（優選）病生應激反應發生機制當前1頁，總共69頁。第一節概述一、應激(stress)的概念

指機體在受到各種內外環境因素及社會、心理因素刺激時所出現的全身非特異性適應反應，也稱應激反應（stressresponse)。當前2頁，總共69頁。

WalterCannon(1871～1945)——美國生理心理學家20世紀20-30年代，從動物實驗來研究應激，發現交感神經的興奮；據此提出高等生物在緊急狀態下依靠交感神經興奮來維持機體內環境的穩定。他稱之為緊急反應(emergencereaction)Science，1933，78（2012）：43-48當前3頁，總共69頁。Fightorflightresponse格斗-逃逸反應血壓升高心率加快心輸出量增加骨骼肌血管舒張分解代謝加快當前4頁，總共69頁。

HansSelye（1907~1982）

——加拿大生理學家20世紀30~40年代，HansSelye研究了實驗動物在創傷、寒冷、高熱及毒物等作用下的變化，指出下丘腦-垂體-腎上腺皮質反應是應激的主要特征，并提出了應激的非特異性反應學說。Nature,1936,138:32當前5頁，總共69頁。心跳、呼吸加快、血管收縮、外周阻力↑、BP↑全身肌肉緊張、胃腸松弛代謝旺盛、分解加速、負氮平衡血糖↑、血漿急性期反應蛋白↑

全身性非特異性適應反應當前6頁，總共69頁。應激的發現加拿大生理學家HansSelye（被稱為壓力理論之父，其代表作《壓力》，又譯為《應激》）于1936年首先提出的。他認為應激是機體對外界或內部各種刺激所產生的非特異性應答反應的總和。他將這些與刺激原關系不大的非特異性變化稱為全身適應綜合征（GAS），后來改稱為應激（stress）。

當前7頁，總共69頁。特異性變化組織壞死化膿酸中毒非特異性反應Stress手術燒傷感染缺氧強光噪音與刺激因素性質無直接關系一定強度第一節概述焦慮恐懼血糖升高緊張心率增加當前8頁，總共69頁。指機體在受到各種內外環境因素及社會、心理因素刺激時所出現的全身非特異性適應反應，也稱應激反應（stressresponse)。當前9頁，總共69頁。二、應激原（stressor）強度足夠引起應激反應的任何刺激的總稱。外環境因素內環境因素心理、社會因素包括高溫、寒冷、射線、噪聲、強光、電擊、低壓、低氧及化學毒物等。心律失常、感染、心功能的低下、休克、酸堿平衡紊亂等改變。工作的壓力、緊張的生活節奏、復雜的人際關系、擁擠的環境、孤獨、以及突發的生活事件等。當前10頁，總共69頁。

1976年,美國華盛頓大學醫院精神病專家Holmes等通過對5000多人進行社會調查和實驗所得資料編制了社會再適應評定量表。當前11頁，總共69頁。變化事件LCU變化事件LCU1.配偶死亡10023.子女離家292.離婚7324.姻親糾紛293.夫婦分居6525.個人取得顯著成就284.坐牢6326.配偶參加或停止工作265.親密家庭成員喪亡6327.入學或畢業266.個人受傷或患病5328.生活條件變化257.結婚5029.個人習慣的改變(如衣著、習俗248.被解雇47交際等)

9.復婚4530.與上級矛盾2310.退休4531.工作時間或條件的變化2011.家庭成員健康變化4432.遷居2012.妊娠4033.轉學2013.性功能障礙3934.消遣娛樂的變化1914.增加新的家庭成員(如出生、過繼、老人遷入）3935.宗教活動的變化(遠多于或少于正常)1915.業務上的再調整3936.社會活動的變化1816.經濟狀態的變化3837.少量負債1717.好友喪亡3738.睡眠習慣變異1618.改行3639.生活在一起的家庭人數變化1519.夫妻多次吵架3540.飲食習慣變異1520.中等負債3141.休假1321.取消贖回抵押品3042.圣誕節1222.所擔負工作責任方面的變化2943.微小的違法行為(如違章穿馬路)11生活變化單位（LCU）量化表（Holms，1967）LCU—lifechangeunits

