醫(yī)療器械生物學(xué)評價監(jiān)管科學(xué)研究探討生物相容性評價對于醫(yī)療器械的重要性生物相容性：醫(yī)療器械或材料在特定應(yīng)用中具有適宜宿主反應(yīng)的能力。生物相容性評價：評估來自產(chǎn)品原材料、污染物、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物等的有害物質(zhì)以及表面結(jié)構(gòu)等物理特性在預(yù)期使用中無不可接受的生物學(xué)風(fēng)險。醫(yī)療器械生物相容性是醫(yī)療器械安全性的重要方面，也是產(chǎn)品有效性的重要保障。生物相容性評價要求發(fā)展歷程型式檢驗20世紀(jì)90年代，GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行生物學(xué)檢測是型式檢驗中重要部分評價概念提出2007年《醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南》（國食藥監(jiān)械【2007】345號）GB/T16886.1-2001《醫(yī)療器械生物學(xué)評價

第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》操作層面少有企業(yè)進行生物相容性評價2014年總局令第4號《醫(yī)療器械注冊管理辦法》、43號公告《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》生物相容性評價研究資料：生物相容性評價與型式檢驗正式分離醫(yī)療器械生物相容性評價要求相關(guān)規(guī)章及標(biāo)準(zhǔn)國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第43號《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》《醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南》

（國食藥監(jiān)械【2007】345號）ISO10993-GB/T

16886等系列標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療器械生物相容性評價要求國家食品藥品監(jiān)督管理總局 2014年第43號《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》生物相容性評價研究應(yīng)對成品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。生物相容性評價研究資料應(yīng)當(dāng)包括：生物相容性評價的依據(jù)和方法。產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證。對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。ISO

10993-1:2018作為風(fēng)險管理組成部分的醫(yī)療器械生物學(xué)評價的系統(tǒng)方法框圖否是是否與患者直接或間接接觸？開始獲得物理/化學(xué)信息，考慮材料表征（ISO10993-18）材料是否與市售器械相同（即同配方）？是否具有相同加工過程和滅菌（類型/過程細節(jié)）？是否具有相同的幾何和物理特性？是否具有相同的人體檢驗方式和臨床使用方式？1，3.6，3.11GB/T16886.1不適用是是是是是是 4.2，4.3，6.1.14.3，6.14.3，6.14.3，6.15風(fēng)險評定是否有充分論證和/或臨床相關(guān)數(shù)據(jù)（化學(xué)、生物和物理）？是否存在該器械中所有化學(xué)物質(zhì)的充分毒理學(xué)數(shù)據(jù)？這些數(shù)據(jù)是否適用于化學(xué)混合物？這些數(shù)據(jù)是否與接觸劑量和途徑相關(guān)？根據(jù)材料的化學(xué)性質(zhì)和接觸類別與時間對器械進一步評價生物學(xué)終點的選擇（附錄A）試驗和/或豁免建議試驗的論證（附錄A）進行毒理學(xué)風(fēng)險評定（附錄B）完成生物學(xué)評價否否否否否否否是是是6.1，B4.46.1，B4.46.1，B4.46.1，B4.4B3.1.4，B4.3.24.2，6.2.74.2，6.2.7風(fēng)險管理過程中生物學(xué)綜合評價貫穿醫(yī)療器械全生命周期已有信息化學(xué)表征物理表征生物學(xué)測試動物實驗物理化學(xué)信息已有生物學(xué)試驗臨床應(yīng)用史……可濾物分析毒理學(xué)風(fēng)險評定生命周期內(nèi)其他發(fā)現(xiàn)……生產(chǎn)工藝改變原材料變化產(chǎn)品變更設(shè)計開發(fā)生物學(xué)評價

VS

生物學(xué)試驗生物相容性評價現(xiàn)狀與面臨的挑戰(zhàn)基于風(fēng)險評定的理念在部分企業(yè)中仍沒有形成-生物學(xué)評價不是試驗的集合，也不是簡單的合格與否。-生物學(xué)評價應(yīng)貫徹整個研發(fā)過程，而不是等產(chǎn)品定型后再進行考慮。目前的生物學(xué)評價仍較為依賴試驗-增加研發(fā)成本研發(fā)周期，用于人體的風(fēng)險評估具有一定局限性。-不符合動物保護主義、不符合生物學(xué)評價要求發(fā)展趨勢。理化表征、可瀝濾物檢測和毒理學(xué)風(fēng)險評估存在困難-難以從供應(yīng)商處獲得所有材料成分清單-缺乏能夠進行化學(xué)定性定量分析、毒理學(xué)評價的資源；指導(dǎo)性文件、檢測技術(shù)、專業(yè)人才醫(yī)療器械產(chǎn)品新材料、新技術(shù)、新工藝不斷涌現(xiàn)給生物學(xué)評價帶來的挑戰(zhàn)-組織誘導(dǎo)性材料、組織工程（支架、生長因子）、可降解材料、藥械組合產(chǎn)品、3D打印材料等目前國內(nèi)生物相容性評價的迫切需求需要對如何做真正意義的評價取得共識，減少對試驗的依賴性-如何切實貫徹風(fēng)險評定的理念-如何開展充分的、有針對性的理化表征-如何開展邏輯上嚴(yán)密的毒理學(xué)評價-如何開展規(guī)范的文獻數(shù)據(jù)檢索、篩選和利用需要對GB/T16886

