醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)監(jiān)管科學(xué)研究探討生物相容性評(píng)價(jià)對(duì)于醫(yī)療器械的重要性生物相容性：醫(yī)療器械或材料在特定應(yīng)用中具有適宜宿主反應(yīng)的能力。生物相容性評(píng)價(jià)：評(píng)估來自產(chǎn)品原材料、污染物、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物等的有害物質(zhì)以及表面結(jié)構(gòu)等物理特性在預(yù)期使用中無不可接受的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)療器械生物相容性是醫(yī)療器械安全性的重要方面，也是產(chǎn)品有效性的重要保障。生物相容性評(píng)價(jià)要求發(fā)展歷程型式檢驗(yàn)20世紀(jì)90年代，GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行生物學(xué)檢測是型式檢驗(yàn)中重要部分評(píng)價(jià)概念提出2007年《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南》（國食藥監(jiān)械【2007】345號(hào)）GB/T16886.1-2001《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)

第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》操作層面少有企業(yè)進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)2014年總局令第4號(hào)《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》、43號(hào)公告《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》生物相容性評(píng)價(jià)研究資料：生物相容性評(píng)價(jià)與型式檢驗(yàn)正式分離醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)要求相關(guān)規(guī)章及標(biāo)準(zhǔn)國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第43號(hào)《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南》

（國食藥監(jiān)械【2007】345號(hào)）ISO10993-GB/T

16886等系列標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)要求國家食品藥品監(jiān)督管理總局 2014年第43號(hào)《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》生物相容性評(píng)價(jià)研究應(yīng)對(duì)成品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)。生物相容性評(píng)價(jià)研究資料應(yīng)當(dāng)包括：生物相容性評(píng)價(jià)的依據(jù)和方法。產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。ISO

10993-1:2018作為風(fēng)險(xiǎn)管理組成部分的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的系統(tǒng)方法框圖否是是否與患者直接或間接接觸？開始獲得物理/化學(xué)信息，考慮材料表征（ISO10993-18）材料是否與市售器械相同（即同配方）？是否具有相同加工過程和滅菌（類型/過程細(xì)節(jié)）？是否具有相同的幾何和物理特性？是否具有相同的人體檢驗(yàn)方式和臨床使用方式？1，3.6，3.11GB/T16886.1不適用是是是是是是 4.2，4.3，6.1.14.3，6.14.3，6.14.3，6.15風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定是否有充分論證和/或臨床相關(guān)數(shù)據(jù)（化學(xué)、生物和物理）？是否存在該器械中所有化學(xué)物質(zhì)的充分毒理學(xué)數(shù)據(jù)？這些數(shù)據(jù)是否適用于化學(xué)混合物？這些數(shù)據(jù)是否與接觸劑量和途徑相關(guān)？根據(jù)材料的化學(xué)性質(zhì)和接觸類別與時(shí)間對(duì)器械進(jìn)一步評(píng)價(jià)生物學(xué)終點(diǎn)的選擇（附錄A）試驗(yàn)和/或豁免建議試驗(yàn)的論證（附錄A）進(jìn)行毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定（附錄B）完成生物學(xué)評(píng)價(jià)否否否否否否否是是是6.1，B4.46.1，B4.46.1，B4.46.1，B4.4B3.1.4，B4.3.24.2，6.2.74.2，6.2.7風(fēng)險(xiǎn)管理過程中生物學(xué)綜合評(píng)價(jià)貫穿醫(yī)療器械全生命周期已有信息化學(xué)表征物理表征生物學(xué)測試動(dòng)物實(shí)驗(yàn)物理化學(xué)信息已有生物學(xué)試驗(yàn)臨床應(yīng)用史……可濾物分析毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定生命周期內(nèi)其他發(fā)現(xiàn)……生產(chǎn)工藝改變?cè)牧献兓a(chǎn)品變更設(shè)計(jì)開發(fā)生物學(xué)評(píng)價(jià)