(生活變化單位）當前12頁，總共69頁。LCU患病比例＞３００８６％１５０～３００５０％＜１５０不患病心理應激與疾病的關系當前13頁，總共69頁。三、應激的分類對機體的影響程度軀體應激（理化、生物因素）心理應激（心理、社會因素）

應激原的性質生理性應激（良性應激）病理性應激（劣性應激）應激原的作用時間急性應激（天災人禍等因素）慢性應激（長期高壓學習等因素）

當前14頁，總共69頁。指應激原不十分強烈，且作用時間較短的應激（如短暫運動、體育競賽、適度娛樂、中獎、提升、考試等），是機體對輕度的內外環境變化及社會心理刺激的一種重要防御適應反應，它有利于調動機體潛能又不致對機體產生嚴重影響。生理性/良性應激(eustress)當前15頁，總共69頁。

應激原過于強烈或持續時間過長的應激（如休克、大面積燒傷、長期情緒緊張、競爭的失敗、喪失親人等），機體適應機制失效，可直接引起機體自穩態失衡，導致代謝障礙和組織損傷，甚至危及生命。病理性/劣性應激(distress)當前16頁，總共69頁。適當應激——

動員機體的非特異適應系統，增強機體的適應能力，具有防御和適應代償意義。

應激過強、過久——

導致不同程度的軀體、心理障礙。應激對機體的影響：雙重性當前17頁，總共69頁。概述1

應激的發生機制2第九章應激當前18頁，總共69頁。第二節應激的發生機制一、神經-內分泌反應二、細胞、體液反應當前19頁，總共69頁。一、應激的神經-內分泌反應神經內分泌反應藍斑－交感－腎上腺髓質系統興奮下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統興奮其他當前20頁，總共69頁。交感-腎上腺髓質上行下行（一）藍斑-交感-腎上腺髓質系統（LC/NE軸）神經-內分泌反應

1.基本組成

腦干藍斑（敏感區域）及去甲腎上腺素能神經元

邊緣系統→導致情緒、認知、行為功能變化至脊髓側角→調節交感張力以及腎上腺髓質

中CAs的分泌。當前21頁，總共69頁。（LC-NE）（一）藍斑-交感-腎上腺髓質系統（Locusceruleus-norepinephrineneurons-sympathetic/adrenalmedullaaxis）情緒、學習記憶、行為變化當前22頁，總共69頁。中樞效應：

興奮、警覺、緊張、焦慮、啟動HPA軸外周效應：

血漿中腎上腺素、NE、多巴胺等CAs濃度迅速↑↑

（一）藍斑-交感-腎上腺髓質系統（LC/NE軸）神經-內分泌反應2、基本效應當前23頁，總共69頁。血漿腎上腺素、去甲腎上腺素濃度迅速升高外周效應代償意義2對呼吸的影響：支氣管擴張、肺泡通氣量↑3對代謝的影響：血糖↑、游離脂肪酸↑4促進其它激素的分泌：如ACTH、生長素等1對心血管的興奮作用：心率↑、收縮力↑、心輸出量↑血液重新分布（LC-NE）（一）藍斑-交感-腎上腺髓質系統當前24頁，總共69頁。激素作用受體ACTH胰高血糖素生長素甲狀腺素甲狀旁腺素降鈣素腎素促紅細胞生成素胃泌素胰島素促進促進促進促進促進促進促進促進促進

抑制βαβααββββββα表.兒茶酚胺對激素分泌的作用當前25頁，總共69頁。

4、不利影響：能源消耗、組織分解↑血管痙攣→某些部位組織（腎、胃腸）高血壓、心肌缺血、致死性心律失常等交感-腎上腺髓質系統興奮對機體的影響：當前26頁，總共69頁。（一）藍斑-交感-腎上腺髓質系統（LC/NE軸）腦橋藍斑的去甲腎上腺素能神經元下丘腦室旁核CRH神經元CRH釋放增多啟動HPA軸☆與下丘腦－垂體－腎上腺皮質軸的聯系當前27頁，總共69頁。1.基本組成

