專藥物效應動力學演示文稿當前1頁，總共74頁。優選專藥物效應動力學當前2頁，總共74頁。藥物效應動力學講授內容：藥物作用的基本規律藥物的量效關系藥物的作用機制當前3頁，總共74頁。前瞻思考？●什么是藥物作用、藥理效應、藥物作用兩重性、對癥治療、對因治療、副作用、毒性反應、后遺效應、停藥反應、變態反應、特異質反應？●什么是量反應、質反應、最小有效量、極量、半數有效量、半數致死量、效能、效應強度、治療指數、安全范圍？當前4頁，總共74頁。藥物效應動力學(Pharmacodynamics,簡稱藥效學)

-----研究藥物對機體的作用、作用規律及作用機制。當前5頁，總共74頁。第一節藥物作用的基本規律一、藥物作用與藥理效應

藥物作用：藥物對機體細胞的初始作用。藥理效應：藥物引起的機體反應結果。NE-R血管收縮心率加快血壓升高

當前6頁，總共74頁。藥理效應機體器官原有功能水平的改變。興奮（stimulationorexcitation） 使機體器官原有功能水平提高或增強(亢進)

如：興奮藥（stimulatorsorexcitants）抑制（depressionorinhibition） 使機體器官原有功能水平降低或減弱。(麻痹)

如：抑制藥（depressantsorinhibitors）當前7頁，總共74頁。興奮與抑制當前8頁，總共74頁。藥物作用的性質：特異性藥物化學反應的專一性決定藥物作用的特異性。選擇性藥物的較小劑量使某個組織器官產生明顯藥理作用時，其它組織器官無明顯改變的現象。如：阿托品特異性阻斷M受體 選擇性不高，副作用多當前9頁，總共74頁。選擇性的基礎藥物在體內分布的差異組織生化功能的差異細胞結構的差異選擇性是相對的，與藥量有關咖啡因

大腦皮層延腦脊髓CNS當前10頁，總共74頁。二、藥物作用的基本方式：直接作用藥物作用于靶位后所產生的效應間接作用（繼發作用）由藥物的某種作用而引發的另一作用

肼屈嗪血管擴張/血壓反射性心率直接作用間接作用當前11頁，總共74頁。局部作用藥物在用藥部位產生的作用全身作用藥物自用藥部位吸收入血后分布到全身而產生的作用毒扁豆堿滴眼，縮瞳腺體分泌局部作用全身作用當前12頁，總共74頁。治療作用不良反應對因治療對癥治療毒性反應副反應停藥反應后遺效應變態反應特異質反應三、藥物作用的兩重性

—治療效果與不良反應當前13頁，總共74頁。（一）治療效果（therapeuticeffect）：

藥物作用的結果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過程，使患病機體恢復正常。（二）不良反應(adversereaction)：

凡不符合用藥目的，并給病人帶來不適甚至危害的反應。定義：當前14頁，總共74頁。“急則治其標，緩則治其本，標本兼治”治療作用

對因治療(etiologicaltreatment)亦稱治本

，用藥目的在于消除原發致病因子，徹 底治愈疾病。

對癥治療（symptomatictreatment）亦 稱治標，用藥目的在于改善癥狀，或減 輕患者痛苦。補充治療(supplementarytherapy)或稱替代治療用藥目的在于補充體內營養或代謝物質的不足。當前15頁，總共74頁。藥源性疾病(druginduceddisease)： 由藥物不良反應引起的疾病。不良反應當前16頁，總共74頁。治療劑量下出現的與治療目的無關的作用1.副反應(Sidereaction)?可預知?可與治療作用互相轉化?部分副反應可預防特點：

?不可避免（固有作用）當前17頁，總共74頁。口干唾液分泌↓

擴瞳 心率↑解痙

抑制瞳孔括約肌解除迷走神經對 心臟的抑制 內臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受體阻斷藥當前18頁，總共74頁。2.毒性反應（toxicreaction）指劑量過大或藥物在體內蓄積過多時發生的危害性反應，一般比較嚴重。

