抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥授課提綱一、膽堿酯酶二、易逆性抗膽堿酯酶藥—新斯的明、毒扁豆堿三、難逆性抗膽堿酯酶藥—四、膽堿酯酶復活藥—氯解磷定、碘解磷定AchAchM受體N受體M樣作用N樣作用AchE

膽堿＋乙酸抗膽堿酯酶藥抑制圖膽堿酯酶的作用激動M、N受體效應一、膽堿酯酶（cholinesterase,ChE）膽堿酯酶主要存在部位特點乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase,AChE)膽堿能神經末梢,突觸間隙對Ach特異性高假性膽堿酯酶（pseudocholinesterase）（血清膽堿酯酶）血漿、肝、腎神經膠質細胞對Ach特異性較低，可水解其它膽堿酯類

Ach+AChE↓Ach—AChE復合物↙↘膽堿乙?；疉ChE↙↘

乙酸復活的AChEAChE水解Ach的過程抗膽堿酯酶藥

（anticholinesteraseagents）根據對膽堿酯酶抑制程度分：1.易逆性抗膽堿酯酶藥2.難逆性抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥通過抑制膽堿酯酶發揮作用，也稱為間接膽堿受體激動藥二、易逆性抗膽堿酯酶藥

新斯的明（neostigmine）吡斯的明（pyridostigmine）毒扁豆堿（physostigmine）依酚氯銨（edrophoniumchloride）安貝氯銨（ambenoniumchloride）加蘭他敏（galanthamine）地美溴銨（demecariumbromide）他克林（tacrine）【體內過程】【作用機制】抑制AchE使突觸間隙Ach堆積【藥理作用】1.眼:縮瞳;降低眼內壓;調節痙攣

2.興奮胃腸平滑肌和膀胱平滑肌

3.興奮骨骼肌

4.其它作用腺體分泌增加收縮支氣管、輸尿管平滑肌心血管系統較復雜興奮中樞作用【臨床應用】1.重癥肌無力新斯的明吡斯的明安貝氯銨

2.腹氣脹、尿潴留新斯的明

3.青光眼毒扁豆堿地美溴銨

4.競爭性神經肌肉阻滯藥過量時解毒新斯的明依酚氯銨加蘭他敏

5.阿爾茨海默病他克林【不良反應】通用名甲硫酸新斯的明注射液曾用名

英文名NEOSTIGMINEMETHYLSULFATEINJECTION拼音名JIALIUSUANXINSIDIMINGZHUZHEYE藥品類別抗重癥肌無力藥性狀本品為無色的澄明液體。藥理毒理本品通過抑制膽堿酯酶活性而發揮完全擬膽堿作用,此外能直接激動骨骼肌運動終板上煙堿樣受體（Ｎ2受體）。其作用特點為對腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用較弱,對胃腸道平滑肌能促進胃收縮和增加胃酸分泌，并促進小、大腸，尤其是結腸的蠕動,從而防止腸道弛緩、促進腸內容物向下推進。本品對骨骼肌興奮作用較強，但對中樞作用較弱。藥代動力學本品注射后消除迅速，肌注給藥后平均半衰期0.89～1.2小時。在嬰兒和兒童中消除半衰期明顯較成人為短，但其治療作用持續時間未必明顯縮短。腎功能衰竭病人其半衰期明顯延長。本品既可被血漿中膽堿酯酶水解，亦可在肝臟中代謝。用藥量的80%可在24小時內經尿排出。其中原形藥物占給藥量50%，15%以3-羥基苯-3-甲基銨的代謝物排出體外。本品血清蛋白結合率為15%～25%,但進入中樞神經系統的藥量很少。適應癥抗膽堿酯酶藥。用于手術結束時拮抗非去極化肌肉松弛藥的殘留肌松作用，用于重癥肌無力,手術后功能性腸脹氣及尿潴留等。用法用量常用量，皮下或肌內注射一次0.25～1mg，一日1～3次.極量，皮下或肌內注射一次1mg，一日5mg。不良反應本品可致藥疹,大劑量時可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等,嚴重時可出現共濟失調、驚厥、昏迷、語言不清、焦慮不安、恐懼甚至心臟停搏。禁忌癥（1）對過敏體質者禁用。（2）癲癇、心絞痛、室性心動過速、機械性腸梗阻或泌尿道梗阻及哮喘病人忌用。（3）心律失常、竇性心動過緩、血壓下降、迷走神經張力升高禁用。注意事項（1）過量,常規給予阿托品對抗之。（2）甲狀腺功能亢進癥和帕金森癥等慎用。孕婦及哺乳期婦女用藥尚不明確。兒童用藥

老年患者用藥

藥物相互作用（1）本品不宜與去極化型肌松藥合用。（2）某些能干擾肌肉傳遞的藥物如奎尼丁,能使本品作用減弱,不宜合用.藥物過量過量時可導致膽堿能危象,甚至心臟停搏。貯藏遮光,密閉保存。包裝（1）1ml：0.5mg（2）1ml：1mg有效期

新斯的明（neostigmine）【體內過程】

季銨基團，極性大;口服吸收少而不規則；不易透過血腦屏障，無明顯中樞作用；不易透過進入前房，對眼的作用弱【作用機制】①抑制AchE，Ach在體內適量堆積；②直接興奮Nm(N2)受體;③促進運動神經末梢釋放Ach

