臨床科研設計系統評價與meta分析1肯循證醫學概述肯系統評價肯臨床證據評價肯統計學方法肯Meta分析1.臨床醫生的挑戰選擇最事宜的診斷方法提供最安全、經濟、有效的治療方法進行最精確的預后估計產生臨床證據——臨床研究應用臨床證據——循證實踐循證醫學的目的：解決臨床問題發病和危險因素—認識與預防疾病?疾病的早期診斷—提高診斷的準確性?疾病的正確合理治療—應用有效的措施?疾病預后的判斷—改善預后，提高生存質量?合理用藥和促進衛生管理及決策科學化★循證醫學是遵循證據的醫學，是慎重、準確和明智地應用當前所能獲得的最好的研究證據、同時結合臨床醫生的個人專業技能和多年臨床經驗，考慮患者的價值和愿望，將三者完美地結合制定出患者的治療措施。?實施循證醫學意味著醫生要參酌最好的研究證據、臨床經驗和病人的意見進行臨床決策。循證醫學的特點“證據”及其質量是實踐循證醫學的決策依據臨床醫師的專業技能與經驗是實踐循證醫學的基礎充分考慮病人的期望或選擇是實踐循證醫學的獨特優勢高質量證據的共同特征?科學和真實?系統和量化?動態和更新?共享和實用?分類和分級?肯定、否定和不確定高質量證據的共同特征 科學和真實原始研究的設計科學偏倚控制好實施過程質量有保障結果分析方法正確研究資料能溯源?能經受時間和實踐檢驗偏倚的分類?選擇偏倚-由于選入的研究對象與未選入的研究對象某些特征上存在差異而引起的誤差。如病人到哪個醫院就診；不同病種有不同的入院頻率；?信息偏倚-在收集整理信息過程中由于測量暴露與結局的方法有缺陷造成的系統誤差?混雜偏倚-研究某個因素與某種疾病的關聯時，由于某個既與疾病有制約關系，又與所研究的暴露因素有聯系的外來因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯系高質量證據的共同特征——系統和量化系統：是指在嚴格科學的頂層設計下，全面、科學、分步驟的證據生產和使用。量化：理想的證據應是定量證據，即“拿數據說話”。高質量證據的共同特征——動態和更新隨著時間的變化不斷有新的證據出現；隨著時間的變化不斷有過去的證據被證明是錯誤的；不斷淘汰舊證據、補充新證據。高質量證據的共同特征——共享和實用證據作為解決問題的知識產品，應該為人類所共享。學術證據應加工成能滿足不同用戶需求，易于使用和樂于接受的形式。（論文、系統綜述、綜述、臨床指南、標準等）高質量證據的共同特征——分類和分級?不同的原始研究，存在內部真實性和外部真實性差異，應對證據有明確的分類和分級，便于臨床醫生和患者做出決策。高質量證據的共同特征——肯定、否定和不確定?肯定、否定和不確定都可能是研究的合理結果，但需要證據支持。?統計學檢驗p〈0.05,A優于B——肯定?統計學檢驗p〈0.05,A劣于B——否定?統計學檢驗p〉0.05,A=B 樣本量大時，肯定；樣本量小時,不確定。實踐循證醫學的困難1?缺乏高質量的證據，缺乏查詢和評價最佳臨床證據的條件和經費；2?目前絕大多數證據，尤其是高質量證據主要是英文，一般醫生查閱、理解困難；3?臨床醫生和管理者時間有限；4?查到群體病人治療有效的證據，難以應用于指導解決每一個不同個體病人的實際問題；5.不是總能找到循證治病有效或有實踐參考價值的病例作參考。實踐循證醫學的困難一一高質量的證據高質量的原始文獻的缺乏：研究設計的檔次不高、研究數據的不真實、研究過程無質量控制措施。文獻檢索的條件：國外全文數據庫資源的獲取、文獻查全等影響因素。利益關聯者的證據偏倚：醫藥公司贊助課題發表的證據。實踐循證醫學的困難——外語水平英文是應用最多的語言，也有日文、韓文等，帶來文獻檢索和閱讀原文的苦難；外語水平是限制大多數醫生實踐循證醫學的最大難題。實踐循證醫學的困難——充分的研究時間文獻檢索、閱讀原文、系統評價等一系列過程需要花費大量時間，臨床醫生的研究時間有限，就會帶來實踐和研究周期的延長，影響時效性。