ESBLs的耐藥機制及抗菌藥物應用原則

2病例男性，41歲，以系“發熱、咳嗽、咳痰4天，加重伴呼吸困難2天”入院。神志清，R40-50bpm。氧飽83%，HR130-150次/分，竇速，BP60/30mmhg。血常規：WBC2.03*109/l，N%82%。HB140g/l，PLT126*109/l。PCT200ng/l生化：肌酐399.8，血鉀3.32，血鈉123，AST90u/l。血氣乳酸4.6，氧分壓46mmHg，PCO227mmHg。5臨床抗感染治療經驗性治療（初始治療）針對性治療（抗病原微生物治療）6初始適當治療應考慮的原則ICU患者的特殊狀況區域微生物學和細菌耐藥情況藥物代動力學和藥效學聯合治療的必要性7抗菌藥物

抗菌藥物的發現和臨床應用是過去50年來細菌感染的發病率和死亡率大幅度降低的最主要的因素之一。但隨之而來的一個潛在問題就是抗菌藥物的廣泛應用，尤其是濫用，使得細菌耐藥性迅速增加。時間依賴殺菌濃度依賴殺菌抗生素后效應細菌數量死亡率癥狀和體征的識別抗菌藥物在體內的作用主要決定于藥代動力學和MIC.時間濃度TotalFreeMICDudleyMN,GriffithD.Animalmodelsofinfection.In:NightingaleCH,MurakawaT,AmbrosePG,eds.AntimicrobialPharmacodynamicsinTheoryandPractice.1sted.NewYork,NY:MarcelDekker;2001.藥動學藥效學起效劑量抗菌藥物在體內起效的過程溶解吸收分布代謝排泄10藥代學特點藥代學：血藥濃度經時變化的動態規律(ADME)；關鍵：是否達到有效濃度和足夠時間——感染部位

時間-血漿濃度變化曲線11藥物分布的參數表觀分布容積（Vd）：是指靜脈注射一定量藥物（D）待分布平衡后，按測得的血藥濃度（Co）計算該藥所占的血漿容積。分配系數（K）：組織和血漿中的K值越大，表示藥物在組織中分布越多。血漿蛋白結合率。

13蛋白結合率與藥物的毒性當抗菌藥物血濃度過高時，血漿白蛋白的結合呈飽和狀態，其蛋白結合率會降低。兩種藥物可能競爭性結合同一蛋白而發生置換現象而另一種藥物濃度增加而導致毒性反應。血清白蛋白過低(2％～2.5g％)時，抗菌藥物的蛋白結合率也會降低。

14藥效學特點

盡管藥物動力學可以準確地解釋藥物濃度和時間的關系，但卻不能解釋改變藥物濃度對病原菌的影響。這個缺點被80年代發展起來的藥效學所克服，藥效學是研究藥物、宿主和抗菌作用之間的一門科學。藥物濃度與效應之間的關系(療效/副作用）；關鍵：是否達到有效殺菌，不產生耐藥。15評價抗菌藥物療效的主要指標評價抗菌藥物療效時，主要的評價指標是：臨床療效，即臨床治療愈率或有效率病原菌的清除目前認為病原菌的清除更為重要，其與抗菌藥物對病原菌的最低抑菌濃度（MIC）和給藥方案有關抗菌藥物1821PK/PD原則——根據殺菌活性對抗菌藥物進行分類第一大類：時間依賴型一旦濃度達到一個閾值，即使再增加濃度，殺菌速度和程度也保持相對穩定。殺菌活性的飽和狀態在藥物濃度超過MIC4-5倍處此類代表藥物：β內酰胺類、大環內酯類、克林霉素和萬古霉素。22與時間依賴型有關的PK/PD參數與時間依賴型藥物殺菌活力有關的PK/PD參數是T＞MIC，即血藥濃度達到或超過MIC持續的時間占2次給藥間期的百分比。23

PK/PD原則

—根據殺菌活性對抗菌藥物進行分類

第二大類：濃度依賴型藥物的殺菌活力在很大范圍內隨藥物濃度的增高而增加，殺菌速度和程度也增大，并且持續的抗菌效應（PAE）傾向于延長，而這個延長的傾向也與其濃度相關。此類代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類和甲硝唑等

