近期PD-1醫保談判是醫藥二級圈子里討論最熱的話題。而談判前后，國內"醫藥一哥〃恒瑞大漲近20%，仿佛是在慶祝自家最重磅的產品談判成功。在本次醫保談判之前，恒瑞對進入醫保就是志在必得，甚至還推出了大促銷活動：從10月12日至國家醫保談判正式公布日，全年藥費一口價 39600元。此前，恒瑞一高管在某閉門會論壇指出：現在整個PD-1都是囚徒困境，這不是恒瑞的問題，而是PD-1太多了。恒瑞唯一的優勢僅僅是適應癥，而這種優勢稍縱即逝。恒瑞今天大降超80%的價格，就是其他藥企未來PD-1的天花板。在醫藥分析師的熱情追捧下，創新藥一度被奉為醫藥行業的投資圭臬。但如今在醫保控費的強大壓力下，就連國內規模最大的醫藥公司都抱怨創新藥賽道擁擠，定價空間被醫保局大幅壓縮，以至于 5000億上市公司董事長也很委屈的說到：我們也想搞創新，但（這種賠錢的生意）是真的做不起。那么，問題來了：在當前的中國，創新藥這門生意到底是怎么做的？■ov-源起2005年12月，北京中關村一所高校會議室里舉辦了一場特殊的揭幕儀式。會場布置極其簡陋：凳子是搬來的折疊椅，投影是臨時搭起的幕布，參會人員吃的晚餐基本是從隔壁校園食堂里直接打來的。但在這樣一個會場上，北京市市委書記劉淇、科技部長徐冠華出席，13位副部級以上的領導悉數參加，王曉東、饒毅、邵峰等生命科學領域的領軍人物幾乎全部到位。（北生所揭幕儀式，2005年，北生所官網）高嘉賓規格的背后是北生所這個機構的重要性：彼時還沒有“千人"、"長江"、"杰青"等等各種計劃，相比于北大清華中科大這種高校內機構，生命科學這種長時間停滯不前的基礎領域亟待一個靈活的研究所來牽頭發展。北生所就是這樣一座經國務院特批的體制外試驗田。特殊行政加上穩定的資金扶持，北生所很快吸引到一大批海內外生命科學領域人才，學術成果與地位很快便成為業界翹楚。創辦不到 10年，北生所在CNS上(Cell、Nature、Science，三大國際頂刊)發表文章30余篇，彼時國際主流生物醫學獎項中，來自中國的獲獎者基本都北生所的人。此后，各種人才計劃和科研專項落地，高校科研環境日漸成熟，研究所階段性的歷史使命已經完成，所內人才們開始紛紛進入其他機構開枝散葉。所長鄧興旺去了北大、研究員高紹榮趕赴同濟。有著美國科學院院士身份的首任所長王曉東，在 2010年和生物藥商業運作高手歐雷強(JohnOyler)一起創辦了百濟神州。彼時國內醫改正向深水區挺近。監管和行業、內資和外資、醫院和藥企、頂層和患者，各方博弈的力量在焦灼的狀態中找到了一種平衡，而以百濟神州為代表的創新藥企，注定要打破這整個體系。2008年，貝達藥業董事長丁列明拿著埃克替尼的項目PPT四處拉融資，但找不到愿意投資的人。這個項目從實驗室到二期做完已經花掉了3000萬，三期試驗三期試驗患者都已經找好了，就差臨門一腳的5000萬資金。但剛經歷鄭筱萸的藥監局，對新藥審批矯枉過正式地收嚴，新藥上市申請交上去三年沒有任何回應是常有的事。這種情況下，一家藥企拿著新藥項目去找投資人就相當2008年金融危機時勸人炒股。但新藥研發是什么，它相當于花大把錢雇傭數千名藝術系的學生，對其工作進行數十年的資助，希望有朝一日能夠有人畫出一幅蒙娜麗莎。一輪又一輪的資金投入才能換一個藥的開花結果。但是在當時的政策環境下，沒人愿意給中國的創新藥企投錢。改變這種局面的，是剛成立不久的百濟神州。百濟神州在成立兩年后，在創始團隊光鮮的背景下很快掏出了 BTK和Parp兩個炙手可熱的分子，這種媲美全球頂尖的研發能力和速度，讓整個生物藥領域都看在眼里，此后和跨國藥企默克的合作再一次打響了自身名號。