2023年歐洲神經病學聯盟阿爾茨海默病診療指南一、概述2023年成立工作組的目的是修改前一版歐洲神經病學聯盟(EFNS)的阿爾茨海默病(AD)診療指南。前一版指南承受了第4版診斷和統計手冊(DSMⅣ)及美國國立神經病學、語言障礙和腦卒中爭論所一阿爾茨海默病及相關疾病學會(NINCD-ADRDA)對癡呆綜合征和AI)的診斷標準。本次修改的指南特別強調疾病生物標記物依據，如磁共振成像(MRI18F一脫氧核糖葡萄糖正電子掃描(PET)和腦脊液(CSF)檢測等技術所獵取的進一步證據，以提高臨床診斷的可信度。此外，特別留意了近期在疾病認知和行為方面的ADAD是該指南AD(VaD(FTLD)、帕金森病癡呆(PDD)、路易體癡呆(D1，B)、皮質基底節變性(CBD)、進展性核上性麻痹(PSP)、皮質一紋狀體一脊髓變性癡呆(CJD)及其爭論經濟學效益，由于各國差異較大，不同國家會得出不同的結論。(二)背景5．4％，患病率隨年齡增長而不斷上升ADAI)協會合作爭論覺察，目前在歐洲有845萬人患有AD。癡呆給社會造成了嚴峻的經濟負擔，整個歐洲每年為此花費約1410億歐元，其中56％為非正式護理花費。每年癡呆患者的花費為21000歐元，因病致殘約為350／10萬人，相比之下，糖尿病為247／10萬人。隨著人類壽命的延長，估量將來30年癡呆患者數將成倍增長。早發型AD(年齡<65歲)值得特別關注，由于此對早發型ADAD之前常先經過一個輕度認知功能障礙(MCI但仍能保持日常活動(ADLMCI綜合征進展具體總結，由于MCI的疾病分類學及其與AD的關系尚在爭論中。(三)檢索及評價策略(CochraneLibrary)薈萃分析和系統綜述及通過聯機醫學文獻分析和檢索系統(Medline)數據庫檢索到的2023年5月之前期fu中發表的原始科學論文。專家組依據科學牢靠性水平評價證據(證據分級IEFNS手冊中的定義依據牢靠性水平劃分推舉等級(A、B或C)。對于尚無證議。二、臨床診斷：病史、試驗室檢查、神經系統檢查和軀體檢查患者和生活力量的損害及任何相關的非認知病癥。既往病史、伴隨疾病、家族史和教育史是病史的重點。神經系統檢查和全身體檢對于區分AD檢查有助于排解伴隨疾病。專家建議應檢查維生素B12、葉酸、甲狀腺素、血鈣、血糖、全血細胞計數、腎功能和肝功能是否特別。對于免疫缺陷病毒血清學檢查。(一)認知功能評估進展AD神經心理學測評有兩個主要緣由：(1)癡呆的診斷需要多項認知缺陷的證據；(2)全部主要類型的癡呆初能、語言、運用和視空間力量。最常用的篩查工具是簡易智能狀態量表(MMSE)(I級)。對于教育程度較高的個體，應將標準界值從24分提高到27ADFTLD患者主要表現為言語早期障礙，DLB1中給出的其他神經心理學或臨床篩查工具(Ⅲ級)對AD診斷具有相等或更高的準確性。1(I級)，早期AD憶提取主要依靠額葉和皮質下構造，AD早期則受影響較少。CVLT或Buschke自由回憶和線索選擇性提示回憶測驗可鑒定是否為早期AD；RAVLT可以區分AD和非癡呆患者，或鑒別AD和其他類型癡呆患者，診斷準確率為83％～86％。尤其是RAVLT延遲自由回憶嚴峻損傷(o分)對AD診斷的特異性高達97％(I級)。受損程度較輕的個體，易存在診斷問題，由于抑郁、焦慮及留意力缺陷都會導致記憶編碼受損。