（優選）常見生殖內分泌疾病的診治北醫三院八制臨床醫學課件當前1頁，總共73頁。病例一多囊卵巢綜合征29歲月經稀發3年，原發不孕2年查體：身高165cm，體重85kg，甲狀腺正常，雙乳無泌乳，下腹有粗黑毛婦科情況：外陰已婚型，陰道暢，宮頸光滑，子宮前位，稍小，質中，活動，無壓痛，雙側附件未及異常當前2頁，總共73頁。輔助檢查：

B超雙側卵巢呈多囊樣改變血激素測定：PRL6.2ng/ml，FSH4.2IU/L，LH10.2IU/L，E2134.5nmol/L，T3.6nmol/L,A15.7nmol/L甲狀腺功能正常不孕癥檢查：精液正常、輸卵管通液示輸卵管通暢當前3頁，總共73頁。多囊卵巢綜合征

PolycysticOvarySyndrome(PCOS)生育年齡婦女常見的一種復雜的內分泌及代謝異常所致的疾病以雄激素過多及長期無排卵為特征生育年齡婦女中患病率為6%-10%占繼發性閉經患者病因的30%

當前4頁，總共73頁。發病機制遺傳因素高雄激素血癥下丘腦-垂體-卵巢軸調節功能紊亂胰島素抵抗和高胰島素血癥當前5頁，總共73頁。臨床表現肥胖Obestity38%月經紊亂Menstrualdisturbance66%多毛Hirsutism48%不孕AnovulatoryInfertility73%代謝綜合征Asympotomatic20%當前6頁，總共73頁。PolycysticOvarianSyndrome（2003）稀發排卵或無排卵高雄激素的臨床表現和/或高雄激素血癥超聲表現為多囊卵巢（一側或雙側卵巢有12個以上直徑2-9mm的卵泡，和/或卵巢的體積大于10ml）上述3條中符合2條，并排除其他疾病（如先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征，分泌雄激素的腫瘤）當前7頁，總共73頁。當前8頁，總共73頁。當前9頁，總共73頁。當前10頁，總共73頁。治療原則近期目標為調整月經周期、治療多毛和痤瘡、控制體重遠期目標為預防糖尿病、心血管疾病，保護子宮內膜，預防子宮內膜癌促使無排卵者排卵及獲得正常妊娠當前11頁，總共73頁。有生育要求PCOS治療原則對伴有生育問題的PCOS夫婦生育力進行綜合評估改變生活方式胰島素增敏劑一線治療----克羅米芬二線治療----外源性促性腺激素治療或腹腔鏡卵巢打孔術三線治療---IVF-ET或IVM當前12頁，總共73頁。CC作用機理

阻斷下丘腦的雌激素受體解除了E2對下丘腦－垂體的反饋抑制作用垂體促性腺激素分泌增多誘發卵泡的發育

占據了子宮內膜、宮頸組織上的雌激素受體抗雌激素導致子宮內膜組織水腫不充分，蛻膜化不完全、植入窗期吞飲泡減少，宮頸粘液分泌量減少不利于精子上行和受精卵著床當前13頁，總共73頁。CC治療效果一線治療藥物CC誘發排卵的成功率接近80%

妊娠率15％，累積妊娠率40％3-6周期CC誘發排卵治療未妊娠排除其他不孕因素或改變治療方案

當前14頁，總共73頁。CC副作用及治療風險副作用潮熱、情緒波動乳房變軟、盆腔壓迫或疼痛以及惡心視覺異常治療風險多胎妊娠流產OHSS乳腺癌和卵巢癌

當前15頁，總共73頁。CC抵抗患者的治療一級治療達英-35二甲雙胍達英-35+二甲雙胍HMG來曲唑二級治療

lap卵巢打孔術小卵泡穿刺術IVM-ET再次CC？起始劑量當前16頁，總共73頁。外源性Gn的應用費用較高多胎妊娠和OHSS的風險在經過培訓的、具有經驗的臨床醫生的指導下應用當前17頁，總共73頁。用藥方案據臨床的反應性調整用藥劑量和頻率成功誘發排卵的Gn劑量和用藥時間因人而異同一個人在不同周期也會不同體重和用藥劑量直接相關主要依賴于醫生的臨床經驗和治療判斷

