醫療器械生物學評價監管科學研究探討生物相容性評價對于醫療器械的重要性生物相容性：醫療器械或材料在特定應用中具有適宜宿主反應的能力。生物相容性評價：評估來自產品原材料、污染物、副產物、降解產物等的有害物質以及表面結構等物理特性在預期使用中無不可接受的生物學風險。醫療器械生物相容性是醫療器械安全性的重要方面，也是產品有效性的重要保障。生物相容性評價要求發展歷程型式檢驗20世紀90年代，GB/T16886系列標準執行生物學檢測是型式檢驗中重要部分評價概念提出2007年《醫療器械生物學評價和審查指南》（國食藥監械【2007】345號）GB/T16886.1-2001《醫療器械生物學評價

第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》操作層面少有企業進行生物相容性評價2014年總局令第4號《醫療器械注冊管理辦法》、43號公告《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》生物相容性評價研究資料：生物相容性評價與型式檢驗正式分離醫療器械生物相容性評價要求相關規章及標準國家食品藥品監督管理總局2014年第43號《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》《醫療器械生物學評價和審查指南》

（國食藥監械【2007】345號）ISO10993-GB/T

16886等系列標準醫療器械生物相容性評價要求國家食品藥品監督管理總局 2014年第43號《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》生物相容性評價研究應對成品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。生物相容性評價研究資料應當包括：生物相容性評價的依據和方法。產品所用材料的描述及與人體接觸的性質。實施或豁免生物學試驗的理由和論證。對于現有數據或試驗結果的評價。ISO

10993-1:2018作為風險管理組成部分的醫療器械生物學評價的系統方法框圖否是是否與患者直接或間接接觸？開始獲得物理/化學信息，考慮材料表征（ISO10993-18）材料是否與市售器械相同（即同配方）？是否具有相同加工過程和滅菌（類型/過程細節）？是否具有相同的幾何和物理特性？是否具有相同的人體檢驗方式和臨床使用方式？1，3.6，3.11GB/T16886.1不適用是是是是是是 4.2，4.3，6.1.14.3，6.14.3，6.14.3，6.15風險評定是否有充分論證和/或臨床相關數據（化學、生物和物理）？是否存在該器械中所有化學物質的充分毒理學數據？這些數據是否適用于化學混合物？這些數據是否與接觸劑量和途徑相關？根據材料的化學性質和接觸類別與時間對器械進一步評價生物學終點的選擇（附錄A）試驗和/或豁免建議試驗的論證（附錄A）進行毒理學風險評定（附錄B）完成生物學評價否否否否否否否是是是6.1，B4.46.1，B4.46.1，B4.46.1，B4.4B3.1.4，B4.3.24.2，6.2.74.2，6.2.7風險管理過程中生物學綜合評價貫穿醫療器械全生命周期已有信息化學表征物理表征生物學測試動物實驗物理化學信息已有生物學試驗臨床應用史……可濾物分析毒理學風險評定生命周期內其他發現……生產工藝改變原材料變化產品變更設計開發生物學評價

VS

生物學試驗生物相容性評價現狀與面臨的挑戰基于風險評定的理念在部分企業中仍沒有形成-生物學評價不是試驗的集合，也不是簡單的合格與否。-生物學評價應貫徹整個研發過程，而不是等產品定型后再進行考慮。目前的生物學評價仍較為依賴試驗-增加研發成本研發周期，用于人體的風險評估具有一定局限性。-不符合動物保護主義、不符合生物學評價要求發展趨勢。理化表征、可瀝濾物檢測和毒理學風險評估存在困難-難以從供應商處獲得所有材料成分清單-缺乏能夠進行化學定性定量分析、毒理學評價的資源；指導性文件、檢測技術、專業人才醫療器械產品新材料、新技術、新工藝不斷涌現給生物學評價帶來的挑戰-組織誘導性材料、組織工程（支架、生長因子）、可降解材料、藥械組合產品、3D打印材料等目前國內生物相容性評價的迫切需求需要對如何做真正意義的評價取得共識，減少對試驗的依賴性-如何切實貫徹風險評定的理念-如何開展充分的、有針對性的理化表征-如何開展邏輯上嚴密的毒理學評價-如何開展規范的文獻數據檢索、篩選和利用需要對GB/T16886

idt，ISO10993的理解和使用，對試驗細節的把握取得共識需要對生物學評價報告、試驗報告的格式和應包括的內容取得共識美國監管科學研究FDA自2016年起即將醫療器械生物學評價的現代化研究納入其監管科學研究課題中，并每年動態更新其研究計劃；2017年美國FDA

CDRH將“醫療器械生物相容性和生物風險評估的現代化”列為監管科學十大優先項目的No.2通過化學表征、計算機建模、風險評估獲取綜合性證據，使監管更加科學化，降低醫療成本，使患者受益。醫療器械生物相容性評價監管科學研究醫療器械監管科學通過開發及應用新工具、標準、方法來評估醫療器械全生命周期中的安全性、有效性、質量及性能，是多門學科交叉后產生的服務于醫療器械監管需求的科學。醫療器械生物學評價指南建立及評價的現代化研究醫療器械生物學評價體系研究生物學評價體系理化表征風險分析生物學試驗應用指南其他現代化方法理化表征已知 未知可瀝 可瀝濾物 濾物允許限量建立等毒理學工具的使用，風險受益分析等等同性評估用于支持在處理產品、工藝變更等方面的風險評估研究更靈敏、納米產品、3D打印產品 更現代化的的評價 方法指導原則體系現代化研究生物相容性評價指導原則體系的建立醫療器械生物學評價指導原則體系醫療器械生物學評價指導原則