新證據的不斷出現，要求研究周期不能過長。實踐循證醫學的困難——方法學的掌握文獻檢索策略統計學方法——meta分析臨床流行病學——科研設計方案?工具軟件的應用 ReMan、Express文獻管理、R軟件、SAS等RCT/meta分析/臨床指南都只是循證醫學的證據。循證醫學是一門學科，更是一種方法，體現在我們日常處理病人的過程中。系統評價(Systematicreview):是一種嚴格的評價文獻的方法，它針對某一個具體的臨床問題，采用臨床流行病學減少偏倚和隨機誤差的原則和方法，系統、全面地收集全世界所有已發表或未發表的臨床研究結果，篩選出符合質量標準的文獻，進行定量合成，獲得較為可靠的結論。針對某個主題進行的二次研究，在復習、分析、整理和綜合針對該主題的全部原始文獻的基礎上進行。綜合大量類似研究，是循證決策的良好依據。系統評價過程依照一定的標準化方法。系統評價的特點肯清楚地表明題目和目的；肯采用綜合檢索策略；肯明確的研究入選和排除標準；肯列出所有入選的研究；肯清楚地表達每個入選研究的特點并對它們的方法學質量進行分析；肯闡明所有排除的研究的原因；肯使用meta分析合并合格的研究的結果；肯對合并的結果進行敏感性分析；肯采用統一的格式報告研究結果。傳統文獻綜述肯綜述是查閱了某一專題在一段時期內的相當數量的文獻資料，經過分析研究，選取有關情報信息，進行歸納整理，作出綜合性描述。特點：肯①綜合性：綜述要“縱橫交錯”縱向的進展，橫向的比較。肯②評述性：對所綜述的內容進行綜合、分析、評價，反映作者的觀點和見解。肯③先進性：要搜集最新資料，獲取最新內容。Cochrane系統評價Cochrane系統評價是指在Cochrane協作網統一工作手冊指導下，在相應Cochrane評價組編輯部指導和幫助下所完成的系統評價。Cochrane系統評價的指導思想?以病人為中心（當今世界潮流）幫助臨床決策，解決病人的問題?采用與病人密切相關的判效指標Patientoriented/Patientcenteredoutcome?以實踐者（醫生、政府決策者）為主要使用者復雜問題簡單化、科學語言白話化Cochrane系統評價完成過程選題及在專業評價組注冊題目?完成研究方案（Protocol）送專業評價組編輯部審批修改?接受和發表完成全文送專業評價組編輯部審批?修改?接受和發表?隨時更新SR步驟（2008CochraneSR手冊）建立一個規范化的問題制定納入研究的標準檢索研究篩選研究和收集數據研究質量的嚴格評閱分析數據并在可能的情況下進行meta-分析解決報告的偏倚陳述結果并制作結果摘要表格解釋結果，得出結論SR1:建立一個規范化問題（PICO_S始終貫穿SR）PopulationInterventionComparatorOutcomesStudydesign提出臨床問題一PIC0原則Ppopulation/patients人群/病人群-關心的是哪一類病人群或對象Iintervention/exposure干預/暴露-我們所感興趣的治療策略，診斷試驗或暴露是什么？如一種藥物、食物，外科手術方式，診斷試驗或暴露于一種化學？Ccomparisonorcontrol比較物或對照-我們感興趣的干預措施相比較的對照物、處理策略、試驗或暴露是什么？Ooutcome結果-病人經干預處理后得到的結果是什么？SR2：納入標準和排除標準?研究對象(Participants)干預措施(Interventions)結果(Outcome):PrimaryOutcome?研究類型(根據研究問題選擇，干預研究：隨機對照研究RCT)SR3：檢索研究制定檢索詞、檢索策略：PICO?