25根據PK/PD原則制定給藥方案已知藥物的PD參數和藥物對細菌的MIC值26PK/PD參數對給藥方案的臨床指導意義

提高抗菌活性降低耐藥性發生降低藥物的毒性3132β-內酰胺酶分類

一、當今對相關流行病學的認識我國G-菌檢出率呈逐年上升趨勢革蘭陰性菌中腸桿菌科細菌50%-60%CHINET2010-2012腸桿菌中產ESBLs菌株檢出率呈高水平穩定2005-2012年CHINET耐藥監測結果顯示腸桿菌中產ESBLs菌株的檢出率高產ESBL菌檢出率(%)1、汪復,等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2、汪復.中國感染與化療雜志.2008年;8(1):1-9.3、汪復等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4、汪復等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-330.5、汪復等.中國感染與化療雜志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中國感染與化療雜志.2012;12(5):321-330.8、汪復等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.我國ESBL流行情況在當今處于東南亞“領頭羊”地位HuangC,etal.IntJAntimicrobAgents2012;40(suppl1):S4當今社區ESBLs發生率顯著增高P<0.001北京協和醫院楊啟文教授資料大腸桿菌產ESBL腸桿菌感染增加患者病死率產ESBL腸桿菌感染患者的院內死亡率是非產ESBL腸桿菌感染患者的2倍院內死亡率N=99PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333年齡60歲以上女性糖尿病反復的尿路感染衛生保健相關感染之前抗菌藥物的應用特別的抗菌藥物：氨基青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類侵襲性泌尿道操作ARCHINTERNMED/VOL168(NO.17),SEP22,2008社區獲得性產ESBLs大腸埃希菌感染－危險因素注重危險因素評估醫院獲得性產ESBLs細菌感染危險因素尿路/血管置管使用抗菌藥物曾住院2或3種抗菌藥物聯用糖尿病氣管插管腫瘤腎功能衰竭免疫缺陷曾入住ICUEmergHealthThreatsJ.2012;5.doi:10.3402/ehtj.v5i0.11589.注重危險因素評估

應該注意到，產ESBLs細菌可以在治療過程中發展而來。對最初分離敏感的細菌，經３～４天3代頭孢菌素的治療后，有可能發展為耐藥，因此對重復分離菌株應重復進行藥敏試驗。危險因素評估（新增）AJIC,Vol.36No.4Supplement2013:S83

二、當今對ESBLs臨床有效抗生素的認識PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333碳青霉烯類酶抑制劑復合劑頭孢他啶、頭孢吡肟頭霉素類氟喹諾酮類氨基糖苷類頭孢他啶頭孢噻肟頭孢吡肟氨曲南阿莫西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星碳青霉烯敏感率(%)MehrganHetal.JInfectDevCtries2010;4(3):132-138.產ESBLs菌株碳青霉烯類敏感率最高產ESBL大腸埃希菌MIC(mg/L)比例N5090RangeSIR阿米卡星870432≤0.5to≥128阿莫西林/克拉維酸87016320.25to≥6421.142.536.3頭孢吡肟87032≥64≤0.5to≥6428.214.357.6頭孢他啶87016≥64≤1to≥64--65.5頭孢曲松870≥128≥128≤0.06to≥1281.12.096.9亞胺培南1430.250.5≤0.06to8左氧氟沙星870≥16≥160.015to≥1611.53.485.1美羅培南727≤0.060.12≤0.06to≥32米諾環素8704≥32≤0.5to≥3252.314.633.1哌拉西林/他唑巴坦870864≤0.06to≥25673.916.110.0替加環素8700.250.5≤0.008to4對產ESBL大腸埃希菌的體外抗菌活性比較AnnClinMicrobiolAntimicrob.2012;11:29產ESBL肺炎克雷伯桿菌

MIC(mg/L)比例N5090RangeSIR阿米卡星2804232≤0.5to≥128阿莫西林/克拉維酸2804≥64≥64≤0.12to≥644.73.092.3頭孢吡肟2804≤0.5≥64≤0.5to≥6481.44.614.1頭孢他啶2804≤8≥64≤1to≥64--40.5頭孢曲松28041≥128≤0.06to≥12851.92.645.5亞胺培南4930.51≤0.06to≥32左氧氟沙星28040.12≥16≤0.008to≥16美羅培南2311≤0.060.5≤0.06to≥32米諾環素28044≥32≤0.5to≥3261.917.720.3哌拉西林/他唑巴坦28044≥256≤0.06to≥25670.111.718.1替加環素28040.52≤0.008to≥3296.03.50.5AnnClinMicrobiolAntimicrob.2012;11:29對產ESBL肺炎克雷伯桿菌體外抗菌活性比較512013年我院大腸埃希菌耐藥情況碳青霉烯