下丘腦的室旁核（PVN）（中樞位點）

腺垂體

腎上腺皮質（二）下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統（HPA軸）當前28頁，總共69頁。下丘腦垂體腎上腺皮質腦橋藍斑腎上腺髓質軀體應激社會心理應激大腦皮質邊緣系統垂體CRHACTHGC↑兒茶酚胺↑當前29頁，總共69頁。2.基本效應

（上行）調控應激時的情緒行為反應；★適量→興奮、有愉快感，維持良好的認知學習能力和情緒，促進適應；★大量、持續→焦慮、抑郁、厭食、甚至自殺傾向

（下行）促進ACTH分泌（二）下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統（HPA軸）（1）中樞效應：←CRH↑→當前30頁，總共69頁。(2)外周效應

主要由GC引起應激→GC分泌迅速↑↑→對抗有害刺激，發揮對機體廣泛的保護作用。應激原持續存在→GC持續↑→對機體產生不利影響。GC2.基本效應

正常：25～37mg/D應激:100mg/D當前31頁，總共69頁。☆

GC增多的代償保護作用：

①升高血糖：促進蛋白質的糖異生；對CAs及胰高血糖素的脂肪動員起允許作用②維持心血管系統對兒茶酚胺的正常反應性；③穩定生物膜；④具有強大的抗炎作用：抑制許多炎癥介質、細胞因子的生成、釋放和激活（二）下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統（HPA軸）當前32頁，總共69頁。（二）下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（HPA軸）抑制免疫系統：易并發感染；抑制生長發育：發育遲緩、傷口愈合不良；抑制性腺軸：性功能減退、月經不調、哺乳期泌乳減少；抑制甲狀腺軸：GC→TRH、TSH↓行為異常：抑郁、異食癖、甚至有自殺傾向等☆

GC持續增多對機體的不利影響：

當前33頁，總共69頁。名稱分泌部位變化作用β內啡肽腺垂體↑鎮痛，抑制交感-腎上腺髓質過度興奮，抑制ACTH及GC的過多分泌胰高血糖素胰島α細胞↑促進糖異生和肝糖原分解胰島素胰島β細胞↓血糖↑ADH下丘腦(室旁核)↑保水，維持血容量，增強抵抗力生長激素腺垂體急性↑慢性↓升高血糖，保護組織醛固酮腎上腺球狀帶↑保Na+，維持血容量（三）

應激時其它激素變化及其適應代償意義

當前34頁，總共69頁。（四）全身適應綜合征

（generaladaptationsyndrome，GAS）應激時引起的一系列神經內分泌變化，既可以積極調動防御適應代償機制，同時也可導致機體自穩態失衡（紊亂與損害），總稱為全身適應綜合征。

腎上腺是一個關鍵器官。

當前35頁，總共69頁。警覺期

Alarmstage抵抗期

Resistancestage衰竭期

Exhaustionstage反應出現迅速，持續時間短

交感腎上腺髓質興奮為主機體處于“應戰狀態”交感腎上腺髓質反應逐漸減弱GC分泌逐漸增多再度出現警告反應期的癥狀

GC分泌持續增高,但GC受體數量和親和力均下降,出現明顯的內環境紊亂防御儲備能力逐漸消耗機體抵抗能力耗竭CharacteristicSignificance（四）全身適應綜合征(GAS)(Generaladaptationsyndrome)當前36頁，總共69頁。三個階段是一個連續過程上述三個階段并不一定都依次出現

多數應激只引起第一、第二期的變化，只有少數嚴重的應激反應才進入第三期。

（四）全身適應綜合征

（generaladaptationsyndrome,GAS）當前37頁，總共69頁。第二節應激的發生機制一、神經-內分泌反應二、細胞、體液反應當前38頁，總共69頁。