當前18頁，總共73頁。CC和Gn的序貫治療

CC抵抗的無排卵和不明原因不孕患者序貫治療僅對CC有反應的患者有效月經3-5天開始服用CC50-100mg，連用5天，CC應用的最后一天或次日開始應用小劑量的FSH或HMG（75IU/d）

345678910CC50-100mgGnGn當前19頁，總共73頁。Step-Up方案

FSH刺激下常募集大量小竇卵泡，運用這種低起始劑量（37.5-75IU/d）、周期較長的緩慢遞增方案可避免卵巢過度刺激、多胎妊娠和取消周期

37.5IU一周75IU一周112.5IU當前20頁，總共73頁。Step-Down或Coasting方案

這種方案與自然排卵周期的血清FSH濃度變化相一致，基于卵泡對Gn刺激的敏感性不同，卵泡越大對FSH的依賴性越小，停用Gn導致中小卵泡通過凋亡方式而閉鎖，大卵泡仍可以繼續生長150IU2-3天112.5IU2-3天75IU當前21頁，總共73頁。芳香化酶抑制劑（AIs）可能是一個克羅米酚抵抗的無排卵婦女的另一個選擇？作為另一種一線誘發排卵藥物？當前22頁，總共73頁。AIs的排卵機制中樞性抑制芳香化酶的活性，阻斷了雌激素的合成E2水平降低解除了E2對下丘腦/垂體的負反饋機制FSH卵泡發育外周性卵巢水平上阻斷雄激素轉化為雌激素雄激素蓄積IGF-1及其他自、旁分泌因子表達卵巢對激素的反應性當前23頁，總共73頁。AIs的安全性

致畸？150例應用AIs出生的新生兒和36000例正常的新生兒發現，前者的先天異常的發生率高于后者514例應用AIs和397例應用CC出生的新生兒發現，先天畸形（1.2%vs3%,p>0.05), 而AIs組心血管異常的發生率低于CC(0.2%vs1.8％，p=0.02)動物實驗也有爭議