（藥理作用的延伸)特點：

用量大； 可預知； 應避免。當前19頁，總共74頁。毒性反應分類：（1）急性毒性（acutetoxicity）因使用劑量過大而立即發

生的毒性作用。多損害循環、呼吸、神經系統功能。

（2）慢性毒性（chronictoxicity）長期用藥因藥物蓄積而逐

漸發生的毒性作用。常損害肝、腎、造血器官、內分泌器官。

當前20頁，總共74頁。(3)特殊毒性(special toxicreaction)，也 稱“三致反應”，是藥 物損傷細胞遺傳物質 所致的特殊毒性作用 或潛在性毒性作用。致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突變(mutagenesis)當前21頁，總共74頁。3.后遺效應（residualeffect）停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時所殘存的生物效應。4.停藥反應（withdrawalreaction，回躍反應，停藥反跳）用藥過程中突然停藥或減量太快，使原有疾病加重的現象。例：巴比妥類當前22頁，總共74頁。5.變態反應（allergicreaction）

少數經過應用某藥致敏的病人對該藥發生的一種特殊反應。

特點：●僅見于過敏體質病人；●反應性質：與藥理效應和劑量無關；●藥理性拮抗藥無效；●致敏物質：藥物、代謝產物、制劑雜質。當前23頁，總共74頁。6.特異質反應（idiosyncrasy）特異質病人對 某種藥物反應異常增高，應用小劑量即出現 劇烈的藥物反應甚至中毒癥狀。特點：?非免疫反應?高敏體質?與劑量有關?癥狀與藥物固有作用有關?藥理性拮抗藥有效遺傳性膽堿酯酶缺乏者使用琥珀膽堿可致呼吸肌麻痹和窒息。當前24頁，總共74頁。7.繼發反應(治療矛盾)

（Secondaryreaction） 藥物治療作用引起的不良后果。 如：二重感染（菌群交替）葡萄球菌白色念珠菌

偽膜性腸炎 腸炎、鵝口瘡當前25頁，總共74頁。26

藥物即毒物，利弊并存，必須權衡，正確應用

當前26頁，總共74頁。根據劑量與效應的關系，劑量可分：無效量(noneeffectivedose)最小有效量(minimumeffectivedose)有效量(effectivedose)極量，最大治療量(maximumtherapeuticdose)

最小中毒量和中毒量(minimumtoxicdose)最小致死量和致死量(minimumlethaldose)第二節藥物的量效關系當前27頁，總共74頁。劑量最小中毒量最小致死量最小有效量無效量常用治療量中毒量致死量極量當前28頁，總共74頁。?Dose-effectrelationship（量－效關系）：在一定范圍內，藥物劑量與效應之間的規律性變化。?Dose-effectcurve（量－效曲線）：

以藥理效應的強度為縱坐標，藥物的劑量或濃度為橫坐標作圖，得出的曲線，即為量－效曲線。

當前29頁，總共74頁。藥物劑量大小血藥濃度高低藥理效應強弱Dose-effectrelationship（量－效關系）當前30頁，總共74頁。圖3－1藥物作用的量－效關系曲線量反應(gradedresponse):藥物藥理效應的強弱呈連續增減的變化，可用具體數量或最大反

應的百分率表示。量反應的量效曲線當前31頁，總共74頁。?效能(efficacy，最大效應，maximalefficacy，Emax)------增加藥物劑量而效應不增加。反映藥物內在活性大小。當效應增強到最大程度后雖再增加劑量或濃度，效應不再繼續增強，這一藥理效應的極限稱為最大效應或效能(efficacy)。?效價強度(potency)------能引起等效反應（一般采用50％效應量）的相對濃度或劑量，其值越小則強度越大。反映藥物與受體親和力。重要概念：當前32頁，總共74頁。?半數有效量(50%effectivedose,ED50)：能引起50%最大反應強度的藥物劑量。?半數致死量(50%lethaldose,LD50)：能引起50%試驗動物死亡的藥物濃度。