（一）急性期反應蛋白（AcutePhaseProteins,AP）感染、炎癥或組織損傷等應激原可使血漿中某些蛋白的濃度迅速升高，這些蛋白質稱為AP，屬分泌型蛋白質。概念來源二、細胞、體液反應當前39頁，總共69頁。表.急性期蛋白的基本構成和可能功能成分可能功能應激時增加達1000倍C-反應蛋白血清淀粉樣A蛋白應激時增加達2-4倍1-酸性糖蛋白1-抗胰蛋白酶1-抗糜蛋白酶結合珠蛋白應激時增加達50%銅藍蛋白補體成分C3纖維蛋白原反應時間6～10h48～72h24h10h24h10h24h分子量13200018000041000540006800086000340000110000180000激活補體,調理作用清除膽固醇促進成纖維細胞生長抑制絲氨酸蛋白酶抑制組織蛋白酶G抑制組織蛋白酶B、H、L促進血液凝固減少自由基產生趨化作用,肥大細胞脫顆粒當前40頁，總共69頁。急性期反應蛋白（AcutePhaseProteins,AP）生物學功能⒈抑制蛋白酶活化

--α1抗胰蛋白酶減輕組織損傷2.清除異物和壞死組織—

C反應蛋白3.抑制自由基產生

—銅藍蛋白促進亞鐵離子的氧化4.其他—

血清淀粉樣蛋白A能促進損傷細胞的修復當前41頁，總共69頁?！靖拍睢考毎跓釕ぃɑ蚱渌鼞ぃr新合成或合成增多的一組高度保守的蛋白質。又稱應激蛋白（stressprotein，SP）非分泌型蛋白質HSP110、HSP90、HSP70、HSP60和小分子HSP等【分類】熱休克蛋白（Heatshockproteins，HSP）當前42頁，總共69頁。熱休克蛋白生物學功能

分子伴侶(molecularchaperon)HSPOtherproteins組成性HSP

正常時即存在于細胞，組成細胞內的結構，完成對新生蛋白質的時空控制,幫助新生蛋白質的正確折疊、移位、結構維持誘導性HSP幫助損傷后蛋白質的復性或降解當前43頁，總共69頁?！鯤SP的結構示意圖：ATP酶結構域（高度保守）基質識別區域（可變區）蛋白酶敏感位點450個氨基酸殘基N200個氨基酸殘基C疏水結構區當前44頁，總共69頁。（三）HSP的誘導與調控HSE

HSPsHSP90HSP70StressorHSF1protein當前45頁，總共69頁。概述1應激的發生機制2第九章應激3應激時機體的代謝和功能變化當前46頁，總共69頁。一、代謝變化

二、功能變化

第四節應激時機體的代謝和功能變化當前47頁，總共69頁。應激原下丘腦－垂體－腎上腺皮質糖皮質激素

負氮平衡蛋白質分解↑糖異生作用↑圖.應激時糖、脂肪及蛋白質代謝的變化藍斑-交感－腎上腺髓質兒茶酚胺血漿游離脂肪酸、酮體↑葡萄糖利用↓應激性高血糖

應激性糖尿脂肪分解↑糖異生作用↑胰島素分泌↓胰高血糖素↑生長激素↑代謝率↑能量消耗↑糖原分解↑當前48頁，總共69頁。二、功能變化（1）中樞神經系統（CNS）的變化CNS是應激反應的調控中心（皮層高級部位）與應激密切相關的中樞部位：邊緣系統、下丘腦、藍斑等結構LC/NE軸興奮：緊張、警覺、專注程度提高；過度反應時產生焦慮、害怕、憤怒等情緒HPA軸適度興奮：有助于維持良好的認知學習能力和良好的情緒；過度興奮或不足則可引起CNS功能障礙，出現抑郁、厭食，甚至自殺傾向等。（喪失意識時，多數神經內分泌反應都可不出現）當前49頁，總共69頁。（2）心血管系統二、功能變化應激原交感-腎上腺髓質系統興奮心率加快心肌收縮力增強血流速度加快心輸出量增加周圍小血管收縮總外周阻力↑或↓血壓升高心、腦血管擴張血流重新分布當前50頁，總共69頁。（2）心血管系統二、功能變化精神應激可引起冠狀動脈痙攣→心肌缺血；交感-腎上腺髓質的強烈興奮→心室纖顫閾值↓；在冠狀動脈和心肌已有病變時，強烈的精神刺激→誘發心室顫動，導致猝死。當前51頁，總共69頁。（3）消化系統二、功能變化食欲↓，消化功能減退，神經性厭食癥與CRH↑有關食欲↑→肥胖癥與內啡肽、NE、5-HT、DA等↑有關缺血性損傷→應激性潰瘍腸平滑肌收縮、痙攣→便意、腹痛腹瀉或便秘當前52頁，總共69頁。（4）免疫系統

