2023/2/61第二十四章利尿藥和脫水藥2023/2/62第一節

利尿藥

利尿藥(diuretics)是一類直接作用于腎臟、能促進電解質及水排出的一類藥物。

2023/2/63一、利尿藥作用的生理學基礎

尿液的生成是通過腎小球濾過、腎小管再吸收及分泌而實現的。(一)腎小球濾過血液流經腎小球，除蛋白質和血細胞外，其他成份均可濾過而形成原尿。約99%的原尿在腎小管被再吸收。增加腎血流量及小球濾過率可利尿，但作用極弱。目前常用的利尿藥多數是通過減少腎小管對電解質及水的再吸收而發揮利尿作用的。2023/2/652023/2/66(二)腎小管1.近曲小管再吸收65%～70%Na+。吸收機制：Na+-H+反向轉運系統：Na+與H+按1∶1進行交換而進入細胞內Na+通過基底膜離開細胞能量來源：鈉泵(K+、Na+-ATPase)驅動H+的產生來自H2O與CO2所生成的H2CO3，這一反應需上皮細胞內碳酸酐酶的催化，然后H2CO3再解離成H+和HCO3-，H+將Na+換入細胞內，然后由Na+泵將Na+送至組織間液。2023/2/67近曲小管毛細血管上皮細胞NaHCO3Na+H+2HCO3H2OCO2CACA-HCO3H+Na+-HCO3H2O+CO2乙酰唑胺+CO2H2CO3++碳酸酐酶=CANa+在近曲小管的再吸收，主要通過H+-Na+交換,原尿中65~70%的Na+在近曲小管被再吸收

2023/2/69Na+K+H2O上皮細胞ATP間液髓袢升支粗段2Cl-K+Cl-K+Na+H2ONa+再吸收原尿中30%～35%的Na＋,對H2O的通透性低2023/2/610稀釋功能：原尿流經髓袢升枝時，隨著NaCl的再吸收，小管液由腎乳頭部流向腎皮質時，也逐漸由高滲變為低滲，進而形成無溶質的凈水(freewater)。腎髓質高滲：NaCl被再吸收到髓質間質后，由于髓袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同參與下，使髓袢所在的髓質組織間液的滲透壓逐步提高，最后形成呈滲透壓梯度的髓質高滲區。濃縮功能：當尿液流經開口于髓質乳頭的集合管時，由于管腔內液體與高滲髓質間存在著滲透壓差。并經抗利尿激素的影響，水被再吸收，即水由管內擴散出集合管，大量的水被再吸收回去，稱凈水的再吸收。2023/2/611

髓袢升支粗段皮質部（遠曲小管近端）

再吸收原尿中5~10%的Na+,對水的通透性低噻嗪類利尿藥

抑制髓袢升支粗段皮質部Na+-Cl-共同轉運,而抑制NaCl的再吸收，降低腎的稀釋功能。

但不影響濃縮功能，對CA有抑制作用，產生中度利尿效果

3.髓袢升支粗段皮質部2023/2/613高效能利尿藥：呋塞米，依他尼酸等中效能利尿藥：噻嗪類：

如氫氯噻嗪。

非噻嗪類：如氯酞酮

低效能利尿藥：螺內酯、氨苯蝶啶、阿米洛利二、常用利尿藥2023/2/614（一）高效能利尿藥藥物：呋噻米（furosemide,速尿）依他尼酸（etacrynicacid,利尿酸）作用快、強而短暫。主要抑制髓袢升支粗段K+-Na+-2Cl-同向轉運系統妨礙NaCl的重吸收，影響尿的稀釋功能和濃縮功能。臨床用于各種嚴重水腫及預防急性腎功能衰竭主要不良反應是水電解質紊亂、耳毒性。2023/2/615【藥理作用】1.利尿作用：作用強大，與劑量有關，有個體差異機制：抑制腎小管髓袢升枝粗段K+-Na+-2Cl-共同轉運(co-transport)系統，妨礙NaCl的重吸收，抑制了①稀釋功能；②濃縮功能。

K+-Na+、H+-Na+交換增加2.擴血管：擴張小動脈，降低腎血管阻力，增加腎血流量與前列腺素分解酶有關，對急性腎功能衰竭有利。2023/2/617【不良反應】1.水與電解質紊亂低血容量低血鉀：癥狀為惡心、嘔吐、腹脹、肌無力及心律失常等，嚴重時可引起心肌、骨骼肌及腎小管的器質性損害及肝昏迷，故應注意及時補充鉀鹽，加服留鉀利尿藥可避免或減少低血鉀的發生。

