API實施GMP的常見問題及分析

主要內容原料藥概述API生產企業實施GMP常見問題及分析新法規的對應（新版GMP、2010版藥典）API的特點原料藥是指用于制劑生產的活性物質，是加工成制劑的主要成份，一般由化學合成、DNA重組技術、發酵、酶反應或從天然物質提取而成。它有非無菌原料藥和無菌原料藥之分。API與制劑生產的主要區別過程復雜化學變化、生物變化中間控制復雜產生副產物，需要純化過程(潔凈區控制同普通制劑，無菌保證控制同粉針類注射劑）認知限制不同品種的生產設備與操作工藝差別很大同一品種的合成路線和生產工藝也不相同有些化學反應和生物反應的機理尚沒有徹底搞清GMP認證API按品種認證，制劑按生產線認證API的共性原料藥的工藝復雜，多樣一些工藝過程很長，如甾體激素；一些則比較短，如提取一般來講，原料藥的生產工藝中都有精制這個過程，該過程的主要目的就是要除去在原料藥中的雜質。原料藥的生產過程是基于一個個的化學單元反應，以及一個個的單元化工操作進行的物料的化學結構變化一般來講，在制劑生產過程中，物料很少有化學結構的變化常見問題及分析機構與人員廠房與設施設備物料衛生驗證文件生產管理質量管理產品銷售與收回投訴自檢機構與人員不合理的組織機構圖企業負責人張三副總李四生產部長張三質量部長李四機構與人員崗位培訓水系統、空調系統操作人員培訓不到位檢驗人員培訓不到位進入潔凈區的人員未進行衛生和微生物知識培訓培訓文件管理培訓內容千篇一律，不對外部環境進行識別培訓計劃不合理培訓檔案中未收載培訓記錄和考核試卷廠房與設施特殊藥品的共線生產激素類、抗腫瘤類化學藥品與普通藥品共線驗證不完善，沒有充足數據證明可靠的防污染措施風險排列復方<單方；外用<口服<API制定預防措施應考慮通過清潔驗證確定清洗劑、消毒劑的種類和用量以及清洗、消毒程序考察清潔后活性物質殘留時，應充分考慮取樣方法和位置以及相應的取樣回收率殘留中是否有API生產過程中的副反應物質和降解物質廠房與設施交叉污染頭孢車間空調機組與其他制劑車間空調機組位于同一房間內內包以后周轉箱進出潔凈區的防污染的管理被忽略微生物限度檢測室、陽性對照室、效價測定室等操作室共用物流通道、或人流和物流通道共用廠房與設施無菌原料藥生產區域控制盲點未區分無菌萬級區與非無菌萬級區直接接觸藥品的工器具僅進行消毒而不滅菌地漏用滅菌注射用水液封風險控制要求無菌產品直接暴露的生產區域應相對獨立與產品直接接觸的生產工器具和潔具必須經過滅菌后使用，消毒不能有效消滅污染菌設備純化水系統消毒活性炭過濾器未配置消毒設施增加后續反滲透設備的負擔并縮短其使用壽命存在制備的工藝用水不符合質量要求的風險純化水系統維護水系統停止運行后管路中殘存的工藝用水未采取任何的控制措施極易滋生微生物，產生極難清除的生物膜導致產品微生物限度超標的質量風險設備設備精度與校驗生產用稱量器具精密度不符合要求；人流入口處壓差指示裝置未校驗個別玻璃儀器（移液管）未進行校驗765P-紫外分光光度計的精密度滿足不了檢驗需求用于監測空氣凈化系統送風口、回風口溫濕度的儀表未進行校驗檢驗用個別架盤天平未定期校驗空氣凈化系統壓差表已損壞物料供應商審計供應商審計資料不全未對關鍵物料供應商進行現場審計貨位卡（記錄）失真物料發放后的退庫過程在貨位卡上未能體現未記錄取樣數量，造成貨、卡數量不符過篩工序產生的篩上料的具體量和去向無記錄物料回收料的使用丙酮結晶過程中回收的物料在縮合工序重新投產丙酮回收料和成品中均未進行“丙酮”限度檢測不合格物料直接使用碳酸鈣含量測定不合格、淀粉干燥失重不合格，經質量部同意，投料使用未進行任何質量評估與分析物料電子化物料管理系統的使用maps生產過程計算機管理系統，成品入出庫計算機管理系統等其稱量配料過程中，稱量用電子秤與maps系統終端相連，物料稱量順序和數量發生偏差時系統能夠自動報警，能夠嚴格控制批投料量衛生潔凈服的管理忽略實驗室用潔凈服的清洗和滅菌記錄缺少工作鞋的清洗規定和記錄潔凈工作服未制定清洗周期，未進行編號潔凈區工作鞋未在洗衣房清洗，在工具清洗室清洗，無晾鞋設施衛生消毒劑的管理混合分裝間清潔用消毒劑未按規定定期更換裝消毒劑的容器無物料標識0.1%新潔爾滅消毒液標簽缺少配制人、配制時間和有效期等內容驗證驗證周期設置不合理工藝驗證、設備驗證、公用系統等驗證周期過長工藝驗證采用回顧性驗證的未對不常年生產品種的工藝驗證周期進行合理規定工藝驗證中未確定固定批量未對實際生產各個批量分別進行工藝數據考察生產的工藝控制參數會隨著批量的改變而發生變化僅依靠操作工人的經驗和檢驗對產品質量進行控制，難以確定變更對產品質量帶來的風險驗證水系統驗證《純化水