特點:對骨骼肌及胃腸平滑肌興奮作用較強;對腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱新斯的明（neostigmine）【藥理作用】1.興奮骨骼肌

2.興奮胃腸平滑肌和膀胱平滑肌3.其它作用心臟抑制眼:縮瞳;降低眼內壓;調節痙攣腺體分泌增加【臨床應用】1.重癥肌無力2.減輕由手術或其他原因導致胃腸道蠕動不足，所引起的腹氣脹及尿潴留3.其它陣發性室上性心動過速4.對抗競爭性神經肌肉阻滯藥過量時的毒性作用重癥肌無力（mysastheniagravis,MG）是神經肌肉接頭處傳遞障礙的慢性疾病，乙酰膽堿受體(AChR)抗體是導致其發病的主要自身抗體,產生Ach受體抗體與Ach受體結合，使神經肌肉接頭傳遞阻滯，導致眼肌、吞咽肌、呼吸肌以及四肢骨骼肌無力,支配肌肉收縮的神經在多種病因的影響下，不能將“信號指令”正常傳遞到肌肉，使肌肉喪失了收縮功能，臨床上就出現了眼瞼下垂、復視、斜視，表情肌和咀嚼肌無力,表現為表情淡漠、不能鼓腮吹氣等，延髓型肌無力則出現語言不利、伸舌不靈、進食困難、飲食嗆咳，和四肢肌無力。本病的病因是全身性的，但影響的肌肉因有所側重就會出現不同的臨床表現。新斯的明（neostigmine）【不良反應】

過量↗M樣癥狀—

惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉↘N樣癥狀—

肌肉顫動，肌無力加重【禁忌癥】

機械性腸梗阻尿路梗阻支氣管哮喘特點：①作用同新斯的明，但較弱，持續時間較長②主要用于重癥肌無力吡斯的明（pyridostigmine）毒扁豆堿（physostigmine）

依色林（eserine）①叔胺類化合物②全身給藥抑制AchE，體內Ach堆積，產生M樣作用、N樣作用、中樞作用,選擇性低，不良反應多，毒性大，很少應用③對眼：縮瞳、降低眼內壓、調節痙攣④主要應用：局部滴眼治療青光眼雙眼去除動眼神經后，左眼滴毛果蕓香堿，右眼滴毒扁豆堿，兩只眼的瞳孔會有何變化？A.左縮小右縮小B.左縮小右不變C.左不變右縮小D.左不變右不變E.以上都不是毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的區別毛果蕓香堿毒扁豆堿作用機制直接作用,(+)瞳孔括約肌M受體間接作用，(-)AchE，使Ach堆積藥理作用降低眼內壓降低眼內壓臨床用途青光眼青光眼不良反應調節痙攣調節痙攣起效30-40min5min作用維持4-8h1-2天刺激性弱強濃度1~2%0.05%性質穩定不穩定，易分解，避光保存依酚氯銨（edrophoniumchloride）診斷重癥肌無力安貝氯銨（ambenoniumchloride）重癥肌無力地美溴銨（demecariumbromide）青光眼他克林（tacrine）能易逆性抑制中樞AChE活性，主要用于阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease）三、難逆性抗膽堿酯酶藥—有機磷酸酯類

（organophosphoruscompounds）幾無臨床應用價值農業、環境衛生殺蟲劑：敵百蟲，樂果，馬拉硫、敵敵畏，內吸磷，對硫磷有些作戰爭毒氣：沙林(sarin)

，梭曼(soman)，塔崩(tabun)少數治療青光眼：乙硫磷，異氟磷有機磷酸酯類+AChE→磷?；憠A酯酶

（活性）（難水解，滅活）↓

Ach↑↑(+)(+)(+)M受體N受體

中樞↓↓↓

M樣癥狀N樣癥狀中樞癥狀【中毒機制】輕度中毒：M樣癥狀中度中毒：M樣癥狀+N樣癥狀重度中毒：M樣癥狀+N樣癥狀+中樞癥狀【急性中毒臨床表現】【中毒臨床表現】1.M樣作用癥狀眼：瞳孔縮小腺體：分泌增加—流延，出汗呼吸系統：支氣管平滑肌收縮→呼吸困難，肺水腫消化系統：胃腸道平滑肌收縮→惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉泌尿系統：膀胱逼尿肌收縮→小便失禁心血管系統：心率減慢，血壓下降2.N樣作用癥狀

Nn受體(+)Nm受體(+)↙↘↓

眼，腺體，心血管骨骼肌收縮胃腸道，膀胱心率增加↓同M樣作用血壓增高肌束顫動3.中樞癥狀Ach↑↑→興奮M1受體→興奮→興奮M2受體→抑制＞先興奮后抑制→興奮N受體→興奮↙↘呼吸中樞抑制循環中樞抑制【中毒防治】1.預防2.急性中毒的治療①迅速清除毒物以免繼續吸收②對癥治療③盡快使用解毒藥物

M受體阻斷藥：阿托品膽堿酯酶復活藥：碘解磷定氯解磷定M受體阻斷藥阿托品【作用特點】①阻斷M受體，消除M樣癥狀②阻斷Nn

(N1)受體，拮抗神經節興奮③拮抗中樞抑制及呼吸中樞抑制

【缺點】①不能阻斷Nm

(N2)受體，對肌束顫動無效②對中毒晚期呼吸肌麻痹無效③不能復活AChE四、膽堿酯酶復活