當前33頁，總共74頁。閾值Slope最大效應（效能）MaximalEffectED5050%效價強度Potency當前34頁，總共74頁。pD2pD2EmaxEmax>當前35頁，總共74頁。質反應

(quantalresponseorall–or–noneresponse)

藥理效應不是隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續性量的變化，而表現為反應性質的變化，即藥

理效應是用陽性或陰性表示。當前36頁，總共74頁。頻數分布曲線累加量效曲線當前37頁，總共74頁。?半數有效量(50%effectivedose,ED50)

能引起50％最大效應（量反應）或50％陽性反應（質反應） 時的藥量。?半數致死量(50%lethaldose,LD50)

能引起50％動物死亡的藥量。?治療指數(therapeuticindex,TI)

評價藥物安全性TI=半數致死量LD50半數有效量ED50重要概念：當前38頁，總共74頁。1.治療指數（TherapeuticIndex,TI）LD1/ED99。其距離越大越安全。

TI=2.安全范圍半數致死量LD50半數有效量ED50

ED95~LD5之間的距離，或安全范圍較治療指數更可靠。

安全性評價指標當前39頁，總共74頁。100400TherapeuticIndex4001004當前40頁，總共74頁。概率單位ED50LD5050A藥B藥藥物劑量%ofEmax99治療指數：A=B安全范圍：A>BED99ED99A藥A藥B藥B藥LD1LD11當前41頁，總共74頁。第三節藥物的作用機制InteractionofDrugandReceptor當前42頁，總共74頁。一、受體的概念

受體(receptor，R)：是一類介導細胞信號轉導的功能蛋白質，存在于細胞膜上或細胞內，能識別周圍環境中特異性配體，首先與之結合，并通過中介的信息放大系統，觸發后續的生理反應或藥理效應。 配體(legend):

體內能與受體特異性結合的物質，也稱第一信使。

a)內源性激素、神經遞質、血管活性物質b)外源性當前43頁，總共74頁。當前44頁，總共74頁。二.受體的特性①特異性特定受體只與特定配體結合，產生特定效應，不被其他生理信號干擾（極高的識別能力）。②敏感性（高親和力）受體只需與很低濃度配體結合即能產生顯著效應。③飽和性每一細胞或一定量組織內，受體數量一定，配體達一定濃度時，最大結合值不隨配體濃度增加而增加。當前45頁，總共74頁。⑤多樣性同一類型受體分布在不同細胞產生不同效應。⑥調節性受體的數量或反應性并不是固定不變的，常受配體的影響。④可逆性配體與受體的結合是可逆的，結合后可以解離，得原來的配體。受體與配體的結合可被其他特異性配體置換。當前46頁，總共74頁。受體占領學說由Clark于1926年提出：受體必須與藥物結合才能被激活并產生效應。效應的強弱與被占領的受體數量成正比，全部受體被占領時出現最大效應。三、受體與藥物的相互作用當前47頁，總共74頁。實際上，占領同樣比例的受體，但產生的效應相差甚遠。

Ariens(1954年)對經典的受體學說提出了修正。藥物與受體結合不僅需要親和力（affinity），而且還需具內在活性(intrinsicactivity)，方具產生效應的能力。受體占領學說修正當前48頁，總共74頁。與受體結合的能力作用強度KD反映親和力大小，KD與親和力成反比；pD2(親和力指數,=-logKD):產生50%最大效應時的激動劑的摩爾濃度的負對數(EC50的負對數)。與親和力成正比親和力(Affinity)當前49頁，總共74頁。Emax100%≥α≥-100%[DR]RT

內在活性(Intrinsicactivity,α)

