藥物制劑生物利用度和

生物等效性概述BA/BE

生物利用度BA/BE

生物利用度

生物利用度

是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進入全身循環的程度(AUC,曲線下面積)和速度(Cmax,達峰濃度)。生物利用度可分為絕對生物利用度和相對生物利用度。

口服制劑的生物利用度受到病人身體狀況和藥物制劑等因素的影響。病人身體狀況的因素包括年齡、疾病、遺傳特征、飲食及飲食時間和胃腸道生理狀況。口服制劑的因素包括:

制劑中活性成分的理化性質,如活性成分化學形式不同（如某一化合物的鹽、酸、等）;物理性質如結晶結構和顆粒大小不同;或劑型不同（如片劑和膠囊劑,速釋、緩控釋制劑）,生產工藝、輔料。

BA/BE

生物利用度BA/BE

藥物制劑生物利用度的有關藥代動力學參數

AUCs:曲線下面積

藥物吸收程度(AUC0-t&AUC0-∞)

Cmax:達峰濃度藥物吸收速度tmax:達峰時間kel:消除速率常數t?:半衰期BA/BE

藥物濃度-時間曲線BA/BE

絕對生物利用度和相對生物利用度

絕對生物利用度是以靜脈制劑（通常認為靜脈制劑生物利用度為100%）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進入體內循環的相對量;

相對生物利用度則是以其他非靜脈途徑給藥的制劑（如片劑和口服溶液）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進入體循環的相對量。BA/BE

相對生物利用度BA/BE

InterpretingAUCValuesAUC值可因下列變化而改變(給藥劑量不變)改變藥物的吸收改變藥物的代謝

BA/BE

InfluencingAUCValuesbyAlteringBioavailability

可能增加生物利用度的途徑:提高溶出

增強藥物在腸胃道的穩定性

抑制藥物在腸壁的代謝

抑制藥物在肝臟的首過效應

可能降低生物利用度的途徑:藥物制劑

因素

影響藥物在腸胃道的滯留時間與食物絡合(e.g.,tetracyclinewithmilk)BA/BE

生物等效性(以藥代動力學參數為終點指標的研究方法)BA/BE

生物等效性

是指兩藥物制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型的藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度(AUC)和速度(Cmax)的差異無統計學意義。BA/BE

BEProfilePKProfilePKProfileBA/BE生物等效性試驗的要素BA/BE

BA/BERequirement–21CFR320.21

受試者的選擇一般情況應選擇成年健康受試者–FDAasksthatbothmales,femalesbeenrolled

如待測藥物存在已知的不良反應，則應選擇患者作為受試者受試者例數

臨床試驗受試者的例數多少一般取決于藥代動力學參數的變異性和受試藥物生物利用度之間的差別BA/BE

StudyDesigns(Bioanalysis)

生物樣本分析方法的建立和確證為了保證分析方法可靠，必須進行充分的方法確證，一般應進行以下幾方面的考察:– 特異性– 標準曲線和定量范圍– 準確性與精準性– 樣品穩定性–靈敏度--定量下限(LLOQ)– 重現性BA/BE

StudyDesigns

單劑量交叉設計,單劑量平行組設計,單劑量重復交叉設計單劑量多次給藥交叉設計,臨床療效終點指標長半衰期:Mefloquine,Memantine高變異性藥物LessSensitiveClozapine(PatientTrials)ChemotherapyTrialsTopicalsNasalSpray,InhalerBA/BE

實驗設計應用最多最廣的生物等效臨床試驗

是交叉設計(2-WayCrossover)把受試對象隨機分為兩組，一組受試者先服用受試制劑(T)，后服用參比制劑(R)；另一組受試者先服用參比制劑(R)，后服用受試制劑(T)。兩順序間應有足夠長的間隔時間，為清洗期（Wash-outPeriod）。這樣，對每位受試者都接受兩次的藥物，相當于自身對照，可以將制劑因素對藥物吸收的影響與其他因素區分開來，減少了不同試驗周期和個體間差異對試驗結果的影響。BA/BE

StudyDesigns(cont.)

當受試藥不能用血藥濃度測定方法進行生物利用度檢測時，若該藥原形或活性代謝物主要由尿排泄，可以考慮尿藥法測定，以尿樣中藥物的累積排泄量來反映藥物攝入量。Example:potassiumchloride(KCl)BA/BE

StudyDesigns(cont.)

臨床綜合療效為終點指標的生物等效性研究

FordrugproductsthatarenotsystemicallyabsorbedExamples–Topicaldrugproducts–SomelocallyactingGIdrugproductsDesignsarerandomized,blinded,balanced,parallelPatientsreceivetest,reference,placeboPlacebogroupusedtoensurethatpatientsrespondtotestandreferenceproductBA/BE

StudyDesigns(cont.)BCSBiowaiver(BE)Studies

根據生物藥劑學分類證明屬于高溶解度，高滲透性，快速溶出的口服制劑可以采用體外溶出度比較研究的方法驗證生物等效，因為該類藥物的溶出、吸收已經不是藥物進入體內的限速步驟。高溶解度(該藥物最高劑量應溶于250毫升pH1.2~6.8溶液)高滲透性(通過體外高滲透性比較試驗)

TemozolomideBA/BE

StudyDesigns(cont.)

InVitroStudies

InvitroapproachesarealsousedwithsomedrugproductsIn-vitroequilibriumbindingstudy;In-vitrokineticbindingstudy.SevelamerCarbonate,BA/BE

ANDA申報的常見缺陷BA/BE

ANDA申報的常見缺陷BA/BE

生物等效判斷標準主要藥代參數(AUC0-t,AUC0-∞,&Cmax)經對數轉換后以多因素方差分析（ANOVA）進行顯著性檢驗，然后用雙單側t檢驗和計算90％置信區間的統計分析方法來評價和判斷藥物間的生物等效性。a)GeometricmeanratiosofAUC0-t,AUC0-∞,&Cmaxofthetesttoreferenceproductshouldbewithin80.00%to125.00%b)90percentConfidenceintervals(置信區間)ofAUC0-t,AUC0-∞,&Cmaxofthetesttoreferenceproductshouldbebetween80