輕度AD患者的自由回憶和線索回憶的測驗結果不同，Vogel等覺察線索和自由回憶的靈敏度和特異性一樣，而Ivanoiu等覺察線索回憶測驗是輕度AD最好的推測因子，Salmon等覺察規律記憶測驗中的延遲回憶和5命名任務、詞語和圖片定義)測驗顯示AD存在語義記憶損傷，其中語義性癡呆(SD)患者的語義記憶損傷尤為嚴峻。2FTLD和VaD的典型特征，比情景記憶障礙更為突出，早發型AD也較為多見(m級)。皮質下或額葉病變可導致言語流暢性降低、WCST的持續反響、連線測驗(trailmakingtest)加工速度下降及Stroop測驗(strooptest)自動反響抑制缺陷。3．語言(理解和表達、閱讀和寫作)、運用和視空間力量：癡呆各類型和不同時期有不同程度損害，主要與皮質受損有關。早期AD常在BostonBenton視覺保持測驗高錯誤率甚至在AD診斷的10ADAD評定量表認知局部(ADAS-cog)是一個包含11檢測AD常生活力量的評估從認知功能下降到ADL受損才能診斷癡呆。私人或醫院護理評價也需要ADLADLADL評價沒12個系統評價量表外，癡呆功能障礙評價知情人ADL廣泛用于臨床癡呆嚴峻程度的評價。Blessed—Roth癡呆量表和老年人認知功能減退知情問卷對于檢測癡呆也有幫助。AD8是簡短、靈敏的知情問卷，能準確區分非癡呆和癡呆個體。在詢問記憶、問題解決力量、定向和ADL問題時，要求被訪者答復是或否、有或無轉變。(三)行為和精神病癥的評估癡呆的行為和精神病癥(BPSD)被用于描述癡呆的非認知病癥(冷淡、35％～75％的MCI患者在疾病進展過程中都會消滅BPSD(I級)，因此神經精神病學病癥檢測很BPSD會導致認知功能和日常力量下降、生活質量降低、住院率～些信度和效度良好的量表用于測查BPSD包括神經精神病癥問卷和CERAD癡呆行為評定量表(CERADBRSD)。Cornell癡呆抑郁最表(CSDD)綜合了看護者和患者訪談結果，側重評價癡呆的激越和抑郁表現，15項老年抑郁量表(the15一itemgeriatricdepressionscale)已被驗證可用于AD抑郁病癥評價。而CSDD靈敏度和特異性更高，但與癡呆的嚴峻程度無關。(四)伴隨疾病的評估AD患者(尤其老年患者)常有伴隨疾病，如抑郁、心血管和肺部疾病、感染、關節炎、其他神經紊亂、睡眠障礙、跌倒、尿失禁及藥物相關AD病并準時進展干預，可能會改善AD患者的認知狀態。(五)神經影像構造影像學在ADAD進展一次CT和MRI構造影像檢查。但MRI對檢測皮質下血管轉變(例如FTLD)的轉變更為敏感。應使用至少包括T1冠狀位和T2軸位或液體衰減反轉恢復序列在內的標準MR方案。需留意的是CT或MRI檢測到的血管轉變不能排解AD的診MRI可清楚顯示海馬萎縮，型CT掃描也可觀看到，靈敏度和特異性可在80％～90％(II級)。構造MRI結果顯示早發型AD表現為腦后部區MRI有助于監測疾病演化狀況，性神經影像如PET和單光子放射計算機斷層掃描(SPECT)在癡呆評價中可提高診斷可信度。一項臨床病理學爭論結果顯示，SPECT灌注時SPECT更為有用。SPECT多巴胺能影像有助于區分AD與DLB，靈敏度和特異性約為85％(I級)。應使用標準化的影像采集和分析方法，否則DATScan的結果和解釋可能發生轉變。