VS

生物學(xué)試驗(yàn)生物相容性評(píng)價(jià)現(xiàn)狀與面臨的挑戰(zhàn)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定的理念在部分企業(yè)中仍沒有形成-生物學(xué)評(píng)價(jià)不是試驗(yàn)的集合，也不是簡單的合格與否。-生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)貫徹整個(gè)研發(fā)過程，而不是等產(chǎn)品定型后再進(jìn)行考慮。目前的生物學(xué)評(píng)價(jià)仍較為依賴試驗(yàn)-增加研發(fā)成本研發(fā)周期，用于人體的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有一定局限性。-不符合動(dòng)物保護(hù)主義、不符合生物學(xué)評(píng)價(jià)要求發(fā)展趨勢。理化表征、可瀝濾物檢測和毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估存在困難-難以從供應(yīng)商處獲得所有材料成分清單-缺乏能夠進(jìn)行化學(xué)定性定量分析、毒理學(xué)評(píng)價(jià)的資源；指導(dǎo)性文件、檢測技術(shù)、專業(yè)人才醫(yī)療器械產(chǎn)品新材料、新技術(shù)、新工藝不斷涌現(xiàn)給生物學(xué)評(píng)價(jià)帶來的挑戰(zhàn)-組織誘導(dǎo)性材料、組織工程（支架、生長因子）、可降解材料、藥械組合產(chǎn)品、3D打印材料等目前國內(nèi)生物相容性評(píng)價(jià)的迫切需求需要對(duì)如何做真正意義的評(píng)價(jià)取得共識(shí)，減少對(duì)試驗(yàn)的依賴性-如何切實(shí)貫徹風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定的理念-如何開展充分的、有針對(duì)性的理化表征-如何開展邏輯上嚴(yán)密的毒理學(xué)評(píng)價(jià)-如何開展規(guī)范的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)檢索、篩選和利用需要對(duì)GB/T16886

idt，ISO10993的理解和使用，對(duì)試驗(yàn)細(xì)節(jié)的把握取得共識(shí)需要對(duì)生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告、試驗(yàn)報(bào)告的格式和應(yīng)包括的內(nèi)容取得共識(shí)美國監(jiān)管科學(xué)研究FDA自2016年起即將醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的現(xiàn)代化研究納入其監(jiān)管科學(xué)研究課題中，并每年動(dòng)態(tài)更新其研究計(jì)劃；2017年美國FDA

CDRH將“醫(yī)療器械生物相容性和生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的現(xiàn)代化”列為監(jiān)管科學(xué)十大優(yōu)先項(xiàng)目的No.2通過化學(xué)表征、計(jì)算機(jī)建模、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估獲取綜合性證據(jù)，使監(jiān)管更加科學(xué)化，降低醫(yī)療成本，使患者受益。醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)監(jiān)管科學(xué)研究醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)通過開發(fā)及應(yīng)用新工具、標(biāo)準(zhǔn)、方法來評(píng)估醫(yī)療器械全生命周期中的安全性、有效性、質(zhì)量及性能，是多門學(xué)科交叉后產(chǎn)生的服務(wù)于醫(yī)療器械監(jiān)管需求的科學(xué)。醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指南建立及評(píng)價(jià)的現(xiàn)代化研究醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)體系研究生物學(xué)評(píng)價(jià)體系理化表征風(fēng)險(xiǎn)分析生物學(xué)試驗(yàn)應(yīng)用指南其他現(xiàn)代化方法理化表征已知 未知可瀝 可瀝濾物 濾物允許限量建立等毒理學(xué)工具的使用，風(fēng)險(xiǎn)受益分析等等同性評(píng)估用于支持在處理產(chǎn)品、工藝變更等方面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究更靈敏、納米產(chǎn)品、3D打印產(chǎn)品 更現(xiàn)代化的的評(píng)價(jià) 方法指導(dǎo)原則體系現(xiàn)代化研究生物相容性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則體系的建立醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則體系醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則

總則醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則

生物學(xué)試驗(yàn)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則

物理化學(xué)表征醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗(yàn)證及確認(rèn)醫(yī)療器械未知可瀝濾物評(píng)價(jià)方法建立及表征醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則

毒理學(xué)評(píng)價(jià)醫(yī)療器械等同性評(píng)價(jià)指南……生物相容性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則體系的建立指導(dǎo)原則指定原則及思路-參考國際相關(guān)指南文件、技術(shù)性文件-結(jié)合2018年8月份發(fā)布的ISO10993-1:2018-考慮與我國法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)性：2014年第43號(hào)公告、345號(hào)文、GB/T16886

idt，ISO10993-考慮中國醫(yī)療器械監(jiān)管特色及生物學(xué)評(píng)價(jià)現(xiàn)狀，具有可操作性；進(jìn)一步細(xì)化理化表征、毒理學(xué)評(píng)價(jià)、文獻(xiàn)檢索和篩選要求、生物學(xué)試驗(yàn)常見問題要求等，盡量給出實(shí)例和具體指導(dǎo)生物相容性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則體系的建立生物學(xué)評(píng)價(jià)的基本要求醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的生物學(xué)評(píng)價(jià)-潛在風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定生物學(xué)評(píng)價(jià)過程生物學(xué)評(píng)價(jià)資料的提交和解釋醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則體系的建立

總則指導(dǎo)原則基本框架風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的生物學(xué)綜合評(píng)價(jià)物理/化學(xué)表征及毒理學(xué)評(píng)價(jià)生物學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)已有數(shù)據(jù)和信息的評(píng)價(jià)生物相容性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則體系的建立醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則

