隨著無機藥物的發展,我們一方面要研究如何把偶然進入生物體的有毒金屬離子通過螯合作用從生物體內排除;另一方面為了治療疾病,又要有目的地去研究如何把金屬離子及其配合物合理地引入生物體內。這些都揭示了金屬離子在治療策略中的全新角色。科學工作者在鉑類抗腫瘤藥物領域進行了大量研究工作,經歷了近30年的研究發展,已相繼成功開發了順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)等,用于臨床治療癌癥。特別是順鉑和卡鉑是目前臨床上使用最廣的抗癌藥物之一,是治療許多腫瘤的首選藥物。但目前,臨床應用鉑類抗癌藥最大的問題是耐藥性,許多患者先天或后天對鉑類抗癌藥物產生耐藥性,嚴重降低了藥物的療效及其抗癌譜。近年來釕配合物作為新的抗癌藥物引起了人們的注意。在非鉑系藥物中,金屬釕配合物是最有前途的抗癌藥物之一。國際上普遍認為釕和釕的配合物屬于低毒性,容易吸收并在體內很快排泄，更重要的是釕配合物易于被腫瘤組織吸收。國際上報告的具有抗腫瘤活性的釕配合物可以大致分為4類：1.1

KP1019型配合物1.2

NAMI型配合物1.3釕(Ⅱ)2芳烴配合物1.4釕多吡啶配合物KP1019型配合物是Keppler等在20世紀80年代中后期著手合成的,這類配合物的基本通式為[HL][trans-Ru(Ⅲ)L2Cl4],其中L為含氮雜環配體

,它們對結腸癌有明顯的治療效果。以吲哚為主要配體的KP1019于2006年完成了一期臨床實驗,它能通過線粒體途徑誘導細胞凋亡,能抑制一些順鉑不起作用的腫瘤的生長,而且在體內和體外實驗中,都沒有產生耐藥性,也沒有很嚴重的副作用.在KP1019被發現有良好的抗腫瘤活性之后,一些研究組在它的結構上也作了相關的改造,主要是改變與Ru(Ⅲ)配位的五元環的類型,如將咪唑或吲哚變為1H21,2,42三氮唑

、噻唑、22氨基噻唑等。由此得出一個重要的結論,即通過降低含N雜環配體上配位N原子的堿性,可以大大增強配合物的穩定性

。KP1019能不可逆地結合DNA,但是其與DNA作用的能力比NAMI要弱,而且與順鉑的作用模式不同有可能是因為釕配合物周圍的配位環境比鉑要擁擠。KP1019系列配合物一個普遍的特征就是具有強的蛋白結合能力。2023/2/5NAMI型配合物由Alessio等在1994年最先合成

,他們發現這類配合物雖然在體外實驗中不顯活性,但是對鼠類的轉移瘤卻有很明顯的抑制作用。NAMI-A是第一個進入臨床的釕配合物。NAMI-A對轉移瘤細胞增殖的抑制作用可能是由于它能夠阻滯細胞周期中的G2-M的階段。NAMI-A可能通過調節蛋白激酶C、細胞外信號調節激酶的脫磷酸作用、以及抑制c2myc基因的轉錄來誘導血管內皮細胞的凋亡,從而完全抑制由血管內皮生長因子(VEGF)導致的新生血管生成。NAMI-A對肺轉移瘤有著非常突出的抑制活性,。在腹腔注射或靜脈注射之后,釕配合物在肺中的濃度是原發瘤中的兩倍,其在肺中的代謝速率也比原發瘤中慢八倍,。如果是直接把藥物注射在原發瘤的部位,雖然該部位的藥物濃度可以提高10倍,但是藥物對原發瘤的抑制作用依然不如轉移瘤明顯。2023/2/5研究發現NAMI-A與DNA的作用能力比順鉑要弱得多。對比順鉑與NAMl-A在細胞吸收、與DNA的結合以及毒性,發現NAMI-A的毒性比順鉑低1053倍,NAMI-A的細胞內吸收和DNA結合能力分別比順鉑低418和42倍。雖然NAMI型配合物與DNA的結合能力比較弱,它與蛋白的結合能力卻比其與DNA的結合強得多。2023/2/5這個類型的配合物具有[(η62arene)Ru(X)(Y)(Z)]的結構通式這種類型的配合物提供了3個可以調節其結構的途徑:雙齒配體可以調節配合物的穩定性和配體交換速率、芳環的類型可以影響細胞的吸收以及配合物與可能的藥物靶標的作用、而離去基團X(通常為Cl-)能夠決定藥物被激活的時間。釕(Ⅱ)-芳烴配合物在體外的活性測試中即表現了很好的抑制效果。部分配合物活性相當于順鉑(IC50=016μM),甚至對順鉑不起作用的細胞系也表現了很好的活性。和NAMI與KP1019相類似,離去基團X水解作用對這類配合物也很重要。研究發現,改變雙齒配體L的類型可以調節水解的速率和程度,同時還能影響配合物與核苷酸的結合。除了與核苷酸作用之外,釕(Ⅱ)-芳烴還能與寡聚核苷或者雙螺旋DNA作用。與NAMI和KP1019類強的蛋白結合能力不同的是,盡管釕(Ⅱ)-芳烴配合物也能和蛋白結合,但是它們與蛋白的反應性不如與核酸的反應能力那么強。2023/2/5在藥物研制中使用釕多吡啶配合物有很多優點:(1)通過可靠的方法合成具有預定結構的穩定配合物;(2)調整配體親合性,電子傳遞及取代速率和還原勢的