全面檢索資料：Pubmed、Cochrane、EBMbase、OVID、Google、國內全文數據庫、報告、會議、摘要等所有可用資源文獻管理軟件：NoteExpress、EndNoteSR4:篩選研究和提取信息?評價研究合格性，兩位以上的研究著獨立提取數據；?區分study與report；?數據收集表的設計要符合研究目標，正式應用前需要試用；?報道的數據可能格式不同，需要轉換成適合meta分析的格式。SR5：文獻評閱要用批評的眼光看結果A.研究結果是否真實？（真實性，validity）B.研究結果是什么？（可靠性，reliability）C．研究結果是否對我的患者有幫助？（應用性，applicability）CochraneHandbook標準隨機分配方法隱蔽分組盲法結果數據的完整性選擇性報告研究其他偏倚來源SR6：數據分析?兩分變量（e.g?死/活）?連續變量（e.g.膽固醇水平）數據分析——二分類變量?從各研究中提取出四格表?將數據輸入RevMan軟件?對OR、RR值進行Meta分析（特殊情況下對RD進行Meta分析）?使用NNT時，需要同時提供對照組的風險范圍（rangeofbaselinerisks）數據分析——連續性變量從各研究中提取出各組的研究例數、平均值和標準差；?正態分布數據進行Meta分析是安全的，偏態分布數據需特殊處理；若各研究使用統一的單位或量表，則對平均值差進行Meta分析；若各研究的單位或量表不同，則對標準平均值差進行Meta分析。數據分析——異質性分析（一）異質性：各研究結果之間的差異，包括：多樣性（Diversity）：各研究之間真實的差異，如因研究對象，干預措施、劑量等不同引起的差異；2?偏倚（Bias）：如因研究設計、質量控制等引起的差異。數據分析——異質性分析（二）異質性檢驗統計檢驗：X2檢驗，Q值越大，異質性越大量化異質性：I2值，12值越大，異質性越大數據分析——異質性分析（三）異質性較大時，查提取的數據：更換統計方法：異質性不明顯時：考慮固定效應模型（fixedeffectmodel）異質性明顯時：考慮不做Meta分析，或隨機效應模型（random-effectmodel）尋找異質性原因：亞組分析、meta回歸等數據分析——異質性分析（四）固定效應模型假定所有研究的治療效果均相同；各研究間的不同結果僅由隨機誤差引起。隨機效應模型各研究之間的治療效果均不同；各研究之間的治療效果服從一定的分布（一般為正態分布）。SR7：報告的偏倚SR8：陳述結果?森林圖結果總結表SR目的是為衛生決策服務，所以同時要用科普語言SR9：解釋結果，得出結論考慮研究的局限性：如發表偏倚考慮證據強度效應大小，變異比較其它綜述考慮可應用性外延性：結果還適合于哪些患者治療描述：若應用這個治療，需詳細描述考慮benefit/harm考慮經濟學評價可支付性相對于其它治療考慮進一步研究是否需要進一步研究來明確答案得出結論?綜述的結果對臨床實踐的影響?綜述的結果對進一步研究的影響臨床證據評價按研究方法分類原始臨床研究證據：是指直接在受試者中進行單個有關病因、診斷、預防、治療和預后等試驗研究所獲得的第一手數據，進行統計學處理、分析、總結后得出的結論。二次臨床研究證據：指盡可能全面收集某一問題的全部原始研究證據，進行嚴格評價、整合、分析、總結后所得出的綜合結論，是對多個原始研究證據再加工后得到的證據。非研究證據：主要包括專家意見、個人經驗、智慧、訣竅、常識等。二次研究證據的主要分類?系統評價/meta分析?臨床實踐指南臨床決策分析臨床證據手冊衛生技術評估實踐參數按研究問題分類?病因臨床研究證據?診斷臨床研究證據?預防臨床研究證據?治療臨床研究證據?預后臨床研究證據按獲得渠道分類?公開發表的臨床研究證據?灰色文獻：灰色文獻(grayliterature)是一種新型信息源，一般指非公開出版的文獻。