Bijan,etal.FertilSteril,2005,84(sup1):S95Tulandi,etal.al.FertilSteril,2006,85(6):1761-1765當前24頁，總共73頁。無生育要求的PCOS一般治療藥物治療保護子宮內膜：口服短效避孕藥或黃體酮使子宮內膜撤退性出血，保證每2-3個月一次月經，防止子宮內膜過度增生降低雄激素：口服短效避孕藥為主，可結合糖皮質激素（17羥孕酮衍生物）和螺內酯（醛固酮受體拮抗劑）改善胰島素抵抗：主要用于肥胖和胰島素抵抗的患者手術治療當前25頁，總共73頁。病例二高泌乳素血癥30歲月經規則，泌乳半年查體：身高170cm，體重63kg，甲狀腺正常，毛發分布正常，乳房未及腫物，有溢乳婦科情況：子宮、附件正常當前26頁，總共73頁。輔助檢查：B超示子宮附件正常血激素測定：FSH7.0mIU/ml，LH8.2mIU/ml，E2118pmol/ml，PRL123ng/ml，T2.0nmol/L,A7.8nmol/L垂體MRI發現微腺瘤直徑3mm當前27頁，總共73頁。高泌乳素血癥的流行病學在未經選擇的正常人群中，約0.4%有高PRL血癥。在單純性閉經患者中，約15%存在高PRL血癥。在閉經伴有溢乳的患者中，高PRL血癥達70%。約3%-10%無排卵的多囊卵巢綜合征患者有高PRL血癥。當前28頁，總共73頁。泌乳素的合成與生理作用PRL由垂體前葉的PRL細胞合成和分泌,受下丘腦多巴胺能途徑的調節PRL的生理功能1、主要是促進乳腺組織的發育和生長，啟動和維持泌乳、使乳腺細胞合成蛋白增多2、影響性腺功能：男性：增強Leydig細胞合成睪酮，在睪酮存在下PRL可促進前列腺及精囊生長；但慢性高PRL血癥卻可導致性功能低下、精子發生減少女性：高PRL抑制下丘腦GnRH及垂體FSH、LH的脈沖式分泌，直接抑制卵巢合成孕酮及雌激素當前29頁，總共73頁。泌乳素的生理變化晝夜變化入睡后逐漸升高，睡醒前達峰值，睡醒后迅速下降，上午10點至下午2點降至一天中谷值年齡和性別的變化成年女性比同齡男性高。婦女絕經后的18個月內，體內的PRL水平逐漸下降50%。老年男性與年輕人相比，平均血清PRL水平約下降50%月經周期中的變化隨月經周期變化不明顯，一些婦女在排卵期的PRL輕度升高妊娠期的變化妊娠期間PRL分泌增多，在妊娠末期血清PRL水平可上升10倍。分娩后血清PRL水平下降當前30頁，總共73頁。泌乳素的生理變化產后泌乳過程中的變化若不哺乳，產后4周血清PRL水平降至正常。產后4～6周內授乳婦女基礎血清PRL水平持續升高。此后4到12周基礎PRL水平逐漸降至正常，隨著每次哺乳發生的PRL升高幅度逐漸減小。應激導致PRL的變化應激（如情緒緊張、寒冷、運動等）可以使PRL水平升高數倍，通常持續時間不到1小時。當前31頁，總共73頁。高泌乳素血癥的原因生理性高泌乳素血癥藥物性高泌乳素血癥多巴胺耗竭劑：甲基多巴，利血平多巴胺轉化抑制劑：阿片肽，嗎啡、可卡因等麻醉藥多巴胺重吸收阻斷劑：安定、組胺和組胺H1、H2受體拮抗劑：5羥色胺、甲氰咪呱等激素類藥物：雌激素、口服避孕藥、抗雄激素類藥物藥物引起的高PRl血癥多數血清PRL水平在100ng/ml以下當前32頁，總共73頁。高泌乳素血癥的原因病理性高泌乳素血癥（1）PRL腺瘤：最常見的原因（2）下丘腦PIF不足或下達至垂體的通路受阻：顱咽管瘤、空泡蝶鞍綜合征（3）原發性和/或繼發性甲狀腺功能減退（4）慢性腎功能衰竭時，PRL在腎臟降解異常；或肝硬化，肝性腦病時，假神經遞質形成，拮抗PIF作用當前33頁，總共73頁。高泌乳素血癥的原因特發性高泌乳素血癥多因下丘腦－垂體功能紊亂，從而導致PRL分泌增加。其中大多數PRL輕度升高。血清PRL水平明顯升高而無癥狀的特發性高PRL血癥患者中，部分患者可能是巨分子PRL血癥，這種巨分子PRL有免疫活性而無生物活性當前34頁，總共73頁。診斷確診高泌乳素血癥泌乳素的實驗室測定規范由于血清PRL水平受其脈沖式分泌及晝夜醒睡的影響，采血應在一日最低谷的時相，即上午10~11時為宜。精神緊張、寒冷、劇烈運動等應激情況可導致PRL水平升高數倍，但持續不超過一小時，因而采血前應囑安靜一小時。當前35頁，總共73頁。診斷PRL水平顯著高于正常者一次檢查即可確定，當PRL測定結果在正常上限3倍以下時至少檢測2次，以確定有無高PRL血癥在某些患者血清PRL水平升高，而沒有相關臨床癥狀或者癥狀不能解釋升高程度，需考慮存在巨分子PRL。個別患者有典型高PRL血癥和垂體腺瘤表現，而實驗室測定值卻很低或正常，可能因為PRL水平太高造成HOOK現象當前36頁，總共73頁。診斷高泌乳素血癥的病因診斷病史實驗室檢查包括妊娠試驗、垂體及其靶腺功能、甲狀腺功能、腎功能和肝功能等，根據病史選擇進行。影像學檢查證實為輕度高PRL而沒找到明確病因或血PRL>100ng/ml均應行鞍區影像學檢查（MRI或CT）當前37頁，總共73頁。泌乳素瘤診斷臨床表現：月經失調、不孕，部分患者出現溢乳，注意有無頭痛、視野缺損等癥狀實驗室檢查：2次以上檢測血清PRL值大于30ng/mL頭顱或鞍區病變的影像學檢查：明確是否存在壓迫垂體柄或分泌的顱內腫瘤及空蝶鞍等當前38頁，總共73頁。治療確診后應及時治療，治療手段有藥物治療、手術治療及放射治療藥物治療甲磺酸溴隱亭：卡麥角林喹高利特：維生素B6：和甲磺酸溴隱亭有協同作用當前39頁，總共73頁。藥物治療：溴隱亭從小劑量開始漸次增加，即從睡前1.25mg開始，遞增到需要的治療劑量。常用劑量為每天2.5mg~10mg。溴隱亭治療可以使70%-90%的患者獲得較好療效不良反應：惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、便秘。最嚴重的不良反應是初劑量時少數患者發生體位性低血壓，個別患者可出現意識喪失有觀點認為由于多巴胺激動劑能使腫瘤纖維化，可能增加手術的困難和風險當前40頁，總共73頁。治療卡麥角林和喹高利特是具有高度選擇性的多巴胺D2受體激動劑，是溴隱亭的換代藥物，抑制PRL的作用更強大而不良反應相對減少，作用時間更長。對溴隱亭抵抗（每天15mg溴隱亭效果不滿意）或不耐受溴隱亭治療的PRL腺瘤患者當前41頁，總共73頁。外科治療：經蝶竇入路手術手術適應證：1、藥物治療無效或效果欠佳者2、藥物治療反應較大不能耐受者3、巨大垂體腺瘤伴有明顯視力視野障礙，藥物治療一段時間后無明顯改善者4、侵襲性垂體腺瘤伴有腦脊液鼻漏者5、拒絕長期服用藥物治療者微腺瘤的手術效果較大腺瘤好。60～90％的微腺瘤患者術后PRL水平可達到正常，而大腺瘤患者達到正常的比例則較低。另外，在手術后PRL水平正常的患者中，長期觀察有20%患者會出現復發。當前42頁，總共73頁。治療針對這一病人，藥物治療為主

