第二部分

微生物在藥學中的應用2021/4/261第一節概述第二節藥品生產環節的微生物來源與控制第三節藥品生產環節的微生物監測方法小結第五章

藥品生產環節的

微生物來源與控制2021/4/262主要法規施行時間發布單位藥品生產質量管理規范（GMP）（2010年版）2011年3月1日國家食品藥品監督管理總局中華人民共和國藥典（2015年版）四部2015年12月1日藥用輔料生產質量管理規范（2006年）2006年3月23日藥品微生物控制相關的主要法規2021/4/263藥品生產衛生控制大小：1-50μm粒子包括：塵粒、微生物來源：環境、生產致病性：炎癥、栓塞等各類微生物來源：環境、人員致病性、超敏反應熱原與內毒素關系特點：耐熱、可通過濾器、

可吸附、可溶、可破壞來源：生產各環節致病性：發熱、休克等第一節概述2021/4/264熱原和內毒素關系凡是引起恒溫動物體溫異常升高的發熱物質。檢查方法:家兔法熱原G-菌細胞壁成分：脂多糖，引起機體發熱。檢查方法:凝膠法內毒素內毒素是熱原,但熱原不全是內毒素。注射劑注射用水植入性制劑無菌原料檢查范圍藥品生產中除熱原的方法：高溫、蒸餾、活性炭吸附、超濾、用強酸、強堿、強氧化劑破壞2021/4/265生產過程廠房設施原輔料成品水空氣工藝流程人員包裝微生物污染的環節第二節

藥品生產環節的微生物來源與控制2021/4/266一、原輔料（一）原輔料衛生控制方法1.植物來源：洗凈、晾干、烘烤、炮制、輻射

處理、微波消毒2.化學合成：干熱、濕熱、微波。3.中藥提取物：高壓或流通蒸氣、微波、過濾

除菌法。4.動物來源：去除病原微生物、過敏原5.生化藥物原料：巴氏消毒法、間歇蒸汽滅菌

法、過濾除菌法、輻射滅菌法。2021/4/267制藥微波烘干殺菌設備④2021/4/268（二）衛生學檢查

無菌檢查和微生物限度檢查（三）存放條件

溫度、濕度、包裝完整無菌原料非無菌原料2021/4/269（四）物料凈化與傳送傳送帶：遠距離，不得穿越不同潔凈區專用電梯：不得人、物交叉使用傳遞窗：相鄰車間物料凈化室進行：除塵、脫包、消毒2021/4/26109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:51:27PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3二、工藝用水（一）種類、適用范圍及衛生標準蒸餾法離子交換法反滲透法等蒸餾法滅菌2021/4/26121.飲用水細菌總數≤100cfu/ml（1）衛生標準藥材凈制時的漂洗制藥用具的粗洗藥材的提取溶劑（2）適用范圍總大腸菌群耐熱大腸菌群大腸埃希菌每100ml水中不得檢出2021/4/26132.純化水需氧菌總數≤100cfu/ml（1）衛生標準配制普通藥物制劑（非無菌藥品）的溶劑試驗用水滅菌制劑所用藥材的提取溶劑非滅菌制劑用器具的精洗用水（2）適用范圍2021/4/2614純化水制備機械過濾器活性炭過濾器5μm精密過濾器一級反滲透二級反滲透紫外線消毒器0.22μm微濾原水用水點2021/4/26153.注射用水需氧菌總數≤10cfu/100ml細菌內毒素檢查：應＜0.25EU/ml（1）衛生標準配制需最后滅菌的注射劑用的溶劑或稀釋劑配制滴眼劑的溶劑配或裝注射用容器的精洗（2）適用范圍（3）保藏大于80℃保溫或70℃以上循環，不超12h2021/4/2616純化水、注射用水的需氧菌檢查：包括細菌、霉菌和酵母菌用R2A瓊脂培養基薄膜過濾法：純化水取水樣不少于1ml；注射用水取水樣不少于100ml30～35℃倒置培養不少于5d2021/4/26174.滅菌注射用水無菌檢查細菌內毒素檢查：應＜0.25EU/ml（1）衛生標準注射用無菌粉末的溶劑注射劑的稀釋劑（2）適用范圍2021/4/2618（二）制藥用水的衛生控制水貯水設備

