備工程師維護升級登陸。應用軟件的平安設置用戶ID每個授權人都會得到一個用戶名或用戶ID以及密碼來登錄系統。通過運用個人姓名將每個人與一個ID相關聯，使ID在系統中具有唯一性。應用軟件的平安設置授權“許可”機制，允許或禁止每一個用戶訪問特定的紀錄、文件和程序。用戶配置文件統一管理不同任務、不同級別的用戶。合法用戶的權限運用用戶組進行權限安排密碼策略和密碼平安性密碼平安管理：制定SOP和實施管理密碼組成困難性：限定密碼最小長度和特殊字符運用賬戶策略：多次非法登陸鎖定賬戶；非連續登陸時的重新登陸、密碼需定期更改應用軟件的平安設置1，降低不運用自己的電子簽名而登陸系統和變更已簽字確認的記錄的可能性2，實行嚴格的措施防止這種狀況的發生特別重要，措施包括(1)要求用戶在登陸系統后，與工作站保持很近的距離(2)在固定的時間間隔內假如沒有任何輸入和其他行為，應自動注銷此用戶(3)要求用只有經授權的人才知道和能夠運用的獨立部分，來限制后續的簽名確保電子記錄的完整性審計追蹤可追溯性和時間標記打印輸出參考完整性審計追蹤確保電子記錄的完整性運用平安的、計算機產生的、時間印記的審計追蹤以便獨立地記錄操作者登錄和建立、修改、或刪除電子記錄的行為的日期和時間。記錄的變更不能使從前的記錄信息被覆蓋。這樣的審計追蹤文檔將至少被保留這樣