低血鈉低氯堿血癥等。注意糾正低血Mg2+2023/2/6182.耳毒性：眩暈、耳鳴、聽力減退或暫時性耳聾，腎衰者易發生。原因：耳蝸管基底膜毛細胞受損傷，內淋巴電解質成分改變，如Na+、Cl-濃度的升高等可能與耳毒有關，耳毒性主要發生在使用大劑量利尿藥時。3.高尿酸血癥：重吸收分泌4.其他：惡心、嘔吐、上腹部不適，大劑量時尚可出現胃腸出血。偶有皮疹、骨髓抑制。不良反應2023/2/619【藥物相互作用】●氨基苷甙類抗生素及第一、二代頭孢菌素等可增強高效利尿藥的耳毒作用，應避免合用。●非甾體抗炎藥如吲朵美辛可減弱或抑制它們的排Na+作用，尤其在血容量降低時。●華法林、氯貝特等可與它們競爭血漿蛋白的結合部位，而增加藥物的毒性。2023/2/621【體內過程】脂溶性較高，口服吸收良好，吸收率>80%。（氯噻嗪吸收率只有30%～35%,稍差），在體內不被代謝排泄：近曲小管分泌少量由膽汁排泄。2023/2/622【藥理作用】1.利尿作用中等強度利尿機制：作用于遠曲小管近端，干擾Na+、Cl-共同轉運系統，減少NaCl的重吸收。同時伴有K+的丟失。促進遠曲小管由PTH調節的Ca2+重吸收過程，減少尿Ca2+含量2023/2/6232.降壓作用：排鈉利尿降低血管對NA的敏感性3.抗尿崩癥：明顯減少尿崩癥患者的尿量及口渴癥狀，減少飲水

抑制磷酸二酯酶，增加遠曲小管及集合管細胞內cAMP的含量，后者能提高遠曲小管對水的通透性。2023/2/625【不良反應】1.電解質紊亂低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥等。2.高尿酸血癥與尿酸競爭同一分泌機制，使尿酸排出減少。3.升高血糖抑制了胰島素的釋放和組織對葡萄糖的利用，糖尿病者慎用。4.其他偶有過敏反應。2023/2/626(三)低效能利尿藥留鉀利尿藥螺內酯(spironolactone)

氨苯蝶啶(triamterene)

阿米洛利(amiloride）2023/2/629【不良反應】

久用可引起高血鉀，尤當腎功能不良時，腎功能不良者禁用。性激素樣副作用。2023/2/630氨苯蝶啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride)二者結構不同但作用相同。【作用和用途】

作用于遠曲小管及集合管，阻滯Na+通道而減少Na+的再吸收，抑制K+-Na+交換，排鈉增加利尿。K+排泄減少。單用效果差，與噻嗪類合用。【不良反應】

長期服用可引起高血鉀癥。腎功能不良者易發生。葉酸缺乏氨苯蝶啶抑制二氫葉酸還原酶，肝硬化病人服用此藥可發生巨幼紅細胞性貧血。2023/2/631第二節脫水藥又稱滲透性利尿藥（osmoticdiuretics）是指能使組織脫水的藥物。包括：甘露醇山梨醇高滲葡萄糖等。2023/2/632特點：①易經腎小球濾過；②不易被腎小管再吸收；③在體內不被代謝；④不易從血管透入組織液中。大量靜脈給藥時，可升高血漿滲透壓及腎小管腔液的滲透壓而產生脫水和利尿作用。2023/2/633甘露醇（mannitol）

臨床用20%的高滲溶液。【藥理作用】1.脫水作用口服吸收極少。靜注后，不易從毛細血管滲入組織，提高血漿滲透壓，使組織間液水分向血漿轉移而產生組織脫水作用。

2.利尿作用稀釋血液而增加循環血容量及腎小球濾過率，增加管腔滲透壓，減少Na+和水的重吸收。3.增加腎血流量擴張腎血管，與促進PGI2分泌有關。2023/2/634【臨床應用】1．預防急性腎功能衰竭

維持足夠的尿流量稀釋有害物質改善急性腎衰早期的血流動力學變化

2．腦水腫及青光眼腦水腫首選藥降低青光眼患者的房水量及眼內壓，短期用于急性青光眼，或術前使用以降低眼內壓。2023/2/635

【不良反應】

注射過快時可引起一過性頭痛、眩暈和視力模糊。禁用于慢性心功能不全者，因可增加循環血量而增加心臟負荷。2023/2/636

山梨醇（sorbitol）甘露醇同分異構體，作用與臨床應用同甘露醇，水溶性較高，可制成25%的高滲液使用，進入體內后可在肝內部分轉化為果糖，故作用較弱。

葡萄糖

50%的高滲葡萄糖，易被代謝并能部分地從血管彌散到組織中，高滲作用維持不久，常與甘露醇合用以治療腦水腫。2023/2/637ThesedrugsinhibitthecoupledNa+-K+-2C1-transportsystemintheluminalmembraneofthethickascendinglimbofHenle'sloop.Byinhibitingthistransporter，theloopdiureticsreducethereabsorptionofNaClandalsodiminishthenormallumen-positivepotentialthatderivesfromK+recycling.Thiselectricalpotentialnormallydrivesdivalentcationreabsorptionintheloop.Loopdiuretics，byreducingthelumen-positivepotential，causeanincreaseinMg2+andCa2+excretion.Prolongedusecancausesignificanthypomagnesemiainsomepatients.SinceCa2+isactivelyreabsorbedinthedistalconvolutedtubule，loop