化療藥物機(jī)理及使用第1頁/共30頁細(xì)胞周期（cellcycle）是指細(xì)胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過程分為間期與分裂期兩個(gè)階段。細(xì)胞周期第2頁/共30頁間期間期又分為三期、即DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）與DNA合成后期（G2期）第3頁/共30頁1.G1期（firstgap）從有絲分裂到DNA復(fù)制前的一段時(shí)期，又稱合成前期，此期主要合成RNA和核糖體。該期特點(diǎn)是物質(zhì)代謝活躍，迅速合成RNA和蛋白質(zhì)，細(xì)胞體積顯著增大。這一期的主要意義在于為下階段S期的DNA復(fù)制作好物質(zhì)和能量的準(zhǔn)備。2.S期（synthesis）即DNA合成期，在此期，除了合成DNA外，同時(shí)還要合成組蛋白。DNA復(fù)制所需要的酶都在這一時(shí)期合成。3.G2期（secondgap）為DNA合成后期，是有絲分裂的準(zhǔn)備期。在這一時(shí)期，DNA合成終止，大量合成RNA及蛋白質(zhì)，包括微管蛋白和促成熟因子等。第4頁/共30頁分裂期（M期）I期染色質(zhì)螺旋化形成染色體，紡錘體形成，核膜核仁消失II期染色體移到細(xì)胞赤道平面，兩條染色單體通過著絲點(diǎn)相連，借助微管連接于紡錘體上III期著絲點(diǎn)斷裂，染色單體分離IV期染色單體解螺旋，染色質(zhì)出現(xiàn)，核膜核仁形成，分裂成兩個(gè)子細(xì)胞第5頁/共30頁第6頁/共30頁化療藥物的類別按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源按作用機(jī)制第7頁/共30頁按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源烷化劑抗代謝藥抗生素植物藥激素及內(nèi)分泌藥第8頁/共30頁按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源干擾核酸生物合成直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡等等……第9頁/共30頁1、通過阻礙脫氧核苷酸合成，干擾DNA的合成大部分抗代謝類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝必需物質(zhì)類似，特異性干擾核酸的代謝，抑制DNA的合成，主要?dú)鸖期腫瘤細(xì)胞，屬于細(xì)胞周期時(shí)相特異性抗腫瘤藥。代表藥物：甲氨蝶呤（MTX）、氟尿嘧啶（5-Fu）、羥基脲（HU）、阿糖胞苷（Ara-C）第10頁/共30頁烷化劑通過活性基團(tuán)與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)結(jié)構(gòu)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能，這類藥物由于直接損傷DNA，所以對(duì)細(xì)胞周期各各時(shí)相均有殺傷作用，屬于細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥。2、直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能代表藥物：順鉑（DDP）、氮芥（HN2）、環(huán)磷酰胺（CTX）、苯丁酸氮芥（CLB）、絲裂霉素（MMC）第11頁/共30頁3、干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻礙RNA的合成這類藥物通過嵌入DNA雙鏈堿基之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體，阻止RNA的轉(zhuǎn)錄，由于RNA、蛋白質(zhì)的合成在細(xì)胞周期各個(gè)時(shí)相均有發(fā)生，故這類藥物屬于細(xì)胞周期時(shí)相非特異性抗腫瘤藥代表藥物：阿霉素（ADM）第12頁/共30頁4、抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶，影響DNA合成，引起DNA斷鏈這類藥物通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶，既可抑制DNA合成，也能損傷DNA，引起DNA斷裂，對(duì)細(xì)胞各時(shí)相均有殺傷作用，為細(xì)胞周期時(shí)相非特異性抗腫瘤藥代表藥物：拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑：伊立替康（CPT-11）、羥喜樹堿（HCPT）拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑：依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷（VM-26）第13頁/共30頁5、損傷紡錘體，使有絲分裂停滯代表藥物：長(zhǎng)春新堿（VCR）、紫杉醇（PTX）、秋水仙堿第14頁/共30頁6、影響激素平衡應(yīng)用激素或其拮抗劑抑制激素依賴性腫瘤的生長(zhǎng)代表藥物：強(qiáng)的松（PDN）、他莫西芬（TAM）第15頁/共30頁時(shí)相非特異性藥物：作用強(qiáng)而快，濃度依賴性時(shí)相特異性藥物：作用弱而慢，時(shí)間依賴性烷化劑、鉑類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑抗代謝藥：氟尿嘧啶等紫杉醇第16頁/共30頁腫瘤為什么長(zhǎng)的快？腫瘤細(xì)胞活躍，復(fù)制的速度快，需要的時(shí)間比正常細(xì)胞短第17頁/共30頁細(xì)胞周期素(CYC)周期依賴性蛋白激酶（CDK）CDK抑制劑第18頁/共30頁CDK抑制劑第19頁/共30頁腫瘤細(xì)胞活躍，復(fù)制的速度快，需要的時(shí)間比正常細(xì)胞短第20頁/共30頁增殖比率（growthfraction，GF）增殖細(xì)胞占總體細(xì)胞數(shù)的比率腫瘤細(xì)胞的復(fù)制周期較正常細(xì)胞長(zhǎng)，但其增殖比率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞，因此在同一時(shí)間，大部分腫瘤細(xì)胞處于分裂期，而大部分正常細(xì)胞處于分裂間期，所以腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)的快。第21頁/共30頁增殖比率很高的惡性腫瘤，如絨癌、白血病、淋巴瘤等，對(duì)化療藥物比較敏感，能夠取得較好的療效，甚至通過化療得到治愈。增殖比率較小的腫瘤，如大部分的實(shí)體瘤，由于大多數(shù)細(xì)胞處于非增殖狀態(tài)，往往對(duì)化療藥物不甚敏感，療效常不太讓人滿意。增殖比率較高的實(shí)體瘤，如小細(xì)胞肺癌，對(duì)化療藥物比較敏感，但是因?yàn)樯贁?shù)不敏感的非增殖細(xì)胞的存在，在敏感細(xì)胞被殺滅后，原來非增殖細(xì)胞可重新進(jìn)入增殖狀態(tài)，往往成為復(fù)發(fā)的根源。第22頁/共30頁對(duì)于增殖比率比較高的腫瘤，先用周期特異性藥物，大量殺死處于增殖周期的腫瘤細(xì)胞，隨后用周期非特異性藥物殺死殘余的腫瘤細(xì)胞。對(duì)于增殖比率比較低的腫瘤，由于大部分細(xì)胞處于G0期，先用大劑量周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細(xì)胞，驅(qū)動(dòng)G0期細(xì)胞同一時(shí)間進(jìn)入增殖周期，再用周期特異性藥物殺滅第23頁/共30頁DDP與5-Fu順鉑：烷化劑，與DNA交叉聯(lián)結(jié)，直接破壞其結(jié)構(gòu)與功能5-Fu：胸苷酸合成酶抑制劑，干擾核酸合成先用順鉑靜滴（周期非特異性），再用5-Fu維持（周期特異性，呈時(shí)間依賴性）第24頁/共30頁MTX與5-FuFH2DHFRFH4dUMPdTMPTSMTX5-Fu第25頁/共30頁序貫抑制先用MTX，6h后再用5-FuMCF方案第26頁/共30頁VCR與MTXVCR使細(xì)胞停滯在M期6~8h后細(xì)胞同步進(jìn)入G1期CTX對(duì)G1