FDG-PET已成為一種有用性較強的工具。FDG-PET顯示顳頂和上顳／后顳區、后扣帶回皮質和楔前葉葡萄糖代謝降低提醒AD的特異性特別轉變AD晚期可見額葉代(U級)。FDG-PET尤其適用于AD與其他癡呆的鑒別診斷，對早發型AD病例 的特異性超過95％依據Foster等爭論應用FDG--PET鑒別AD術，但目前尚未得到常規應用。(六)腦電圖(EEG)AD的EEG表現為a波削減、0波增高、平均頻率降低的特征。但14％的患者在疾病早期EEG正常。建議將EEG用作AD的鑒別診斷，EEG可供給CJD的早期證據，或提示可能存在中毒一代謝特別、臨時性癲癇性失憶或其他癲癇疾病。(七)腦脊液檢測AD患者腦脊液(CSF)中G淀粉樣蛋白(A阻2)水平下降，總tau蛋白或磷酸化tau蛋白上升。13項爭論中600例AD患者和450例比照比較結果顯AJ3486％90％362500例AD患者和1400例比照比較的結果顯示，總tau蛋白診斷的靈敏度和特異性分別為81％和90％ll項爭論的800例AD患者和370例比照比較tau蛋白診斷的靈敏度和特異性分別為80％和92％，Ai]42和總tau蛋白聯合診斷AD與比照比較的靈敏度可達85％～94％，特異性為83％～lOO％(IADAD與其CSF細胞計數、須進展檢測。總tau蛋白的14-3—3蛋白上升或高至極高水平支持CJD診斷(II級)，14—3-3蛋白上升反映急性神經元脫失。(八)基因檢測前體蛋白基因(APP)、早老素1、2基因(PSl、PS2)突變在家族性早發型AD中占50％。載脂蛋白(Apo)E￡4等位基因是唯一能夠提示晚發型AD的遺傳因子，但它在疾病的進展中既非必要也非充分條件。因此，無證據支持ApoE才能由專業中心進展檢測。對于攜帶突變基因的家族高危成員可以進展發病前檢測。(九)其他檢查一些非神經組織樣本(主要指皮膚成纖維細胞、血小板、嗅上皮和血管內皮)的DNA損傷和修復、自噬、蛋白組學分析、氧化過程、離子通道和信號轉導、APP水平和細胞內鈣調整等已用于AD爭論。然而這些活檢用于常染色體顯性遺傳性腦動脈硬化伴皮質下梗死和白質腦病的診斷。三、對診斷的建議應由知情者補充臨床病史(A)。現已有幾種知情者問卷，如有可能應癡呆的診斷標準中是一項關鍵內容，需在診斷評價中進展測試(A)，患者都應進展認知功能評估(A)。對疑似或極早期的AD患者應進展定量神經心理學測試(B遲回憶)及一般認知評估(A回憶更為適宜(BBPSD評估(AAD患者伴隨疾病的評時刻考慮這可能是導致BPSD的緣由(C)。在診斷時應進展血葉酸、維生素B12、甲狀腺素、血鈣、血糖、全血細胞計數、肝腎功能檢測，假設有不典型表現或臨床特征提示梅毒、伯氏疏螺旋體病和人體免疫缺陷病毒時，還應進展血清學檢查(最正確實踐建議)。CT和MRI可用CT和冠狀位MRI可以用于識別海馬萎縮、支持AD的臨床診斷(B)。當對診斷存有疑慮時，FGD-PET和灌注SPECT是有用的關心手段(B)。多巴胺能SPECT可以幫助鑒別AD和DI。B(A)。通過系列MRI進展隨訪可以用于記錄疾病進程(最正確實踐建議)。在進展AD不典型臨床表現的鑒別診斷(最正確實踐建議)及有疑似CJD或臨時性癲癇性失憶病癥時(B)，推舉承受EEGAD不典型臨床表現的鑒別診斷中建議承受常規CSF檢查(最正確實踐推舉)。