BL/BLIs3、4代頭孢頭霉素類

氨基糖苷類氟喹諾酮類可取得一定療效，但一般不作為首選碳青霉烯類藥物有效治療產ESBL腸桿菌感染碳青霉烯類治療產ESBL腸桿菌感染的臨床有效率達80-100%臨床有效率PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333碳青霉烯類對產ESBLs細菌敏感性很高，臨床療效顯著，

在嚴重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時，可選擇碳青霉烯類抗菌藥物。大多臨床醫生傾向于運用碳青霉烯類聯合氨基糖苷類治療

產ESBLs細菌引起的嚴重感染，但迄今尚無確切臨床研究證明。我國產超廣譜

β-內酰胺酶細菌感染防治專家共識ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),May2010,Vol4,No.2產ESBL腸桿菌對β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑中介或耐藥率高抗菌藥物中介或耐藥率(%)接種物效應哌拉西林/他唑巴坦0-53存在阿莫西林/克拉維酸37->80存在接種物效應即在高接種菌量時藥物對細菌的MIC值比標準接種菌量時明顯升高的現象產ESBL腸桿菌對β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高即使產ESBL腸桿菌對β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應，其臨床療效也可能不佳雖然部分小樣本研究顯示，β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制能用于產ESBL腸桿菌感染的治療，但研究者認為其臨床療效還待大型研究進一步證實PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333BL/BLIs對產ESBLs腸桿菌科細菌的作用發揮抗菌作用的是母體頭孢菌素酶抑制劑只是保護母體（的抗菌作用）

除舒巴坦對不同桿菌的抗菌活性外母體和酶抑制劑應具有相似的藥代動力學特性母體需要合適的絕對量，酶抑制劑需要有有效保護母

體的匹配量碳青霉烯

vsBL/BLIs的死亡率（目標治療）VardakasK,etal.JAntimicrobChemother2012;67:2793酶抑制劑的酶誘導劑作用3種酶抑制劑的特性比較酶抑制劑抑酶譜抑酶強度穩定性誘導酶產生AmpC他唑巴坦++++++++++++克拉維酸+++++++++++舒巴坦++++++++++重癥感染菌量大時誘導產酶概率大β-內酰胺酶抑制劑抑酶譜β-內酰胺酶抑制劑1976年克拉維酸1978年舒巴坦1987年他唑巴坦分子分類功能分類克拉維酸他唑巴坦舒巴坦A2b++++++++++2be++++++++++++2br++++++2f+++++++++B3+++C1+++++D2dv++++vV:不確定Pérez-LlarenaFJetal.CurrentMedicinalChemistry,2009;16:3740-3765.β內酰胺類/β內酰胺酶抑制劑復方藥物可首選用于產ESBLs細菌所致的輕度至中度感染，但由于對產ESBLs細菌感染

的臨床療效不夠理想，故對產ESBLs細菌嚴重感染的

患

者，不宜作為首選藥物。在已上市的β內酰胺類/β內酰胺酶抑制劑復方中，以頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用較強。當細菌產生大量

β內酰胺酶時，β內酰胺類/β內酰胺酶抑制

劑復方的抗菌活性也會降低。我國產超廣譜

β-內酰胺酶細菌感染防治專家共識ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),May2010,Vol4,No.2酶抑制劑復合制劑的地位輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h；

哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h其他β-內酰胺/β-內酰胺酶復合制劑不推薦使用AJIC,Vol.36No.4Supplement2013:S83其他抗菌藥物氨基糖苷類可作為產ESBLs細菌嚴重感染時的聯合用藥

之一。喹諾酮類可用于治療產ESBLs細菌引起的輕、中度尿路感染。頭霉素類抗菌活性并不很強，可以作為產ESBLs細菌的

次選藥物，需要注意到是，頭霉素類易誘導細菌產生誘導（AmpC酶），從而出現耐藥。青霉素類和頭孢菌素均耐藥，即使體外試驗對某些青霉素

類、頭孢菌素敏感，臨床上也應視為耐藥，原則上不選用。我國產超廣譜

β-內酰胺酶細菌感染防治專家共識ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),May2010,Vol4,No.2院內獲得性肺炎的常用抗生素AJIC,Vol.36No.4Supplement2013:S83膿毒癥指南病情嚴重程度分級sepsis：