生物學(xué)試驗(yàn)供試品選擇及樣本制備-常見注意事項(xiàng)及特殊情況考慮生物學(xué)試驗(yàn)特定考慮因素-各生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目的常見問題及審評(píng)考慮特殊產(chǎn)品生物學(xué)試驗(yàn)-藥械組合產(chǎn)品，可降解/吸收材料，原位聚合產(chǎn)品、輔助生殖……試驗(yàn)結(jié)果分析評(píng)價(jià)生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告要求醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)展草案稿審評(píng)經(jīng)驗(yàn)問題積累生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)國際指南文件征集參與單位及試驗(yàn)問題69單位222項(xiàng)問題問題研究問題篩選參與單位分工反饋建設(shè)性意見進(jìn)行及后續(xù)

工作 完善草案稿征求意見研討……2021年6月完成關(guān)注問題具體實(shí)例項(xiàng)目問題描述樣本制備多部件接觸人體器械，樣本制備取樣比例要求？試驗(yàn)浸提液制備質(zhì)量/體積、表面積/體積優(yōu)先順序？細(xì)胞毒性浸提液法、直接接觸法、間接接觸法（瓊脂擴(kuò)散法、薄膜過濾）的選擇原則？細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)MTT定量法、定性評(píng)價(jià)的選擇原則及優(yōu)先推薦順序？血栓形成體外、半體外、體內(nèi)血栓形成試驗(yàn)，各類產(chǎn)品選擇方法的適用原則？肝素的應(yīng)用？凝血、血小板、血液學(xué)和補(bǔ)體試驗(yàn)等體外試驗(yàn)評(píng)價(jià)致血栓形成能力的可接受性、與體內(nèi)試驗(yàn)的等效性？功能性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)代替標(biāo)準(zhǔn)血栓形成試驗(yàn)的注意事項(xiàng)？植入試驗(yàn)植入試驗(yàn)合并急毒、亞慢等系統(tǒng)毒性評(píng)價(jià)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮？免疫毒性同種異體材料醫(yī)療器械，用體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)進(jìn)行免疫毒性評(píng)價(jià)的合理性？如何合理評(píng)估此類器械人體應(yīng)用的免疫毒性？…………實(shí)例分析提交本企業(yè)同類醫(yī)療器械的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告作為申報(bào)產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)資料，適用性分析？生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)影響因素：產(chǎn)品材料化學(xué)組成、組成材料比例、產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)、表面特性、生產(chǎn)工藝、滅菌、原材料供應(yīng)商及技術(shù)規(guī)范、內(nèi)包裝材料（如適用，主要涉及液體類產(chǎn)品、濕態(tài)保存產(chǎn)品）等。分析說明以上任何可能影響生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的因素的一致性，若均一致，則適用。若受試品與申報(bào)產(chǎn)品在以上任何因素存在不一致，而仍申請(qǐng)用于替代申報(bào)產(chǎn)品的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告，則需提供充分的理由和證據(jù)，必要時(shí)補(bǔ)充相應(yīng)的生物學(xué)評(píng)價(jià)資料，如可瀝濾物分析及毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定資料，相關(guān)生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目的補(bǔ)充試驗(yàn)等。以心血管產(chǎn)品為例，物理結(jié)構(gòu)、材料表面特性的差異可影響其血液相容性，需充分評(píng)估受試產(chǎn)品的血液相容性試驗(yàn)報(bào)告能否代表申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可接受。實(shí)例分析前代產(chǎn)品系列生物學(xué)試驗(yàn)資料-細(xì)胞毒性，致敏，皮內(nèi)刺激，遺傳毒性（Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤、染色體畸變?cè)囼?yàn)），急性毒性，亞慢性毒性，植入試驗(yàn)，溶血，血栓形成申報(bào)終產(chǎn)品產(chǎn)品、改變的織物材料物理化學(xué)信息、臨床應(yīng)用史、化學(xué)表征及毒理學(xué)評(píng)定-GC-MS、ICP-MS、FTIR、NVR分析等-符合ISO10993關(guān)于植入器械生物相容性要求，其生物安全性及毒理學(xué)與前代瓣膜等效。申報(bào)產(chǎn)品細(xì)胞毒性、溶血試驗(yàn)資料、申報(bào)產(chǎn)品動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料以支持致血栓形成風(fēng)險(xiǎn)可接受。申報(bào)人工生物心臟瓣膜，與前代產(chǎn)品相比，縫合環(huán)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)變更（增加金屬加強(qiáng)環(huán)）、織物原材料來源變更生物相容性評(píng)價(jià)現(xiàn)代化研究醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)現(xiàn)代化新方法研究毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫建設(shè)主文檔數(shù)據(jù)庫的利用研究具有組織誘導(dǎo)性