對于急性進展性癡呆患者建議測定CSF的14—3-3蛋白或總tau蛋白以診斷CJD(B級)。CSF總tautau蛋白和A842轉變支持AD診斷(B議進展常規ApoE基因型檢查。四、AD的治理AD和焦慮心情(U級)。多數輕度癡呆患者都期望完全知悉，75％的看護過程的具體、可理解的信息，認真評價有無伴隨疾病，考慮供給患者可能會需要的其他效勞。包括社會效勞、智力刺激、職業治療、物理(IV功能并削減對非正式看護的需求(UADI口r能對夠削減看護者的精神病癥，延緩患者的住院治療時間(I級)。AD治理癡呆嚴蕈程度的轉變(使用諸如MMSE等量表)。對伴隨疾病(包括看護者應激)進展的再評價應成為AD治理中必不行少的一環。(一)AD的一級預防ADAD治理的終極目標。現已確認AI)的一些危急因素。雖然有蝗兇素是無法轉變可以轉變的危急因素，包括血管性危急因素(高血壓、吸煙、糖尿病、心房抖動和肥胖)和頭部外傷，而保護因素包括使用降壓藥、非甾體類抗炎藥、他汀類藥物、激素替代治療、高等教育、節食、熬煉類藥物降低AD風險，但是大樣本、前瞻、勸慰劑比照的女性安康提倡提高有關(I級)。迄今為止，爭論最為明確的危急因素即治療高血壓以預防包括AD薈萃分析結果也支持治療高血壓能顯著降低癡呆危急(I級)。但是抗AD患者進展包括預防還不能給出明確建議。(二)AD的二級預防AD的二級預防指預防已經表現出一些認知損傷的非癡呆個體進展為ADMCI(ChEIs)的RCT試驗對MCI群體進展r爭論，但多數都以轉化為癡呆告終。其中一項薈萃分析總結了8項試驗，涉及全部3種ChEIs，治療時間從16周到3AD轉化率上沒有差異(1匹林、抗炎藥和維生素E對MCI的預防試驗為陰性結果(I級)。大樣本試驗結果顯示銀杏對預防AD無效(I級)。因此，至今尚未證明有能有效預防或延緩MCl個體進展為AD的治療手段，反而有證據說明ChEIs、維生素E、銀杏和抗炎藥對其沒有明顯幫助。五、已被證明有效的AD的治療方法(一)膽堿酯酶抑制劑3種ChEIs拉汀和加蘭他敏進展了爭論，結果顯示藥物對輕到中度AD患者(MMSE在16～26分)認知功能、總體轉歸和ADI，均有效(I級)。在ADAS-cog3～4奈哌齊進展1年和3年的試驗結果證明白應用ChEIs進展長期治療的好處疾病進程有作用，但在這一結論還需要更多數據支持。ChEIs治療嚴峻AD(MMSE<10分)的隨機比照試驗結果也顯示了陽性結果，一項Cochrane綜述支持了輕、中、重度AD患者從ChEIs獲益的觀點。依據現有證據，將ChEIs限制在只給符合某MMSE界值內的患者使用似乎并不合理，雖然當重度AD到達某一點后ChEIs不太可能連續發揮作用，但目前尚不清楚在病程的哪一點上應當停用ChEIsChEIs一般耐受良好，但常見胃腸道不良反響如惡心、腹瀉和嘔吐，有時可能會導致局部患者停藥。在不同ChEIs間進展直接比照很少，以往都是小樣本試驗，不能得出一種藥物有效性優于另一種藥物的全都性證據(11級)。一些開放試驗的證據說明，對某種ChEIs不能耐受或似乎未能從中獲益的患者可能會對另一種ChEIs耐受或從中獲益(Ⅲ級)。卡巴拉汀現一樣(I級)。ChEIs對疾病的改善作用已經得到一些根底科學的支持，但無論是臨床終點試驗或是承受生物標記物試驗都沒有令人信服的臨床證據能夠支持上述說法(Ⅳ級)。