于是2014年，百濟在開啟了7500萬美元的第一輪融資，領投方是剛因京東一戰成名的高瓴資本。這一年，國內醫藥行業還停留在炒云南白藥和片仔癀上面，7500萬美金這個數字足以讓所有做新藥的企業心潮澎湃。而這對于百濟來說僅僅是個開始。2015年4月，完成9700萬美元B輪融資;2016年2月，登錄納斯達克;2016年11月，以公開發售股票的方式募集資金2.12億美元；2017年8月，公開募集1.9億美元；2018年1月，再次公開募集8億美元；2018年8月，在港交所二次上市；創新藥沒個三五年不會有結果，光靠自己團隊研發速度很難，百濟也很快學會國外大藥企搞licensein模式，直接買產品。就這樣，百濟左手買項目，右手拿著買來的項目繼續講故事，而融來的錢買下更多的項目。永動機就是這么來的。百濟的產品由原來的2個擴充為到今的30多個，而這7次融資每一次高瓴都出面幫忙。今年7月，百濟再次宣布定增20.8億美元，刷新了全球生物醫藥科技公司的增發規模，高瓴認購了10個億。總的投資幾乎能再造十家A股生物藥公司。就這樣，王曉東挑分子，歐雷強拉融資，高瓴抬陣勢。大家突然發現原來創新藥不是蹲實驗室里苦苦的研發，還能這樣玩。2015年醫藥供給側改革給行業定了調：創新才是主旋律。而另一邊，資本市場對政策也很快回應：港交所 18A改革允許未盈利的創新藥企上市，然后科創板落地，中國的創新藥的狂歡，隨著兩大交易所的"安利〃被推向高潮。于是，信達君實康方再鼎華領歌禮亞盛基石……亂花漸欲迷人眼。各家企業掏出一個分子并拉來一筆天使資金就開工了，然后繼續買繼續融，研發做不過來就直接找CRO，個頂個都是百億分子，千億市值。不過，狂熱背后，大家似乎沒有反思過創新藥這件事情的本身。研究要錢、招科學家要錢、licensein要錢、后續臨床開發也要錢……這些錢花出去之后呢？一邊是6億人月收入不到XXX，另一邊是隨時揮舞砍價大旗的醫保局，百億的利潤從哪里來？千億市值如何兌現？整個行業似乎都選擇性地回避了這個問題，他們繼續換一個項目包裝成新的故事講下去。然后繼續融資，繼續燒錢，E輪融完上港股，港股上完上科創。繼續奏樂，繼續舞。曾有人用極樂鳥的概念形容當前中國這種 biotech的生存模式，很是恰當：有一種鳥，它們會一直飛，累了就在風里睡覺，一生只會落下一次，而那便是死亡。創新是請客吃飯，但做藥不是。中國的藥要怎么做？90年代末做環磷酰胺，是當時根本沒有藥可用；世紀初的神藥丁苯酥，是醫院有創收需求；06年的多西他賽，是化療藥在中國剛開始普及；14年的PD-1，是中國的生物藥時代正式來臨。那今天呢？百濟的BTK，西安楊森賣了好幾年，百濟的適應癥沒好到哪去，國內醫保局又壓著在，怎么賣？賣不動的。百濟好歹還能出海收割美國市場，華領搞的糖尿病藥物，類似的產品阿斯利康早在去年靈魂砍價時就以 4.36元的價格向全國觀眾公示，你的臨床獲益再多，和醫保局談判時能超過這個價算我輸。其他創業板和港股上的biotech們，每家的管線拉出來都能打滿一整張A4紙，PD-1、TNF-a以及羅氏三大單抗是標配。這些常年活躍在全球 TOP10的藥品，每家藥企都希望自己的孩子長大后能變成他們，但人人都知道的賺錢機會最后一定都會不賺錢。牛市才是虧錢的時候。這兩年動輒轟動整個二級市場的帶量采購和醫保談判，價格屠刀一揮， A股醫藥市值就要少幾千億，醫保局能砍哪些藥品？不外乎都是一些盤子大、市場競爭充分的領域。這些創新藥企們，怎么看都像是在積極地為生物藥集采做貢獻。難怪醫保局每年也高調鼓勵大家搞創新藥。當然也有在做差異化競爭的。