idt，ISO10993的理解和使用，對試驗細節(jié)的把握取得共識需要對生物學(xué)評價報告、試驗報告的格式和應(yīng)包括的內(nèi)容取得共識美國監(jiān)管科學(xué)研究FDA自2016年起即將醫(yī)療器械生物學(xué)評價的現(xiàn)代化研究納入其監(jiān)管科學(xué)研究課題中，并每年動態(tài)更新其研究計劃；2017年美國FDA

CDRH將“醫(yī)療器械生物相容性和生物風(fēng)險評估的現(xiàn)代化”列為監(jiān)管科學(xué)十大優(yōu)先項目的No.2通過化學(xué)表征、計算機建模、風(fēng)險評估獲取綜合性證據(jù)，使監(jiān)管更加科學(xué)化，降低醫(yī)療成本，使患者受益。醫(yī)療器械生物相容性評價監(jiān)管科學(xué)研究醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)通過開發(fā)及應(yīng)用新工具、標(biāo)準(zhǔn)、方法來評估醫(yī)療器械全生命周期中的安全性、有效性、質(zhì)量及性能，是多門學(xué)科交叉后產(chǎn)生的服務(wù)于醫(yī)療器械監(jiān)管需求的科學(xué)。醫(yī)療器械生物學(xué)評價指南建立及評價的現(xiàn)代化研究醫(yī)療器械生物學(xué)評價體系研究生物學(xué)評價體系理化表征風(fēng)險分析生物學(xué)試驗應(yīng)用指南其他現(xiàn)代化方法理化表征已知 未知可瀝 可瀝濾物 濾物允許限量建立等毒理學(xué)工具的使用，風(fēng)險受益分析等等同性評估用于支持在處理產(chǎn)品、工藝變更等方面的風(fēng)險評估研究更靈敏、納米產(chǎn)品、3D打印產(chǎn)品 更現(xiàn)代化的的評價 方法指導(dǎo)原則體系現(xiàn)代化研究生物相容性評價指導(dǎo)原則體系的建立醫(yī)療器械生物學(xué)評價指導(dǎo)原則體系醫(yī)療器械生物學(xué)評價指導(dǎo)原則

總則醫(yī)療器械生物學(xué)評價指導(dǎo)原則

生物學(xué)試驗醫(yī)療器械生物學(xué)評價指導(dǎo)原則

物理化學(xué)表征醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認(rèn)醫(yī)療器械未知可瀝濾物評價方法建立及表征醫(yī)療器械生物學(xué)評價指導(dǎo)原則

毒理學(xué)評價醫(yī)療器械等同性評價指南……生物相容性評價指導(dǎo)原則體系的建立指導(dǎo)原則指定原則及思路-參考國際相關(guān)指南文件、技術(shù)性文件-結(jié)合2018年8月份發(fā)布的ISO10993-1:2018-考慮與我國法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)性：2014年第43號公告、345號文、GB/T16886

idt，ISO10993-考慮中國醫(yī)療器械監(jiān)管特色及生物學(xué)評價現(xiàn)狀，具有可操作性；進一步細化理化表征、毒理學(xué)評價、文獻檢索和篩選要求、生物學(xué)試驗常見問題要求等，盡量給出實例和具體指導(dǎo)生物相容性評價指導(dǎo)原則體系的建立生物學(xué)評價的基本要求醫(yī)療器械風(fēng)險管理過程中的生物學(xué)評價-潛在風(fēng)險的識別-風(fēng)險評定生物學(xué)評價過程生物學(xué)評價資料的提交和解釋醫(yī)療器械生物學(xué)評價指導(dǎo)原則體系的建立

總則指導(dǎo)原則基本框架風(fēng)險管理過程中的生物學(xué)綜合評價物理/化學(xué)表征及毒理學(xué)評價生物學(xué)試驗數(shù)據(jù)已有數(shù)據(jù)和信息的評價生物相容性評價指導(dǎo)原則體系的建立醫(yī)療器械生物學(xué)評價指導(dǎo)原則