能力

；

(3)增加對釕配合物生物學功能的認識。這些不僅使得釕配合物具有氧還激發和光動力學的特性以應用于治療當中,還會促進具有釕放射性核素的放療藥物的發展。1.還原激活2.活性Ru(ò)配合物3.轉鐵運輸4.DNA共價結合5.對DNA的損傷6.Ru配合物的細胞毒性7.光動力治療2023/2/5體外和體內實驗結果表明,NAMI-A和一些釕配合物幾乎不具有毒性,表明釕配合物與鉑類配合物具有完全不同的作用機制,或者是配合物的抗腫瘤活性與配合物對DNA的親和力無關。2023/2/5根據還原激活假設,釕(ò)配合物可以作為藥物的前體,在體內被還原激活后,更迅速地與生物分子配合。GSH和大量的還原蛋白可在體內還原Ru(ó)配合物,而Ru(ò)到Ru(ó)的氧化可以通過分子氧、細胞色素氧化酶以及其他氧化劑發生,但是這個過程在低氧環境的腫瘤細胞中卻相對很少發生。一些實驗結果已經清楚地闡明,低氧可引起DNA結合增加,并提高抗癌試劑和對抗HeLa細胞的毒性。有證據顯示第一個進入臨床試驗的釕配合物Na{trans-[Cl4(DMSO)(Im)Ru]}也是通過還原而被激發的。2023/2/5芳烴配體可穩定Ru(ò),并提供一個疏水面以增加識別和跨膜轉運。某些這樣的配合物甚至還能抑制在DNA復制和細胞分裂中起重要作用的拓撲異構酶ò的活性。拓撲異構酶ò可以改變DNA的拓撲性質,在細胞分裂的復制、轉錄、重組和染色體分離過程中幫助維持染色體骨架結構的穩定性。由于上述性質在癌細胞增殖過程中非常重要,因此選擇性地以拓撲異構酶ò為靶標,可以阻礙細胞分裂并通過裂解DNA而誘導細胞凋亡。2023/2/5Fe結合位點的組氨酸對Ru(ó)有高親合性,Tf-Fe(óPò)不同,Tf-Ru(óPò)的還原可在生理條件下達到。此還原可促進Ru從Tf的組氨酸位點釋放,尤其是在腫瘤組織或者Tf內體的低pH條件下,這樣就可以使釕配合物被高度吸收并發揮其作用。2023/2/5配合物與DNA的結合受到核苷中脫氧核糖的限制,所以在嘌呤核苷上經常能觀察到的是N7位的配合,當此限制被消除后,幾乎所有的連接異構體都可以得到。2023/2/5與核苷進行N7配位后,Ru(ó)可引起堿基催化的自氧化,進而形成82氧代2核苷。反應可能在Ru和氧發生單電子傳遞,形成自氧化后,堿基催化促使糖苷鍵斷裂;然而,此反應并沒有在DNA的斷裂中觀察到。Ru(?)作為一個更強的泛酸催化劑,可以更好地催化Gua的自氧化,這可以通過Ru(ó)歧化成Ru(ò)和Ru(?)達到。2023/2/5Ru配合物與DNA結合和細胞毒性存在一定的關聯。很多Ru配合物展現下列活性:抑制DNA的復制;致突變活性以及誘導SOS修復系統;減少與DNA的結合和RNA合成。這些都會嚴重影響腫瘤細胞的快速增殖,造成一定的細胞毒性。另外,在釕配合物中適當地增加氯配位,可以增加配合物的水溶性,釕的多氯配合物在血液中由轉鐵蛋白和白蛋白轉運,80%是結合后者。溶解性還可以通過利用釕和DMSO配位得到改善。2023/2/5光動力治療(PDT)的原理是注射到體內的光敏物質作用于靶向癌組織,在可見光照射下,將電子傳遞給氧,產生活性超氧自由基O#2損傷DNA和線粒體膜,誘導腫瘤細胞凋亡。2023/2/5過渡金屬釕配合物的合成化學得到了很好的發展,并為研制新的金屬抗癌藥物提供了很