感染（確診或擬診）存在且合并全身感染表現severesepsis：sepsis+繼發于感染的急性器官功能不全或組織低灌注septicshock：severesepsis+液體復蘇不能改善的持續低血壓CritCareMed,2013;41(2):580-637

三、當今對重癥感染與碳青霉烯的認識A.Vasudevanetal.JournalofGlobalAntimicrobialResistance.2013(1)123–130.產ESBLs腸桿菌科細菌重癥感染顯著增加死亡死亡風險因素(RR)一項對納入16項相關的研究，對產ESBLs腸桿菌科細菌菌血癥等重癥感染患者的死亡率和延遲治療方案對臨床治療結果的影響的薈萃分析風險(RR:1.8595%CI:1.39-2.47,P＜0.001)當今對感染性疾病抗生素選擇的臨床思考分類標準類型臨床思考發生速度急性;亞急性;慢性經驗性覆蓋病原體

嚴重程度輕度;中度;重度治療急迫性和選用殺菌劑細菌敏感性敏感菌;耐藥菌診斷依據及針對性覆蓋身體部位局部;全身

口服、靜脈宿主免疫力免疫正常;免疫缺陷

治療強度感染發生場所社區;護理院；醫院；ICU

針對不斷變遷的耐藥菌合并癥單純性;復雜性組織濃度；綜合治理;預后安全性碳青霉烯類抗生素是最佳選擇碳青霉烯類是硫霉素基礎上研發的新型β內酰胺類抗生素具有廣譜、強效、對絕大多數β內酰胺酶高度穩定藥敏可靠，接種物效應小，臨床療效好是治療危重感染、混合感染、耐藥菌感染和初始抗生素治

療失敗患者的常用抗菌藥物之一耐受性良好，不良反應發生率較低不同碳青霉烯類對不同類型的PBP有不同的親和力耐碳青霉烯類菌株的出現、增多和播散在當今是新的挑戰不同抗生素對產ESBLs腸桿菌科重癥感染患者死亡率PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333起始充分治療顯著降低產ESBL腸桿菌重癥感染患者的病死率起始充分治療的產ESBL腸桿菌感染患者其14天病死率下降80%14天病死率數據來自PatersonDL等2004年發表的一項前瞻性研究；起始充分治療即起始使用的抗菌藥物對病原體敏感下降80%PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333升階治療與病死率降階梯(n=88)升階梯(n=61)不變(n=245)3050102040病死率%KollefMH.Chest2006;129:1210-1218碳青霉烯BL/BLIs其他抗生素碳青霉烯類是產ESBL腸桿菌感染的首選治療藥物產ESBL腸桿菌感染抗菌藥物的選擇感染類型感染起源首選藥物可選藥物菌血癥、肺炎、腹腔感染、復雜尿路感染社區獲得性感染厄他培南阿米卡星菌血癥、肺炎、腹腔感染、復雜尿路感染院內感染美羅、亞胺、帕尼阿米卡星非復雜性尿路感染社區獲得性感染磷霉素呋喃妥因、阿莫西林/克拉維酸非復雜性尿路感染院內感染磷霉素呋喃妥因、阿莫西林/克拉維酸PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332011年MDR-專家共識推薦治療方案KanjSS,etal.MayoClinProc.2011;86(3)250-259.對于重癥感染的MDR陰性菌感染的推薦建議病原體一線治療方案二線治療方案經驗性治療推薦方案：單一感染碳青霉烯；替加環素單藥或聯合抗銅綠假單胞菌藥物治療藥物哌拉西林/他唑巴坦，多粘菌素混合陽性菌和陰性菌感染抗MRSA藥物聯合碳青霉烯類；替加環素單藥或聯合抗銅綠假單胞菌藥物治療抗MRSA藥物聯合哌拉西林/他唑巴坦；抗MRSA藥物聯合多粘菌素目標性治療推薦方案：產ESBLs腸桿菌碳青霉烯類；哌拉西林/他唑巴坦；磷霉素替加環素；氟喹諾酮類；多粘菌素產碳青霉烯酶腸桿菌替加環素；多粘菌素磷霉素MDR銅綠假單胞菌抗銅綠假單胞菌藥物(碳青霉烯，如美羅培南等)多粘菌素；聯合治療方案腹腔內感染治療指南患者情況推薦的抗菌治療CA,膽道外,穩定,無ESBL（+）菌感染的危險因素阿莫西林/克拉維酸，或環丙沙星+甲硝唑CA,膽道外