第二章藥物工藝路線的設計和選擇Thedesignandchoiceofthedrugmanufactureroute1（一）工藝路線

一個化學合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業生產價值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。

在化學合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設計和選擇，以確定一條經濟而有效的生產工藝路線。

第一節概述

2（二）工藝路線設計與選擇的研究對象

即將上市的新藥在新藥研究的初期階段，對研究中新藥（investigationalnewdrug，IND）的成本等經濟問題考慮較少，化學合成工作一般以實驗室規模進行。當IND在臨床試驗中顯示出優異性質之后，便要加緊進行生產工藝研究，并根據社會的潛在需求量確定生產規模。這時必須把藥物工藝路線的工業化、最優化和降低生產成本放在首位。

3專利即將到期的藥物藥物專利到期后，其它企業便可以仿制，藥物的價格將大幅度下降，成本低、價格廉的生產企業將在市場上具有更強的競爭力，設計、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。

產量大、應用廣泛的藥物

某些活性確切老藥，社會需求量大、應用面廣，如能設計、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高產品質量、降低生產成本、減少環境污染，可為企業帶來極大的經濟效益和良好的社會效益。

4理想的藥物工藝路線化學合成途徑簡易；原輔材料種類少、易得；中間體純度高，易分離、易保存；易于控制反應條件；安全無毒設備條件要求不苛刻；無（高溫、高壓、高真空、超低溫）三廢少，易處理操作簡便，易達到藥用標準；收率佳、成本低。5（一）合成路線設計的基本策略

半合成（semisynthesis）：由具有一定基本結構的天然產物經化學結構改造和物理處理過程制得復雜化合物的過程。全合成（totalsynthesis）：以化學結構簡單的化工產品為起始原料，經過一系列化學反應和物理處理過程制得復雜化合物的過程。第二節藥物合成工藝路線的設計

一、合成路線設計的相關概念

6與此相應，合成路線的設計策略也分為兩類

。由原料而定的合成策略：在由天然產物出發進行半合成或合成某些化合物的衍生物時，通常根據原料來制定合成路線

。

由產物而定的合成策略：有目標分子作為設計工作的出發點，通過逆向變換，直到找到合適的原料、試劑以及反應為止，是合成中最為常見的策略7（二）逆合成分析方法

逆合成（retrosynthesis）的過程是對目標分子進行切斷（disconnection），尋找合成子（synthon）及其合成等價物（syntheticequivalent）的過程。該方法，由E.J.Corey于1964年正式提出。切斷（disconnection）：目標化合物結構剖析的一種處理方法，想象在目標分子中有價鍵被打斷，形成碎片，進而推出合成所需要的原料。切斷的方式有均裂和異裂兩種，即切成自由基形式或電正性、電負性形式，后者更為常用。

切斷的部位極為重要，原則是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，與200余種常用的有機反應相對應。

8合成子（synthon）：已切斷的分子的各個組成單元，包括電正性、電負性和自由基形式。合成等價物（syntheticequivalent）：具有合成子功能的化學試劑，包括親電物種和親核物種兩類。

以抗真菌藥物克霉唑為例：

9（三）逆合成方法的基本過程化合物結構的宏觀判斷：找出基本結構特征，確定采用全合成或半合成策略。化合物結構的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能團），在通盤考慮各官能團的引入或轉化的可能性之后，確定目標分子的基本骨架，這是合成路線設計的重要基礎。

目標分子基本骨架的切斷：在確定目標分子的基本骨架之后，對該骨架的第一次切斷，將分子骨架轉化為兩個大的合成子，第一次切斷部位的選擇是整個合成路線的設計關鍵步驟。10合成等價物的確定與再設計：對所得到的合成子選擇合適的合成等價物，再以此為目標分子進行切斷，尋找合成子與合成等價物。重復上述過程，直至得到可購得的原料。

11克霉唑的合成工藝路線設計：12克霉唑中間體的其它合成路線：13在化合物合成路線設計的過程中，除了上述的各種構建骨架的問題之外，還涉及官能團的引入、轉換和消除，官能團的保護與去保護等；若系手性藥物，還必須考慮手性中心的構建方法和在整個工藝路線中的位置等問題。

合成路線設計的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法；在此基礎上，還有分子對稱性法、模擬類推法、類型反應法等。重復上述過程，直至得到可購得的原料。