這兩年，KRAS靶點火了，安進的Amg510對某種肺癌的控制率達到100%,腫瘤要被治愈的節奏，人人歡呼雀躍，科學家對于腫瘤治療再下一城。但問題是，國內治肺癌藥物機理一堆，醫生認知深淺不一，還有虎視眈眈的醫保局，這種新的機理的，究竟能有多少商業化機會？當然也相信事在人為，但是當藥企的BD人員拿著各路報告和咨詢公司里拼湊出來的PPT和老板講時，心里究竟有多大底氣？分析師腦袋一拍，隨便一個藥物動輒50億、100億的大市場，但大家摸著良心問問，21世紀以來在中國賣得最好的都是哪些藥？前段時間在某場閉門論壇上，恒瑞一高管談到他們的研發，很現實的表示道："我們要追求臨床增益，而不是為了豐富管線而豐富，恒瑞也非常想搞創新，甚至想連管線一起買，但是真的買不起。因為我們測算過，這些產品買進來賺不到錢。〃作為資歷最老，也是規模最大的中國醫藥企業，三十多年的制藥行業經歷讓恒瑞很清楚在中國醫藥這門生意該怎么做。其實基于這一點，我們也能看清楚幾件事情背后的原因。首先，為什么恒瑞的抗癌藥PD-1副作用那么大，每年還能賣20億以上？這不僅僅是恒瑞銷售人員激進的問題，因為中國的患者真的需要這不僅僅是恒瑞銷售人員激進的問題，因為中國的患者真的需要3萬一年的抗癌藥，要不然，只有10萬一年的另外幾款國產藥，或者30萬一年的進口藥。涉及到癌癥這種疾病，最后一段日子里，有的人想要一個沒有其他痛苦、體面的活法，還有的人除了多活幾個月之外別無他求。其次，創新藥在國外能定高價？為什么在中國一兩年就必須面對醫保局的砍價大刀？老百姓吃高價救命藥也想能夠報銷，但醫保資金總量有限，錢得一分一分的花。特別是對于腫瘤這樣的領域，所謂的創新藥，他和原來的治療方案相比究竟能有多大改善？生存時間是能夠翻倍，還是說僅僅延長一兩個月？美國自有高醫療費用的國情，他們的商業保險可以為這多出來的兩個月生存獲益額外支付五倍甚至十倍的溢價，但在中國醫保體系這么多年“保基本〃的語境下，醫保局面對這種"擠牙膏式的創新〃恐怕不會買單。醫保局壓價的KPI之下才是真實的中國。所以在醫藥行業才有那么多國產替代的機會，把藥做到 70分，就能夠擠壓進口藥的市場份額。在中國藥品是用來救命的，不像其他消費品是用來提升生活品質的。只有美國那種，以商業保險為主，隨便一款藥賣到 10萬美元一年的那種，并且有嚴格的藥品專利保護體系，才真的是創新藥的天堂。而在全球化的浪潮下，美國的創新藥能很快遍及全球，所以也有華爾街的分析師跳出來指責全世界都竊取美國高醫療支出代價下的創新成果。美國犧牲自己一個，造福了整個地球。這個故事的背后反映了藥品創新的一個殘酷現實：它需要長期資本的持續灌溉，也需要頂層的明確支持，更需要整個社會能給到創新一個良好的環境。那尚處于社會主義初級階段的中國到底還需不需要創新？在看病吃藥這件事上上，需要一步一個腳印艱苦推進。鼓勵創新永遠都不會晚，想必這早已是頂層的共識。所以，”中國的醫藥行業到底需不需要創新〃這個問題應該換成”該如何繼續”？17年創新藥深化改革、科創板和港交所18A、19年兩辦文件再次定調創新藥，政策設計從來沒有吝惜篇幅給到創新藥；而上海張江、武漢光谷、成都、蘇州、杭州等地方都在用各種鼓勵方式吸引生物醫藥公司。鼓勵創新是從中央到地方的共識。而對于頂層設計來講，無論是壓縮仿制藥利潤，還是審批開綠燈，頂層設計一直以來在努力打造一個利好創新的環境，只是在定價這一塊卡得非常死。而除了政策鼓勵，事實上也親自下場——社保資金也在帶頭投創新藥。百濟和兩地上市的三十多家biotech一同將創新藥概念推到了一個歷史的高估值。但這個高估值的背后，是政府、資本、企業共同推動的一個結果。并且可以預見的是，這種來自社會上下對創新藥的鼓