糖尿病的藥物治療選擇及治療方案

08-10-22病房同學糖尿病防治的策略：1、全方位（1）降糖是中心環節，BG控制更嚴格，要求正常或接近正常，HbA1C≤7%。（2）血壓≤130/85mmHg，降壓對預防大血管病變優于降糖。（3）降脂（LDL≤2.6mmol/L）4、減肥5、降低血粘度（抗凝）抗血小板治療如小劑量腸溶阿斯匹林、抵克立特、培達等）6、增加胰島素的敏感性，保護B細胞的功能降糖藥分類降血糖藥：磺脲類可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素抗高血糖藥物：雙胍類：二甲雙胍單獨應用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋）新型降糖藥GLP-1類似物DPP-IV抑制劑胰淀粉樣多肽類似物理想的降糖藥物減少胰島素抵抗改善β細胞功能

良好持久的血糖控制減少微血管和大血管并發癥可靈活用于:單藥治療或聯合治療良好的安全性減緩或逆轉疾病進程

口服降血糖藥

一、磺酰脲類二、雙胍類：苯乙雙胍、二甲雙胍三、α糖苷酶抑制劑：阿卡波糖四、噻唑烷二酮類：吡格列酮、羅格列酮五、非磺脲促胰島素分泌藥：瑞格列奈、納格列奈六、胰升糖素樣多肽1（GLP-1）類似物和DPPⅣ抑制劑

一、磺脲類口服降血糖藥：磺脲類藥物的作用機制①磺脲類藥物與細胞膜結合，影響鉀離子通道②鉀離子外流受阻，細胞去極化③鈣離子內流④鈣離子刺激胰島素顆粒移動至細胞膜，并釋放胰島素葡萄糖ATP敏感的K+通道關閉GLUT-2胰島素Ca2+通道開放胰島素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去極化細胞排顆粒作用顆粒轉位K+通道關閉糖酵解K+ATP去極化K+磺脲類藥物磺脲類藥物的受體磺脲類藥物的選藥原則可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類（格列吡嗪、格列喹酮）輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病可選用中-長效類藥物（格列吡嗪控釋片、格列美脲、格列齊特）二、非磺脲類促胰島分泌劑諾和龍(Repaglinide,),唐力(那格列奈)作用機制:是苯甲酸類衍生物，與磺脲類藥物一樣是一種促胰島素分泌劑，通過與β細胞膜上特異性受體結合，但細胞膜上的結合位點與磺脲類不同，且不進入細胞內。藥代動力學有效模擬生理性胰島素分泌，糾正2型糖尿病餐后胰島素分泌模式的異常，治療2型糖尿病快進快出，口服后15分鐘起效，1小時達最大血藥濃度，半衰期1小時，約經4小時基本代謝清除。僅在進餐時剌激胰島素的分泌，避免了空腹期間對β細胞的不必要的剌激，保護β細胞。給藥方式采用進餐時服藥，不進餐不服藥的給藥方式與二甲雙胍合用有明顯的協同作用適用于特殊人群，如老年人、輕度腎功能與肝功能損害的患者。2型糖尿病患者容易發生水腫(1.3%)水腫是的所有格列酮類藥物的共同特征2型糖尿病中，常常為輕到中度，緩慢發生沒有進展機制包括血管和腎臟兩方面原因，具體不詳單獨使用羅格列酮，水腫發生率約為4.8%水腫水腫和心衰發生水腫的概率比發生心衰的概率高水腫和心衰之間無相關關系如果發生水腫，應當排除心衰水腫一般為輕到中度，容易處理

適應癥：1、肥胖的2型DM，單純飲食控制不良者；

2、1型DM在Ins治療中血糖波動大者；

3、磺脲類藥物失效的2型DM。禁忌：1、DM酮癥酸中毒，高滲性昏迷，乳酸性酸中毒；

2、肝、腎功能不全，伴低氧血癥者；

3、妊娠、分娩；

4、重度感染及各種應激。副作用：1、消化道反應：口苦、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。