溴隱亭1.25mg，每日一次，睡前，根據患者是否耐受逐漸增加至7.5-10mg/日，若血清PRL水平正常再進行增減，原則是應用最小劑量維持泌乳素在正常水平

藥物治療3-6個月復查垂體MRI，微腺瘤明顯縮小或消失后可以妊娠，防治妊娠期垂體增大壓迫視神經當前43頁，總共73頁。病例三卵巢早衰32歲月經稀發3年，閉經伴不孕2年查體：身高165cm，體重60kg，甲狀腺、乳房、毛發分布等均未見異常婦科情況：子宮偏小，雙附件（-）當前44頁，總共73頁。輔助檢查：

B超示子宮附件未見異常血激素化驗（間隔半年2次）：FSH67IU/L，LH25IU/L，E2175pmol/L；FSH83.5IU/L，LH29.4IU/L，E286.2pmol/L染色體核型46，XX當前45頁，總共73頁。幾個概念卵巢早老化（Prematureovarianaging，POA）指30歲早期，約32歲時即出現卵巢儲備力降低。卵巢儲備減少（Diminishedovarianreserve,DOR）指基礎FSH≥12mIU/ml或基礎雌二醇≥75pg/ml。卵巢早衰（Prematureovarianfailure,POF）指40歲前月經稀發或閉經，FSH至少兩次（間隔1月以上）高于40mIU/ml。當前46頁，總共73頁。當前47頁，總共73頁。POI取代POF?臨床觀察，不孕通常是患者的最早期表現，伴隨著稀發排卵、月經不規律，最終發展為閉經。約50％的“POF”病人會出現間歇性排卵現象，5～10％的患者在確診多年后自然受孕。(CorrineK.Welt,ClinicalEndocrinology,2008)“原發性卵巢功能不全”（Primaryovarianinsufficiency,POI）是對這一疾病更加科學準確的詮釋，體現了疾病的發展性和多樣性

當前48頁，總共73頁。卵巢早衰（Premature

Overy

Failure，POF）POF的概念由Keettel于1964年首先提出POF系多種病因所致的卵巢功能衰竭，發生于40歲以下的婦女。臨床表現為繼發性或原發性閉經，以血清中雌二醇（E2）水平下降和促性腺激素水平上升為特征，并伴有不同程度的一系列低雌激素癥狀如：潮熱多汗、面部潮紅、性欲低下等。當前49頁，總共73頁。據統計POF的發病率在閉經者中約2％～10％，在一般人群中約1％～3％。迄今為止該病病因和發病機理尚不清楚，故尚無有效的防治方法。Coulan等報道卵巢內卵泡形成數目的減少及已形成的卵母細胞閉鎖過程加速是卵泡過早耗竭的原因。多數學者認為POF原因是自身免疫功能異常，染色體或其它遺傳因素，腮腺炎并發卵巢炎，物理因素和腫瘤化療藥物的使用等也可誘發POF。當前50頁，總共73頁。