ChEIs對非認知BPSD也有作用，但和認知一樣，效應并不明顯(I級)。尚未確定哪種非認知病癥可能反響最好，但藥物對精神病癥和冷淡具有作用報告較為全都(Ⅱ級)。對于激越的作用不甚明確，一項大樣本勸慰劑比照治療中到重度AD的RCT未能顯示多奈哌齊對臨床激越的患者有效(I級)。(二)美金剛美金剛是一種非競爭性N一甲基一肛天冬氨酸受體拮抗劑，也有一些針對ADAD到重度AD體轉歸狀況、ADL和行為有明顯作用(I級)。每日給藥1次與最初推舉的每日給藥2次有效性相等(IMMSE<20分入組患者的6項試驗總結結果，覺察藥物對精神行為有作用，其中妄想、激越或攻擊性和易現患者的爭論。美金剛與ChEIs合用的效果尚不明確，有一項在多奈哌齊根底上加用美金剛的早期試驗結果呈陽性，但最近一項超過400例的試驗在上述任一ChEIs穩定用藥的根底上增加美金剛或勸慰劑都未覺察認知病癥或非認知病癥有所改善的證據(IChEls加用美金剛是否有更好臨床療效還需進一步爭論。(三)其他藥物和干預還有幾種其他治療藥物可能對AD和他汀類藥物。一項承受維生素E(1000U，每天2次，連續超過2年)治療中度AD大事時間延后，但對MCI的爭論顯示陰性結果，一項Cochrane綜述得出結論是尚無充分證據說明維生素E治療AD或MCI有效(王級)。甾體、非甾體和環氧酶2抑制劑治療AD和MCI在嚴峻不良反響(I級)。循證數據顯示了銀杏提取物(特指EGb761)的試驗，但關于EGb761的作用尚有歧義，由于試驗入組的被試不同礙人群具有臨床療效的證據不全都且不行靠(I2項顯示陽性結果的1類試驗因試驗間存在顯著的異質性而被剔除。還需要進一家被用于治療AD。例如，最近一Cochrane關于吡拉西坦(是目前爭論最為廣泛的藥物之一)的綜述認為相關試驗設計差、可能存在偏倚，而且試驗的總體證據不能支持吡拉西坦用于癡呆或認知障礙人群有效。一篇6項施普善試驗的綜述覺察藥物對總體結果有效但對其他量Cochrane綜述也沒有覺察對AD此目前沒有令人信服的證據支持這些藥物對AD動和主動免疫及藥物Dimebon的國際試驗。但是有關這些藥物及其他藥物用途的推舉還必需等待嚴格的IIl期試驗的最終結果。(四)對行為和精神病癥的治療對BPSD的治理首先應認真查找誘因和(或)加重岡素，包括環境線索、BPSD的試驗說明勸慰劑效應高。因此如有可能應首先嘗試使用安全的非藥物治理(教育、熬煉、芳香治療、感覺刺激、共性化音樂)，由于病癥可能會在短時間內自然消逝。ChEIs和美金剛對于輕度BPSD的療效如前所述，最近一項臨床隨機比照爭論結果顯示多奈哌齊治療中到重度AI)的激越病癥無效。無論是傳統的還是非典型抗精神病藥物都能削減BPSD，精神病藥在腦卒中或死亡危急上比非典型抗精神病藥更加BPSD緩解后。多數狀況下停用抗精神病藥不會再次消滅BPSD，除非行為的于擾因素照舊存(1I級)，但多數丙戊酸試驗結果呈陰性(11級)。抗抑郁藥，尤其是選擇性5一羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)可能對治療癡呆患者的抑郁病癥有效，同時也沒有傳統三環類抗抑郁藥的抗膽堿能不良反響(1I級)。六、對AD治理的推舉AD診斷應向患者(及適宜的看護者)公開(B級)。公開診斷應依據個人AD患者組織