2、乳酸性酸中毒。五、α-糖苷酶抑制劑：拜糖平、倍欣

機理：競爭性抑制小腸粘膜上皮細胞表面的α葡萄糖甘酶（如淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶），從而使碳水化合物的分解和吸收明顯減少，緩解餐后高血糖癥。適應證：1、輕型的2型DM，FBG正常而餐后血糖升高者；

2、1型DM，與Ins聯合治療。胰島淀粉樣肽拮抗劑(普蘭林肽)

如何起效合成的胰島淀粉樣肽類似物，依賴于葡萄糖水平抑制胰高血糖素的生成預期的HbA1c

降低0.5–0.7%不良事件消化道作用(惡心)體重效應減重~6個月期間1–1.5kg(可能是因為消化道作用)心血管效應ADA的推薦中未提及

NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72.胰島素及胰島素類似物

動物胰島素制劑及缺陷常用制劑：

短效、中效、長效制劑的缺陷：純度抗原性酸性溶液

目前常用的人胰島素制劑餐時短效人胰島素例如諾和靈?R,常規優泌林基礎中效人胰島素－例如諾和靈?N中效優泌林預混制劑－例如諾和靈?30R、50R,優泌30/70現有人胰島素制劑的缺點短效胰島素在皮下形成六聚體，吸收慢，不能模擬正常人的胰島素1相分泌中長效胰島素為結晶胰島素，每天吸收變異度大作用時間不夠長，存在吸收高峰，易發生夜間低血糖和清晨高血糖

什么樣的胰島素制劑能滿足我們的需要？快速達峰，模擬餐時胰島素分泌長時間起效，模擬基礎胰島素分泌雙相胰島素，同時模擬基礎和餐時胰島素分泌ThrLysLysThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30Pro優泌樂：將人胰島素分子中B鏈28位脯氨酸與B鏈29位賴氨酸互換位，這樣阻止胰島素形成二聚體和六聚體，從而促進皮下吸收。ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspPro諾和銳：將人胰島素B鏈28位脯氨酸替換為門冬氨酸BrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.皮下組織峰時=40-50min峰時=80-120min常規人胰島素門冬胰島素

(諾和銳?)毛細血管膜門冬胰島素的解聚和吸收

長效胰島素類似物–來得時（甘精胰島素）GlyAsn-A-鏈15152025151015203010ArgArgB-鏈延長替換來得時－甘精胰島素是一個人胰島素類似物在人胰島素B31-B32-增加了2個精氨酸，A21位由甘氨酸替代天門冬氨酸酸性注射液（pH4.0）3 在皮下組織（pH7.4）形成甘精胰島素微細沉淀3

微細沉淀中游離的甘精胰島素六聚體緩慢釋放3

作用延長3

1.Lantus?(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.2.McKeageKetal.Drugs.2001;61:1599-1624.3.KramerW.ExpClinEndocrinolDiabetes.1999;107(suppl2):S52-S61.來得時?（甘精胰島素）的作用機制持續釋放的機制1,2

來得時?

（酸性溶液）pH4注射部位pH7.4微細沉淀六聚體二聚體單體毛細血管來得時緩慢釋放血液中胰島素組成

預混胰島素類似物--諾和銳?30

30%諾和銳30精蛋白結合結晶門冬胰島素門冬胰島素30%人胰島素30R可溶性人胰島素中效胰島素(NPH)雙相混懸:諾和銳?30和人胰島素30R的藥代動力學

起效時間（分）最大效應時間（小時）維持時間（小時）諾和銳?3010－201－424人胰島素30R302－824NEJM2007;357:Thisarticle(10.1056/NEJMoa075392)was

publishedat

onSeptember

21,2007.三種胰島素起始治療方案預混胰島素類似物一天兩次注射基礎胰島素類似物一天一次注射餐時胰島素類似物一天三次注射4-T研究設計第2和第3年如果HbA1c>6.5%停用磺脲類藥物并增加第二種胰島素類似物708

T2DM

服用兩種OAD第1年3種胰島素類似物與口服藥聯用的比較*開放，隨機，對照，多中心二甲雙胍和/或磺脲已最大量血糖仍欠佳的T2DM平均HbA1c8.5±0.8%平均病程9年平均BMI29.8±4.6kg/m2預混胰島素類似物每日兩次餐時胰島素類似物每日三次基礎胰島素類似物