水水設備水設備熱力滅菌過濾除菌紫外消毒化學消毒包括：水及制水、供水、貯水設備2021/4/2619（一）空氣潔凈度潔凈環境內單位體積空氣中含大于或等于某一粒徑的懸浮粒子和微生物最大允許統計數。三、空氣潔凈度四等級A級B級C級D級2021/4/2620潔凈度級別懸浮粒子最大允許數/立方米微生物（動態）靜態動態浮游菌cfu/m3沉降菌(90mm)cfu/4h表面微生物接觸(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA級352020352020

1111B級352029352000290010555C級35200029003520000290001005025－D級352000029000不作規定不作規定20010050－GMP各潔凈級別潔凈度標準2021/4/2621懸浮粒子微生物監測浮游菌沉降菌（二）空氣潔凈度監測表面微生物物品表面五指手套2021/4/26221.懸浮粒子檢測：懸浮粒子檢測器2021/4/26232.浮游菌檢測：浮游菌采集器2021/4/262430~35℃培養48h打開培養皿空氣中暴露4h每個培養皿平均菌落數1cfu為合格定期進行菌落檢查（A級）3.空氣沉降菌的檢測同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測并累積計數2021/4/2625浮游菌、沉降菌檢測采樣布點圖沉降菌離地0.8m～1.5m左右2021/4/2626輕按接觸皿表面10秒開蓋帶手套五指并攏4.表面微生物30~35℃倒置培養3~5d表面接觸皿（碟）法5指手套細菌計數2021/4/2627過濾除菌法紫外線照射法化學消毒法采用消毒滅菌人員少、精、

衛生、著裝減少流動用發塵少的材料控制人員、材質（二）空氣衛生控制措施包括：控塵、控菌甲醛、戊二醛、丙醇、臭氧、過氧乙酸、石碳酸、過氧化氫氣體、新潔爾滅等2021/4/2628初效過濾(高)中效過濾(亞)高效過濾潔凈區空氣除大于0.3~1μm的塵粒，起決定作用1.空氣過濾：除菌、除塵空調凈化系統：一般采用三級過濾除大于10μm的塵粒除大于1μm的塵粒2021/4/26292.氣流組織與潔凈度層流：單向流，氣流同一方向，直接排出

粉塵，潔凈度高亂流：氣流不規則，稀釋粉塵，潔凈度低混合流：兩種混合，潔凈度高圖5-3潔凈室氣流組織形式a-垂直層流b-水平層流c、d、e、f-亂流1-風機2-高效過濾器（滿布）3-高效過濾器送風口4-回風格柵5-回風口2021/4/2630（一）廠房選址及廠區環境（二）廠房的布局與設施（三）潔凈室（區）

控制塵粒和微生物與空氣潔凈度相同分為四個級別。四、廠房建筑物和制藥設備2021/4/2631振蕩篩/震動篩壓片機2021/4/2632

人、物分流,走向合理設備設施合理布局要求高→低；內→外空氣流向潔凈室與非潔凈室、

不同級別潔凈區間壓

差為10Pa相同潔凈室不同功能間

壓差可為5Pa有壓差防交叉污染溫度18～26℃相對濕度45～65％控制溫、濕度少塵材料,室內無死角、不易藏塵、易清潔、耐消毒內部無死角,易清潔防塵、防蟲、防鼠等有三防措施1.潔凈室(區)要求2021/4/26332.潔凈室（區）的凈化措施空調凈化系統定期消毒熱力法：設備干熱或濕熱用發塵量少材料控制人員：衛生、著裝、人數、活動A級和B級潔凈區：用的消毒液要用無菌水配制用的抹布最好進行滅菌處理2021/4/2634