灰色文獻品種繁多，包括非公開出版的政府文獻、學位論文；不公開發行的會議文獻、科技報告、技術檔案；不對外發行的企業文件、企業產品資料、貿易文件(包括產品說明書、相關機構印發的動態信息資料)和工作文件；未刊登稿件以及內部刊物、交換資料，贈閱資料等。灰色文獻流通渠道特殊，制作份數少，容易絕版。雖然有的灰色文獻的信息資料并不成熟，但所涉及的信息廣泛，內容新穎，見解獨到，具有特殊的參考價值。?在研的臨床研究證據?網上信息牛津循證醫學中心證據質量標準牛津循證醫學中心(OxfordCentreforEvidence-basedMedicine)標準在證據分級的基礎上整合了分類的概念，可用于病因、預防、診斷、預后、治療、危害、經濟學分析等七個方面，是循證醫學實踐的經典標準。A級證據：具有一致性的、在不同群體中得到驗證的隨機對照臨床研究、隊列研究、全或無結論式研究、臨床決策規則；B級證據：具有一致性的回顧性隊列研究、前瞻性隊列研究、生態性研究、結果研究、病例對照研究，或是A級證據的外推得出的結論；*C級證據：病例系列研究或B級證據外推得出的結論；*D級證據：沒有關鍵性評價的專家意見，或是基于基礎醫學研究得出的證據。GRADE標準特點及應用1.由一個具有廣泛代表性的國際指南制定小組制定2.明確界定了證據質量和推薦強度3.清楚評價了不同治療方案的重要結局4.對不同級別證據的升級與降級有明確、綜合的標準5.從證據到推薦全過程透明6.明確承認價值觀和意愿7.就推薦意見的強弱，分別從臨床醫生、患者、政策制定者角度做了明確實用的詮釋8.適用于制作系統評價、衛生技術評估及指南影響證據質量的因素（一）可能降低證據質量的因素研究的局限性研究結果不一致間接證據（二）可能增加證據質量的因素效應值很大可能的混雜因素會降低療效劑量-效應關系（1） Riskofbias（偏倚風險）：1）RCT?①無隱蔽分組：招募受試者的人知道下一位受試者將被分到哪一組（按星期幾、出生日期或圖表編號等來分配的“假”或半“隨機試驗）；?②未設盲：患者、照護者、記錄結果者、裁定結果或數據分析者，知道患者分配到哪一組（特別是結局指標為主觀性指標且對其的評估極易受偏倚影響時）；?③不完整報告患者和結局事件：未報告失訪情況，失訪過多和未遵從意向性治療原則；?④選擇性結果報告偏倚：觀察到療效就過早終止試驗、或未報道結果（通常是未觀察到療效的一些研究）；?⑤使用未經檢驗的結果測量方法：如病人報告的結果。2）觀察性研究?①未能制定和使用合理的入選標準（對照人群的納入）：病例對照研究中匹配不足或匹配過度；隊列研究中從不同的人群中選擇暴露組和非暴露組；②暴露和結局測量存在缺陷；③未能充分控制混雜因素；④隨訪不完整。（2） Inconsistency（不一致性）?在做系統評價時發現不同研究間干預效應大小不同，對其可能的解釋是：?人群（如藥物對重癥人群療效可能相對顯著）；?干預措施（如較高藥物劑量會使療效更顯著）；?結局指標（如隨訪時間推移療效降低）。?如果這三類中任意一項提供解釋，則需要提供不同患者人群、干預措施和結局指標的不同效應估計。臨床指南小組專家則可能對不同患者人群和干預措施提出不同的推薦意見。?如果效應尺度變異（異質性）很大且無法解釋，應降低證據質量級別！（3）Indirectness（間接性）Population/patients：患者可能與我們關注的患者不同；Interventions：所檢驗的干預措施可能與我們關注的干預措施不同；Outcome：結果可能有別于最初設定的結局指標；Indirectcomparisons。通常，基于替代結果的證據應降低證據級別，而其他類型的間接性將需要進行更仔細的判斷。（4）Imprecision（不精確性）當研究納入的患者和觀察事件相對較少而致可信區間較寬時，指南小組將降低該研究的證據質量。