POF/POIEtiology

GeneticsAutoimmune

Iatrogenic

EnvironmentalXchromosomeAutosomalAntithyroidandantiadrenalantibodies

RepeatedovariansurgeriesToxicantsgalactoseconsumption當前51頁，總共73頁。POF診斷原發或繼發閉經年齡<40歲至少兩次檢查血清FSH>40IU/L(間隔1個月以上)當前52頁，總共73頁。當前53頁，總共73頁。當前54頁，總共73頁。治療無生育要求的患者，以雌孕激素替代的人工周期治療為主，減少患者骨質疏松、心血管疾病的發病有生育要求的患者，促排卵治療和有效地助孕治療方法當前55頁，總共73頁。治療問題針對這一病人，有生育要求首先以雌孕激素替代的人工周期治療克齡蒙每天1片（按一定順序），或倍美力0.625mg/d共21天，后10天加安宮黃體酮維持正常月經3-6個月，恢復子宮及內膜血供當前56頁，總共73頁。助孕治療促排卵治療：該患者閉經時間較長、多次人工周期替代治療后FSH仍高于40IU/L，無機會進行促排卵治療采用人工周期，贈卵體外受精，凍融胚胎移植，第一個治療周期未妊娠，第二個治療周期成功妊娠，孕38周剖宮產分娩一健康女嬰當前57頁，總共73頁。重視疾病發展進程，抓住助孕黃金時機。助孕策略：DHEA在卵巢反應低下、POF患者的治療作用。皮質類固醇在POF助孕治療中的作用。雌激素預處理對POF患者超促排卵效果的影響。IVM-IVF在POF患者助孕治療中的應用。當前58頁，總共73頁。DHEA在POF患者的治療作用女性體內雄激素包括硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）、脫氫表雄酮（DHEA）、雄烯二酮、睪酮、雙氫睪酮，主要是睪酮發揮作用DHEA50%由腎上腺皮質網狀帶分泌，20%由卵巢分泌，30%由外周DHEAS轉化而來，體內每天產生6-8mg，血濃度為3-35nmol/L，其水平隨年齡增長而降低DHEA是合成雄烯二酮、睪酮、雌二醇的重要物質，DHEA的含量高低影響這些激素的水平

當前59頁，總共73頁。CholesterolPregnenolone17-hydroxy-pregnenoloneDehydroepi-androsterone(DHEA)Androstenediol3β-HSD3β-HSD3β-HSD3β-HSDCholesterolsidechainenzymeThecacellProgesterone17-hydroxy-pregnesteroneAndrostenedione(A)Testosterone(T)17β-HSD17a-hydroxylase17,20-lyase5a-reductaseP450aromataseP450aromataseEstradiolEstrone17β-HSDGranulosacellLHFSHDihydrotestosterone(DHT)Thebiosynthesispathwayofsexhormonesintheovary

當前60頁，總共73頁。雄激素在卵泡發育中的作用1.雌激素合成底物

2.增加顆粒細胞對FSH的敏感性3.促進胰島素樣生長因子-1的分泌

雄激素增加竇前卵泡數和小竇卵泡數（Hillier,etal1997）雄激素刺激早期卵泡的生長（Vendolaetal1999）當前61頁，總共73頁。病例四絕經綜合征45歲月經稀發3年，閉經1年伴隨癥狀：潮熱、心煩查體：身高160cm，體重65kg，甲狀腺、乳房、毛發分布等均未見異常婦科情況：子宮偏小，雙附件（-）當前62頁，總共73頁。輔助檢查：

B超示子宮附件未見異常血激素化驗：FSH88IU/L，LH40IU/L，E2<74.3pmol/L當前63頁，總共73頁。定義絕經綜合征是指婦女絕經前后出現性激素波動或減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀分為自然絕經和人工絕經當前64頁，總共73頁。臨床表現（1）近期癥狀月經紊亂：周期不規則、經期延長、經量增多血管舒縮癥狀：潮熱，多汗自主神經失調癥狀