總則醫療器械生物學評價指導原則

生物學試驗醫療器械生物學評價指導原則

物理化學表征醫療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認醫療器械未知可瀝濾物評價方法建立及表征醫療器械生物學評價指導原則

毒理學評價醫療器械等同性評價指南……生物相容性評價指導原則體系的建立指導原則指定原則及思路-參考國際相關指南文件、技術性文件-結合2018年8月份發布的ISO10993-1:2018-考慮與我國法規和標準的協調性：2014年第43號公告、345號文、GB/T16886

idt，ISO10993-考慮中國醫療器械監管特色及生物學評價現狀，具有可操作性；進一步細化理化表征、毒理學評價、文獻檢索和篩選要求、生物學試驗常見問題要求等，盡量給出實例和具體指導生物相容性評價指導原則體系的建立生物學評價的基本要求醫療器械風險管理過程中的生物學評價-潛在風險的識別-風險評定生物學評價過程生物學評價資料的提交和解釋醫療器械生物學評價指導原則體系的建立

總則指導原則基本框架風險管理過程中的生物學綜合評價物理/化學表征及毒理學評價生物學試驗數據已有數據和信息的評價生物相容性評價指導原則體系的建立醫療器械生物學評價指導原則

生物學試驗供試品選擇及樣本制備-常見注意事項及特殊情況考慮生物學試驗特定考慮因素-各生物學試驗項目的常見問題及審評考慮特殊產品生物學試驗-藥械組合產品，可降解/吸收材料，原位聚合產品、輔助生殖……試驗結果分析評價生物學試驗報告要求醫療器械生物學試驗指導原則進展草案稿審評經驗問題積累生物學標準國際指南文件征集參與單位及試驗問題69單位222項問題問題研究問題篩選參與單位分工反饋建設性意見進行及后續

工作 完善草案稿征求意見研討……2021年6月完成關注問題具體實例項目問題描述樣本制備多部件接觸人體器械，樣本制備取樣比例要求？試驗浸提液制備質量/體積、表面積/體積優先順序？細胞毒性浸提液法、直接接觸法、間接接觸法（瓊脂擴散法、薄膜過濾）的選擇原則？細胞毒性評價MTT定量法、定性評價的選擇原則及優先推薦順序？血栓形成體外、半體外、體內血栓形成試驗，各類產品選擇方法的適用原則？肝素的應用？凝血、血小板、血液學和補體試驗等體外試驗評價致血栓形成能力的可接受性、與體內試驗的等效性？功能性動物實驗代替標準血栓形成試驗的注意事項？植入試驗植入試驗合并急毒、亞慢等系統毒性評價，試驗設計考慮？免疫毒性同種異體材料醫療器械，用體內動物試驗進行免疫毒性評價的合理性？如何合理評估此類器械人體應用的免疫毒性？…………實例分析提交本企業同類醫療器械的生物學試驗報告作為申報產品的生物學評價資料，適用性分析？生物學風險影響因素：產品材料化學組成、組成材料比例、產品物理結構、表面特性、生產工藝、滅菌、原材料供應商及技術規范、內包裝材料（如適用，主要涉及液體類產品、濕態保存產品）等。分析說明以上任何可能影響生物相容性風險的因素的一致性，若均一致，則適用。若受試品與申報產品在以上任何因素存在不一致，而仍申請用于替代申報產品的生物學試驗報告，則需提供充分的理由和證據，必要時補充相應的生物學評價資料，如可瀝濾物分析及毒理學風險評定資料，相關生物學試驗項目的補充試驗等。以心血管產品為例，物理結構、材料表面特性的差異可影響其血液相容性，需充分評估受試產品的血液相容性試驗報告能否代表申報產品相關生物學風險可接受。實例分析前代產品系列生物學試驗資料-細胞毒性，致敏，皮內刺激，遺傳毒性（Ames試驗、小鼠淋巴瘤、染色體畸變試驗），急性毒性，亞慢性毒性，植入試驗，溶血，血栓形成申報終產品產品、改變的織物材料物理化學信息、臨床應用史、化學表征及毒理學評定-GC-MS、ICP-MS、FTIR、NVR分析等-符合ISO10993關于植入器械生物相容性要求，其生物安全性及毒理學與前代瓣膜等效。申報產品細胞毒性、溶血試驗資料、申報產品動物實驗資料以支持致血栓形成風險可接受。申報人工生物心臟瓣膜，與前代產品相比，縫合環結構設計變更（增加金屬加強環）、織物原材料來源變更生物相容性評價現代化研究醫療器械生物學評價現代化新方法研究毒理學數據庫建設主文檔數據庫的利用研究具有組織誘導性