Publicationbias(發表偏倚)發表偏倚可能較常見，尤其是廠商資助的研究。提示要審慎看待早期結果，對樣本量小而發生事件數少的研究時當慎之又慎。GRADE建議，如懷疑有發表偏倚，最多將證據質量降低1級(而非2級)。可能增加證據質量的因素(1)存在很大的效應量：?危險度RR=2~5或者0.5~0.2時且無合理的混雜，效應量大；RR>5或〈0.2時，且無偏移風險或精確性(足夠窄的可信區間)相關嚴重問題，效應量非常大；(2)有劑量-反應關系：藥物劑量及其效應大小有明顯關聯；(3)可能的混雜因素會降低療效。GRADE認為升高證據質量不常發生，主要與觀察性研究(包括隊列、病例對照、前后對照和時間序列研究)及非隨機試驗或非隨機干預性研究有關。推薦強度的概念推薦強度反映對一項干預措施是否利大于弊的確定程度。干預措施的有利方面包括降低發病率和病死率、提高生存質量、降低醫療負擔和減少資源消耗。?干預措施的不利方面包括增加發病率和病死率，降低生存質量或增加資源消耗等。推薦強度的涵義強推薦的含義?對患者——在這種情況下，多數患者會采納該推薦方案，只有少數不會；此時若未予推薦，則應說明。?對臨床醫生——多數患者應該接受該推薦方案。?對政策制定者——該推薦方案在大多數情況下會被采納為政策。弱推薦的含義?對患者——在這種情況下，多數患者會采納該推薦方案，但仍有不少患者不采用。?對臨床醫生——應該認識到不同患者有各自適合的方案，幫助每個患者作出體現他價值觀和意愿的決定。?對政策制定者——制定政策需要實質性討論，并需要眾多利益相關者參與。影響推薦強度的因素?（1）決定推薦強度的第一個關鍵因素是在充分權衡不同治療方案利弊基礎上的利弊平衡，對利弊相當的方案，應為弱推薦。?（2）決定推薦強度的第二個關鍵因素是證據質量。當一項干預措施的利弊大小不確定時，作為強推薦去支持或反對某個方案會出問題，這時候就需要看證據質量。?（3）決定推薦強度的第三個關鍵因素是患者價值觀和意愿的不確定或多變性。?（4）決定推薦強度的最后一個關鍵因素是費用。盡管一個很好的治療方案可能因其高成本而使其成為強推薦的可能性降低，但決定性的因素是推薦方案的實際使用條件。評價臨床研究證據的重要性★證據來源復雜★證據質量良莠不齊臨床研究證據必須結合患者具體情況如何高效率閱讀醫學文獻1.明確閱讀文獻的目的★2.熟悉文獻的基本結構★3.選擇性地閱讀文獻如何評價臨床研究證據評價臨床研究證據的步驟1.初篩臨床研究證據的真實性和相關性2.確定研究證據的類型3.根據研究證據的類型評價其真實性和相關性臨床研究基本類型（1）?病因研究：分析危險因素或病因?病例對照研究：按照臨床結果分為疾病即病例組和非疾病即對照組，追溯之前某種危險因素是否存在，并比較病例與對照組某種危險因素存在比例的差異。?隊列研究：按照暴露因素分為暴露和非暴露，隨訪一段時間后評估臨床結果即疾病是否發生，比較暴露與非暴露狀態下疾病發生的可能性大小臨床研究的基本類型（2）?診斷試驗評價?最基本的思想是將這個新的試驗同診斷該病的標準診斷方法進行盲法和同步的比較，以評價其對疾病診斷的真實性和價值。?通常包括金標準評價的患病人群與金標準評價的非患病人群。臨床研究的基本類型（3）?療效評價：隨機對照臨床試驗?采用隨機化方法，將患者分為治療組和對照組?接受干預后，觀察臨床療效?評估兩組療效差別?療效指標包括計數、計量指標臨床研究的基本類型（4）?預后研究：隊列研究?研究預后因素，比較某種因素存在與否對預后的影響?療效指標包括率、生存曲線、生存時間等預后問題的三要素?定性的：會有什么樣的結果發生?定量的：這些結果發生的可能性有多大?時序的：這些結果發生在何時?例：胃癌5年生存率從三個方面綜合考慮臨床研究證據的價值：（1）研究證據的內在真實性：是評價研究證據的核心。