急性應激：外周血吞噬細胞數目↑，活性↑，APP（C-反應蛋白、C3補體）↑→非特異性抗感染能力↑強烈持續的應激：免疫功能抑制或紊亂

應激時，免疫系統的功能受神經-內分泌系統的調控；反之，免疫系統對神經-內分泌系統也有調節作用。二、功能變化GC、CAs↑當前53頁，總共69頁。（5）血液系統二、功能變化急性應激：WBC↑

、核左移，Plt數目↑、粘附力↑

，凝血因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅷ等↑，血黏度↑，血沉↑抗感染、抗損傷、抗出血能力↑易引起血栓、誘發DIC發生單核巨噬細胞系對RBC的破壞加速慢性應激：低色素性貧血當前54頁，總共69頁。二、功能變化（6）泌尿生殖系統泌尿功能的主要變化：尿少、尿比重↑、尿鈉濃度↓交感－腎上腺髓質興奮

腎素－血管緊張素系統激活醛固酮、ADH分泌↑→鈉水重吸收↑腎血管收縮→GFR↓當前55頁，總共69頁。二、功能變化（6）泌尿生殖系統生殖系統主要變化：性功能減退、月經紊亂或閉經，哺乳期乳汁分泌↓應激(－)下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)垂體的黃體生成素(LH)當前56頁，總共69頁。應激時機體的功能代謝變化適度應激應激過度中樞神經系統緊張，專注程度升高，維持良好情緒及認知學習能力等焦慮、害怕、憤怒及抑郁等免疫系統免疫功能增強（吞噬細胞數目增多、活性增強等）免疫抑制功能紊亂心血管系統心率加快，心肌收縮力增強，心輸出量增加，血壓升高等心肌缺血、易誘發心律失常、猝死等消化系統食欲降低厭食癥應激性潰瘍等血液系統WBC、Plt數目↑凝血因子濃度↑等貧血泌尿生殖系統尿少，尿比重↑,尿鈉濃度↓性功能減退、月經紊亂、泌乳減少等系統當前57頁，總共69頁。概述1應激的發生機制23第九章應激應激時機體的代謝和功能變化4應激與疾病當前58頁，總共69頁。第五節應激與疾病應激性疾病(stressdisease)：應激在發病中起主要致病作用的疾病。應激相關疾病(stressrelateddisease）應激在疾病發生發展中僅作為條件或誘因，可加重或加速其發生發展的一些疾病。應激性潰瘍原發性高血壓支氣管哮喘抑郁癥當前59頁，總共69頁。一、應激性潰瘍指在遭受重傷（包括大手術）、重病和其他應激情況下，機體出現的胃、十二指腸黏膜的急性病變主要表現：粘膜的糜爛、淺潰瘍、滲血等發病率：75%～100%（一）概念當前60頁，總共69頁。2、發生機制

交感-腎上腺髓質系統（+）胃腸血管收縮血流↓、黏膜缺血上皮細胞能量不足，碳酸氫鹽和黏液合成↓黏膜上皮細胞間的緊密連接、黏膜屏障被破壞應激性潰瘍（1）粘膜缺血——基本條件當前61頁，總共69頁。黏膜細胞損害胃腔內H+反向彌散進入黏膜↑H+不能及時中和或運走H+在黏膜內積聚，黏膜內pH↓（2）H+反向彌散——

必要條件2、發生機制應激性潰瘍胃黏膜缺血應激狀態下黏膜屏障被破壞胃黏膜血流量↓當前62頁，總共69頁。糖皮質激素的分泌↑2、發生機