藥物與受體結合后產生效應的能力。激活受體的能力

E =α效能當前50頁，總共74頁。四、作用于受體的藥物分類激動藥(agonist)有較強的親和力又有較強的內在活

性的藥物，它們能與受體結合并激動受體而產生效應。完全激動藥（α＝1）部分激動藥（partialagonist）：有較強的親和力但內在活性較弱(α＜1)的藥物。例如： 鎮痛新既有激動嗎啡受體作用，又有拮抗嗎啡受體作用，故鎮痛作用較弱但成癮性較小。當前51頁，總共74頁。部分激動藥

(partialagonist)

【特點】KD值不小，

0<<100%，具有激動藥和拮抗藥的雙重特性。

當前52頁，總共74頁。+高濃度部分激動藥激動藥+低濃度部分激動藥ElogC當前53頁，總共74頁。拮抗藥

antagonist（α＝0）有較強的親和力，而無內在活性的藥物。?競爭性拮抗藥competitiveantagonists?非競爭性拮抗藥

noncompetitiveantagonists當前54頁，總共74頁。?降低其親和力，而不改變內在活性（Emax不變）；?增加激動藥劑量后量效曲線平行右移；競爭性拮抗藥與激動藥競爭同一受體，可逆性結合。競爭性拮抗藥的作用強度通常用拮抗參數pA2表示。當前55頁，總共74頁。?pA2值的大小反映競爭性拮抗藥對相應激動藥的拮抗程度。

在實驗系統中加入拮抗藥后，若2倍濃度的激動藥所產生的效應恰好等于未加入拮抗藥時激動藥引起的效應，則所加入拮抗藥的摩爾濃度(mol/L)的負對數稱為pA2值。當前56頁，總共74頁。ElogC激動藥＋低濃度拮抗藥＋高濃度拮抗藥當前57頁，總共74頁。非競爭性拮抗藥(noncompetitiveantagonists)?非競爭性拮抗藥多指拮抗藥與受體結合是相對不可逆的，它能引起受體構型的改變，從而干擾激動藥與受體的正常結合，而激動藥不能競爭性對抗這種干擾。?pD2'是非競爭拮抗劑的親和力參數。當前58頁，總共74頁。激動藥＋低劑量拮抗藥＋高劑量拮抗藥ElogC當前59頁，總共74頁。總結：競爭性與非競爭性拮抗藥左圖競爭性拮抗藥對激動藥量效曲線影響右圖非競爭性拮抗藥對激動藥量效曲線影響箭頭表示當拮抗藥濃度增加時，激動藥量效曲線的移動方向當前60頁，總共74頁。或激動藥水平降低長期用拮抗藥

受體與配體作用過程中，其有關的受體數目、親和力 和效應力的變化。?受體脫敏(receptordesensitization)： 長期用激動藥→受體數目、親和力、內在活性↓

→敏感性、反應性↓

如：異丙腎上腺素治療哮喘?受體增敏(receptorhypersensitization)

如：普萘洛爾

下調和上調（受體密度改變）五、受體的調節當前61頁，總共74頁。六、受體類型1.

G蛋白耦聯受體2.配體門控離子通道型受體3.具有酪氨酸激酶活性受體4.細胞內受體（甾體激素、甲狀腺激素、維生素D、維生素A）5.其他酶類受體當前62頁，總共74頁。當前63頁，總共74頁。?肽鏈，7個α-螺旋反復穿過細胞膜?氨基酸組成不同導致配體特異性?細胞內部分有GP結合區1、G蛋白耦聯受體當前64頁，總共74頁。G蛋白分類?興奮型G蛋白(stimulatoryGprotein,Gs)激活AC使cAMP↑?抑制型G蛋白(inhibitoryGprotein,Gi)抑制AC使cAMP↓?磷脂酶C型G蛋白(PI–PLCGprotein,Gp)激活磷脂酰肌醇特異的PLC?轉導素(transducin,