臨床研究能正確反映研究人群中實際應該產生的研究結果（實施過程相關）。例如：評價治療性研究，應考慮合格病例是否隨機分配到不同的治療組？隨機化方法是否完善？是否隱藏？統計分析時是否按隨機分配的組別將全部研究對象納入分析？是否采用盲法等？如果一篇文獻內在真實性有缺陷，則勿需談論其他方面的價值。⑵研究證據的臨床重要性：是指研究結果本身是否具有臨床價值。評價其臨床價值主要采用客觀指標，而不同的研究類型其指標不同。例如：治療性研究可采用相對危險度降低率（RRR）、絕對危險度降低率（ARR）和防止一例某種事件的發生需要治療的病例數（NNT）等判斷某種治療措施的凈效應及其臨床價值；診斷性試驗則采用敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值、似然比及ROC曲線等指標判斷某種診斷試驗的價值。⑶研究證據的外在真實性：是指文章的結果或結論在不同人群、不同地點和針對具體病例推廣應用價值。具有內部的真實性的結果推廣到研究人群以外的同類人群仍有效，則該項研究結果具外部真實性（設計相關，人群選擇）。例如：大型臨床試驗和系統評價均證實使用B-受體阻滯劑對心力衰竭有益，而你主管的心力衰竭患者有糖尿病，并且正在使用胰島素治療，是否立即使用B-受體阻滯劑需要仔細權衡其利弊，而不能盲目遵從文章結論。統計學方法抽樣誤差與標準誤＞總體是根據研究目的確定的同質研究對象的全體，分為無限總體和有限總體。＞在醫學研究中，無論是無限總體還是有限總體，由于受到人力、財力、物力、時間或其他條件的限制，不可能對總體中的每一個個體都進行研究，只能抽取部分有代表性的個體（即樣本）進行研究，進而由樣本信息來推斷總體特征。＞這種由隨機抽樣造成的樣本統計量與總體參數之間或各樣本統計量之間的差異稱為抽樣誤差。＞衡量抽樣誤差大小的指標稱為標準誤，常用均數的標準誤反映均數抽樣誤差的大小，用率的標準誤反映率的抽樣誤差的大小。均數的抽樣誤差＞均數的標準誤二標準差/樣本例數的平方根總體均數的估計＞參數估計是指由樣本統計量估計總體參數，是統計推斷的重要方面，有點估計和區間估計兩種方法。＞點估計是將樣本統計量直接作為總體參數的估計值，如直接用隨機抽樣的樣本均數x作為總體均數產的點估計值。＞區間估計是按預先給定的概率估計總體均數可能存在的范圍，亦稱可信區間(confidenceinterval,CI)。預先給定的概率稱為可信度，用1-a表示，常取95%或99%。＞總體均數的95%可信區間的含義從理論上來說是指做100次抽樣，可算得100個可信區間，平均有95個可信區間包括總體均數，只有5個可信區間不包括總體均數。＞可信區間的兩個端點值稱為可信限，較小值稱為可信區間的下限，較大值稱為可信區間的上限，可信區間為開區間，不包含這兩個值。可信區間的兩個要素＞1.準確度＞反映在可信度（1-a）的大小上，即可信區間包含總體均數口的可能性大小，準確度愈接近1愈好。可信度99%的比95%的準確度高。＞2.精密度＞反映在可信區間的長度上，長度愈小精密度愈高。＞在樣本含量n確定的情況下，兩者是矛盾的。要提高準確度，則要減少a,這樣勢必使區間的長度變寬，精密度減小。在實際工作中兩者都要考慮，所以95%的可信區間更為常用。＞在可信度（1-a）確定的情況下，增加樣本含量n，可減少s使區間變窄，精密度得到提高。x，總體率的估計A總體率的估計也分點估計和區間估計，點枯計就是直接用樣本率作為總體率的估計值。區間估計就是按預先給定的概率估計總體率可能存在的范圍。分類資料的評價指標在系統評價中，除了有效率、死亡率、患病率、發病率等常用率的指標外，相對危險度（RR）、比值比（OR）及由此導出的其他指標也是循證醫學中富有特色的指標。目前，在循證醫學中分類資料常用的描述指標主要有EER、CER、OR、RR、RRR、ARR、NNT等。1、