系統再驗證》中各監測點未按純化水質量標準要求進行微生物限度檢查水系統再驗證經歷時間不夠未對新增設備對水系統的影響進行驗證水質監測各使用點分布示意圖未納入水系統驗證報告中空調系統驗證空調系統驗證中未對塵埃粒子和沉降菌監測點進行考察和規定《空氣凈化系統再驗證報告》中，儀器儀表校驗情況未歸檔文件文件內容與實際運行“兩層皮”企業目前純化水系統除長時間停產外，不停止運行，但相應的管理文件并未變更微生物監測記錄與《潔凈區衛生管理標準規程》（SMP06-00400）規定不一致，文件要求進行浮游菌監測，實際不進行監測文件中規定將供應商分為A、B、C三級進行管理，實際中沒有進行區分，現場檢查中提供不出分級管理登記表文件文件內容不完整個別崗位操作法無異常情況處理和報告規定《玻璃儀器管理規程》內容不詳細，如缺少唯一性標識、有效期等內容不合格品銷毀記錄項目設置不全生產管理物料平衡未區分收率與物料平衡不理解包裝材料進行物料平衡計算的意義月見草油工藝規程及批生產記錄中均未將取樣量計算到物料平衡中原料藥車間包裝崗位物料平衡計算未納入批包裝記錄中清場分離室結晶罐放料口清潔不徹底車間清場后無狀態標識，清場合格證無有效期鹽酸異丙嗪（批號*****）混粉工序清場記錄未納入批生產記錄中門冬氨酸鉀批生產記錄中濃縮崗位清場合格證日期為2008年9月27日，實際重新清場時間為2009年5月17日生產管理批生產記錄批生產記錄中未記錄取樣量生產記錄中缺少內包材的相關內容批生產記錄中API精品淋洗過程與實際情況不一致現場檢查中，干燥間狀態標識記錄的生產時間與批生產記錄中的生產時間不一致過篩、混合記錄缺少該工序生產前后的產品數量內包裝記錄中未體現雙層包裝袋的情況缺少崗位操作工的簽字任意涂改

生產管理捕塵設施干燥室同時進行分裝，無捕塵設施硫糖鋁內包裝工序無防止塵埃擴散的措施投料脫色崗位藥用炭稱量無防止塵埃產生和擴散的措施原料藥粉碎、稱量等工序沒有防止塵埃產生和擴散的措施狀態標識生產操作間無狀態標識鹽酸異丙嗪（批號090803）溶解過濾崗位生產狀態標識無生產數量信息頭孢噻肟鈉混料前的中間產品存放在混料間，無狀態標志種子培養室中培養基配制桶的已清潔標識無品名、日期、清潔人等記錄質量管理未按規定進行留樣觀察應制定取樣、留樣管理制度對每批成品進行取樣、留樣，并定期對留樣進行觀察API模擬包裝對照品（標準品）、培養基的管理自制工作對照品（自檢結果與市售抽驗的差別）標準品使用記錄未體現標準品批號，可追溯性差培養基未陰涼貯存培養基未按滅菌批進行靈敏度實驗質量管理中間品的穩定性考察未對中間產品（粗品）進行質量穩定性評價，以確定貯存期企業未嚴格執行《留樣觀察和穩定性考察規程》，未提供水飛薊干膏穩定性實驗數據質量穩定性評價報告不完整穩定性考察的要求在現行貯存條件下，對中間體的穩定性進行考察適宜的考察計劃輸出中間體的貯存條件與貯存期限用數據支持實際管理行為質量管理檢驗儀器、設施設置放置紅外分光光度計的精密儀器室無除濕設施標化室無溫濕度調控設施微生物檢查所需培養箱數量不足（1臺）旋光測定中沒有恒溫控制裝備自檢未形成完整的自檢體系無自檢計劃，未成立自檢小組，未形成自檢報告和自檢結果評價自檢記錄內容不詳細，報告無改進建議自檢記錄不具體（08年自檢記錄第179項未記錄哪臺設備維護不到位）；未形成09年自檢報告自檢意識不足自檢活動流于形式害怕自檢中發現嚴重缺陷內容沒有CAPA改進意識自檢自檢的意義與要求利用PDCA原則，自我改進，持續保證質量保證體系的有效性確實發現GMP管理中的漏洞對缺陷內容進行糾正利用CAPA管理方法提出預防措施對糾正預防措施進行監督并評審2010版藥典對應殘留有機溶劑的檢測凡例第十七條新增“……如生產過程中引入或產品殘留有機溶劑，均應按附錄《殘留溶劑測定法》檢查并應符合限度規定”，無論該溶劑是否列入相應的正文檢查項下生產過程中應嚴格控制有機溶劑的殘留產品僅僅按照藥典正文質量標準檢驗已經不能滿足法規要求增加了市售抽驗樣品不合格的風險必須結合生產工藝制定高于法定標準的內控標準新版GMP生產工藝過程原料藥的生產起始點必須符合注冊批準要求中間體外購、中間體生產委托需要通過注冊變更來實現對原料藥和中間產品的混合進行了詳細規定明確了返工與再加工的要求精制潔凈區要求從原來的30萬級→D級空調系統的設計和控制需要進行相應的變更新版GMP強調偏差管理在決定批放行前，所有偏差及調查報告都應作為批記錄的一部分予以審核（第二十一條）生產操作中應對關鍵工藝步驟收率的偏差進行調查，以確定偏差對相關批次產品質量的影響或潛在影響（第三十一條）生產過程中，發生偏差時，應作記錄并進行評價新版GMP