生物學(xué)試驗供試品選擇及樣本制備-常見注意事項及特殊情況考慮生物學(xué)試驗特定考慮因素-各生物學(xué)試驗項目的常見問題及審評考慮特殊產(chǎn)品生物學(xué)試驗-藥械組合產(chǎn)品，可降解/吸收材料，原位聚合產(chǎn)品、輔助生殖……試驗結(jié)果分析評價生物學(xué)試驗報告要求醫(yī)療器械生物學(xué)試驗指導(dǎo)原則進展草案稿審評經(jīng)驗問題積累生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)國際指南文件征集參與單位及試驗問題69單位222項問題問題研究問題篩選參與單位分工反饋建設(shè)性意見進行及后續(xù)

工作 完善草案稿征求意見研討……2021年6月完成關(guān)注問題具體實例項目問題描述樣本制備多部件接觸人體器械，樣本制備取樣比例要求？試驗浸提液制備質(zhì)量/體積、表面積/體積優(yōu)先順序？細胞毒性浸提液法、直接接觸法、間接接觸法（瓊脂擴散法、薄膜過濾）的選擇原則？細胞毒性評價MTT定量法、定性評價的選擇原則及優(yōu)先推薦順序？血栓形成體外、半體外、體內(nèi)血栓形成試驗，各類產(chǎn)品選擇方法的適用原則？肝素的應(yīng)用？凝血、血小板、血液學(xué)和補體試驗等體外試驗評價致血栓形成能力的可接受性、與體內(nèi)試驗的等效性？功能性動物實驗代替標(biāo)準(zhǔn)血栓形成試驗的注意事項？植入試驗植入試驗合并急毒、亞慢等系統(tǒng)毒性評價，試驗設(shè)計考慮？免疫毒性同種異體材料醫(yī)療器械，用體內(nèi)動物試驗進行免疫毒性評價的合理性？如何合理評估此類器械人體應(yīng)用的免疫毒性？…………實例分析提交本企業(yè)同類醫(yī)療器械的生物學(xué)試驗報告作為申報產(chǎn)品的生物學(xué)評價資料，適用性分析？生物學(xué)風(fēng)險影響因素：產(chǎn)品材料化學(xué)組成、組成材料比例、產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)、表面特性、生產(chǎn)工藝、滅菌、原材料供應(yīng)商及技術(shù)規(guī)范、內(nèi)包裝材料（如適用，主要涉及液體類產(chǎn)品、濕態(tài)保存產(chǎn)品）等。分析說明以上任何可能影響生物相容性風(fēng)險的因素的一致性，若均一致，則適用。若受試品與申報產(chǎn)品在以上任何因素存在不一致，而仍申請用于替代申報產(chǎn)品的生物學(xué)試驗報告，則需提供充分的理由和證據(jù)，必要時補充相應(yīng)的生物學(xué)評價資料，如可瀝濾物分析及毒理學(xué)風(fēng)險評定資料，相關(guān)生物學(xué)試驗項目的補充試驗等。以心血管產(chǎn)品為例，物理結(jié)構(gòu)、材料表面特性的差異可影響其血液相容性，需充分評估受試產(chǎn)品的血液相容性試驗報告能否代表申報產(chǎn)品相關(guān)生物學(xué)風(fēng)險可接受。實例分析前代產(chǎn)品系列生物學(xué)試驗資料-細胞毒性，致敏，皮內(nèi)刺激，遺傳毒性（Ames試驗、小鼠淋巴瘤、染色體畸變試驗），急性毒性，亞慢性毒性，植入試驗，溶血，血栓形成申報終產(chǎn)品產(chǎn)品、改變的織物材料物理化學(xué)信息、臨床應(yīng)用史、化學(xué)表征及毒理學(xué)評定-GC-MS、ICP-MS、FTIR、NVR分析等-符合ISO10993關(guān)于植入器械生物相容性要求，其生物安全性及毒理學(xué)與前代瓣膜等效。申報產(chǎn)品細胞毒性、溶血試驗資料、申報產(chǎn)品動物實驗資料以支持致血栓形成風(fēng)險可接受。申報人工生物心臟瓣膜，與前代產(chǎn)品相比，縫合環(huán)結(jié)構(gòu)設(shè)計變更（增加金屬加強環(huán)）、織物原材料來源變更生物相容性評價現(xiàn)代化研究醫(yī)療器械生物學(xué)評價現(xiàn)代化新方法研究毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫建設(shè)主文檔數(shù)據(jù)庫的利用研究具有組織誘導(dǎo)性