非無菌藥品生產口服液體和固體腔道用藥（含直腸用藥）表皮外用藥品

無菌藥品生產最終滅菌無菌產品：灌裝或灌封；眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）非最終滅菌產品：灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制非最終滅菌產品：灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制（四）部分藥品生產要求的潔凈度級別C級B級背景下的A級C級D級2021/4/2635五、生產人員（一）人員要求1.基本要求（1）衛生培訓（2）培養良好的個人衛生習慣（3）建立生產人員健康檔案（4）避免裸手接觸藥品及包材內表面

患有傳染病、皮膚病以及皮膚有傷口者，不得進入生物制品生產區進行操作或質量檢驗。2021/4/26362.潔凈區生產人員要求（1）人數：少而精（2）不得化妝和佩帶飾物（3）工作服符合要求（4）規范著裝材質、式樣、清洗、消毒及穿著方式應與所從事工作和潔凈度級別要求相適應。2021/4/26372021/4/26382021/4/2639《GMP》各潔凈區的著裝要求D級

1.將頭發、胡須等相關部位遮蓋。2.穿合適的工作服和鞋子或鞋套。3.不帶進外來污染物。C級

1.將頭發、胡須等相關部位遮蓋，應戴口罩。2.穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，

工作服應不脫落纖維或微粒。3.穿適當的鞋子或鞋套。2021/4/2640《GMP》各潔凈區的著裝要求A或B級

1.用頭罩將所有頭發以及胡須等相關部位全部遮

蓋，頭罩應當塞進衣領內，應戴口罩，必要時

戴防護目鏡。2.戴經滅菌且不散發顆粒物的橡膠或塑料手套，穿

經滅菌或消毒的腳套，褲腿應當塞進腳套內，袖

口應當塞進手套內。3.工作服應滅菌的連體服，不脫落纖維或微粒，并

能滯留身體散發的微粒。4.操作期間應當經常消毒手套，并在必要時更換

口罩和手套。5.每位員工每次進入A或B級潔凈區，應更換無菌工作服，或每班至少更換一次，但需要驗證其可行性。2021/4/2641（二）人員進出潔凈區的凈化程序1.人員進出非無菌潔凈生產區的程序圖例2021/4/26422.人員進出無菌操作潔凈生產區的程序圖例2021/4/26431.注意個人衛生2.控制潔凈室人數，2.規范著裝、規范操作3.做好消毒：自身和工作服等4.按規定程序進出潔凈室（三）人員衛生控制方法2021/4/2644六、包裝材料1.盡量選用帶菌少的新型包裝材料。2.生產潔凈度與所包裝藥品生產潔凈度相同。3.微生物限度、無菌、細菌內毒素、熱原應符

合所包裝藥品的要求。4.消毒滅菌：材質、消毒滅菌方法2021/4/2645七、藥劑的消毒滅菌（一）非無菌制劑的消毒滅菌措施1.固體制劑

輻照滅菌法、干熱法、微波法消毒法。2.液體制劑

添加防腐劑、濕熱滅菌、過濾除菌等。2021/4/2646（二）無菌制劑消毒滅菌措施濕熱滅菌、過濾除菌法、輻照滅菌法、添加防腐劑等2021/4/2647一、空氣微生物檢測二、設備及建筑表面微生物檢測三、工藝用水衛生監測四、原輔料、中間產品、成品微生物檢查五、消毒滅菌效能驗證無菌檢查需厭氧菌檢查需氧菌檢查微生物限度檢查總數檢查控制菌檢查第三節

藥品生產環節的微生物監測方法2021/4/2648主要內容

小結藥品生產環節的微生物來源與控制污染來源控制方法原輔料中藥材洗凈、晾干、炮制、熱力法、輻射滅菌、微波消毒、過濾除菌、適宜條件儲運工藝用水熱力法、過濾除菌法、紫外線、化學消毒劑空氣過濾除菌法、紫外線、化學消毒劑；用發塵少的材料；加強人員管理廠房設施周邊環境干凈、布局合理、人、物分流、設施消毒滅菌，其他與空氣相同生產人員注意個人衛生、控制人數、做好消毒、規范著裝、進出潔凈室流程要規范包裝材料超聲波清洗、高壓蒸汽滅菌、輻射滅菌、隧道干熱滅菌、發塵少、與產品的衛生標準一致、不影響滅菌效果藥