每日一（或二）次R中午增加餐時胰島素睡前增加基礎胰島素三餐前增加餐時胰島素*在第一年如果血糖過高則增加另一種胰島素各組治療后HbA1c

值分布狀態

——多次胰島素注射有利于血糖達標HbA1c(%)—預混胰島素—餐時胰島素—基礎胰島素23.9%,p=0.08vs.預混胰島素8.1%,p=0.001vs.預混，<0.001vs.餐時HbA1c<6.5%比例17.0%—Atbaseline分布密度468100.10.20.30.40.50.0

HbA1c<7.0%比例

41.7%27.8%48.7%符合生理需要的胰島素治療方案胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素的分泌

基礎＋餐時胰島素McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.胰島素水平(mU/L)時間(h)餐時餐時餐時基礎胰島素需求餐時胰島素需求010203040500246810121416182022242006ADA和EASD：

指導高血糖治療的每一步

加磺脲類加格列酮類加用基礎胰島素或胰島素強化胰島素強化+二甲雙胍+/-格列酮類

診斷

生活方式干預+二甲雙胍A1C≥7%否是*加基礎胰島素-最有效否A1C≥7%是*加磺脲類-最便宜A1C≥7%否是*加格列酮類-沒有低血糖是*A1C≥7%否加基礎胰島素A1C≥7%否是*胰島素強化A1C≥7%否是**每3個月，至少每6個月1次檢測HbA1c，直到<7%第二步第三步第一步生活方式干預+二甲雙胍胰島素強化+二甲雙胍+/-格列酮類HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%加基礎胰島素－最有效加基礎胰島素或胰島素強化2型糖尿病治療程序2型糖尿病治療程序生活方式+三種聯合：TZD+二甲雙胍+GLP-1HbA1c<6%講者的觀點：

基于病理生理的治療模式ADA的治療模式生活方式+二甲雙胍HbA1c>7%基礎胰島素SUTZD強化胰島素基礎胰島素或TZDSU或基礎胰島素新模式的優勢：B細胞保護無低血糖無體重增加長期維持血糖在正常范圍東方人特點亞洲2型糖尿病患者β細胞功能減退嚴重，早時相胰島素分泌缺陷更為突出亞洲2型糖尿病患者腹型肥胖明顯低于西方人群東方人飲食結構以碳水化合物為主亞洲2型糖尿病患者的血糖異常分布以餐后血糖升高更為突出不同人種2型糖尿病治療策略應該有所不同中國T2DM胰島素治療策略基于中國2型糖尿病患者的特點——盡早使用胰島素，保護β

細胞，補充體內胰島素需求同時控制空腹及餐后血糖，以現實血糖的全面達標應該在補充基礎胰島素的同時，積極補充餐時胰島素需求，恢復早時相分泌2型糖尿病聯合療法的原則掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖聯合應用作用方式不同的治療糖尿病藥物發揚不同類型藥物的優點減輕不同類型藥物的不足之處提高藥物療效，加強藥物安全性一般聯合應用2種藥物，必要時可用3種藥物考慮費用－效果因素2型糖尿病控制目標血糖(mmol/L)HbA1c(%)血壓(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated)

空腹：

4.4–6.1≤7.0>7.0

非空腹：4.4–8.0≤10.0>10.0<6.56.5–7.5>7.5<130/80>130/80–≥140/90<140/90

男性：<25

<27≥27女性：<24

<26≥26<4.5≥4.5≥6.0>1.11.1–0.9<0.9

<1.5<2.2≥2.2<2.62.5–4.0>4.0理想尚可差7698HbA1c(%)10口服降糖藥單藥治療飲食口服降糖藥聯合治療口服降糖藥+基礎胰島素高血糖的保守治療:傳統的漸進法口服降糖藥單藥劑量遞增治療糖尿病病程口服降糖藥

+每日多次胰島素注射

后果

從非藥物治療到聯合藥物治療的進程中長時間的治療延誤（Unacceptabledelaysintreatment）

HbA1c水平升高非常明顯，高血糖時間的不可接受的延長，