14

二、藥物結構的剖析

藥物剖析的方法：1）對藥物的化學結構進行整體及部位剖析時，應首先分清主環與側鏈，基本骨架與功能基團，進而弄清這功能基以何種方式和位置同主環或基本骨架連接。152）研究分子中各部分的結合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；4）功能基的引入、變換、消除，反應中心的活化與保護；5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。16第三節路線設計的主要方法一、追溯求源法（倒推法）二、類型反應法三、分子對稱法四、模擬類推法17一.追溯求源法逆向合成設計逆合成分析法:合成樹，合成子

切斷策略18切斷(1)烯(9)胺(2)炔(10)烷(3)鹵代烴(11)雜環(4)醇(5)醚(6)醛(7)酮(8)酸19(1)烯20(2)炔(3)鹵代烴21(4)醇(5)醚22(6)醛(7)酮23(8)酸24(9)胺25(10)烷26(11)雜環27策略碳-雜鍵

C-N

C-O易折鍵

C-S支鏈多處稠環化合物的稠合處變換或添加官能團后再切斷多取代芳香化合物易折鍵28碳-雜鍵支鏈處29稠環化合物的稠合處切斷30變換或添加官能團后再切斷3132策略碳-雜鍵

C-N

C-O易折鍵

C-S支鏈多處稠環化合物的稠合處變換或添加官能團后再切斷多取代芳香化合物易折鍵33

多取代芳香化合物

1.定位規則

2.易除去官能團占位：-SO3H,-NO,-NO234抗霉菌藥益康唑3536抗霉菌藥益康唑合成路線：37路線設計的主要方法一、追溯求源法（倒推法）二、類型反應法三、分子對稱法四、模擬類推法38二.類型反應法

有機化學反應與有機合成方法一.基本骨架:C-C鍵的形成

1.碳鏈增長

2.縮短碳鏈

3.構成環架二.功能基（官能團）的運用三.立體化學39(一)碳骨架的形成1.通過羰基的親核加成實現(1)與金屬化合物的加成:40(2)(3)(4)41(5)酯縮合

42

2.酰化和烴基化

（1)活潑亞甲基的酰化和烴基化43（2）Friedel-Crafts反應443.共軛加成：454.雙烯加成：Y=吸電子基465.伯鹵烴的親核取代47（二）功能基的運用1.功能基的引入：（1)碳鹵鍵的形成4849

(2)C-O鍵的形成

（3）C-S鍵的形成

（4）C-N鍵的形成502.功能基的消除3.功能基的轉換4.功能基的保護功能基的運用51克霉唑(Clotrimazode)的合成三苯甲咪唑，外用5253

Grignard試劑需嚴格的無水操作，原輔材料和溶劑質量要求嚴格，溶劑乙醚易燃、易爆,控制鹵代烴的加料速度。54線路2氯氣逸出，帶來環境污染和設備腐蝕等問題。55路線3原輔材料易得，反應條件溫和，各步產率較高，成本也較低。56布洛芬合成路線5類27條異丁基苯（7）異丁基苯乙酮（異丁基苯丙酮）（11）異丁基苯丙酮（3）對溴代異丁基苯（4）異丁基苯甲醛異丁基甲苯5758路線設計的主要方法一、追溯求源法（倒推法）二、類型反應法三、分子對稱法四、模擬類推法59三.分子對稱法簡化反應減少原料縮短路線60抗麻風病藥克風敏6162肌肉松弛藥肌安松3，4－二苯已烷雙－對三甲基季銨二碘63

抗腫瘤藥姜黃素6465四.模擬類推法聯想杜鵑素---二氫黃酮黃連素—巴馬汀環丙沙星—諾氟沙星類比相關反應的了解模擬類似化合物的合成方法也稱文獻歸納法。66CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca2＋●H2O

布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬鈣苯丙酸類抗炎藥共同化學結構特點：2位芳香基取代丙酸67黃連素（Berberine)的合成路線設計

具有二苯并[a,g]喹啉母核含有異喹啉環的特點。681969年Muller等發表了巴馬汀的合成法69

祛痰藥杜鵑素（Farreol）和紫花杜鵑素（Mateucinol）都屬于二氫黃酮類化合物。7071藥物工藝路線的設計有機合成設計相關要素一.基本骨架

1.碳鏈增長

2.縮短碳鏈