兒童特發性血小板減少性紫癜診療進展北京兒童醫院血液病中心吳潤暉兒童ITP診療現狀1965ShulmanetalITPplasmafactorisanIgGantibody確認免疫機制1975Dixonetal

IgGassociatedwithplatelet概述雖然既往有許多相關報道，但多為回顧性、病例數量較少，缺乏系統的前瞻性的大宗報道大范圍的兒童ITP的工作協作組成立IntercontinentalChildhoodITPStudyGroup（ICIS）NORDIC地區協作組日本兒童ITP協作組等前瞻性、系統性、大樣本進行有關ITP的調查研究現已逐步發表了一些相關的大宗病例報道概述常伴有前驅感染史ICIS2540名病人中50%：前21天、1-10歲占多數（60.2%），而<1歲，>10歲相對較少日本184例:41%，上呼吸道感染多見、皰疹、風疹、麻疹、EBV或CMV我院262例：63.0%，＜1歲78.1%有前驅史，以上呼吸道感染多見,疫苗接種7.3%、還有腹瀉以及皰疹病毒、CMV、EBV、COX等常見病毒感染概述近年來疫苗接種后并發ITP的報道日益增多Black等：麻風腮疫苗后六周內ITP發病的相對危險度顯著升高Neau等：乙肝病毒疫苗與ITP的相關性卡介苗、百白破、脊灰糖丸、乙腦、流感疫苗等我院7.3%：＜1歲居多，以白百破及脊灰糖丸多見，其次乙肝疫苗、乙腦及流腦疫苗疫苗相關性ITP發展類似于病毒或細菌感染，多呈一過性，能夠自愈，不影響疫苗使用效果疫苗相關ITP臨床及預后與病毒等前驅感染相關ITP無差異概述機制復雜：多認為是由免疫機制所介導GP與病原微生物間存在相同或相似的抗原決定簇，感染時機體產生的抗病毒抗體可與血小板膜抗原發生交叉反應抗病毒抗體與相應抗原形成免疫復合物附著于血小板表面——單核-巨噬細胞系統破壞病毒感染后產生的抗體為免疫介導的暫時性免疫反應——急性過程有前驅感染及疫苗接種史的患兒病程以急性型多見，無前驅病史病例較多發展為慢性/難治性ITP概述發病率

4-5/10萬，常為一個良性疾病過程性別：<1歲、1-10歲、>10歲三組病人中男女比例逐步下降（分別為1.71、1.16、1.07）:年齡<1歲男性高發發病時血小板<20×109/L比例相同高發年齡：2-5歲（1-6歲）概述高發季節：ICIS報道春季到初夏是發病高峰，秋季發病最低1986年北京兒童醫院對974例病人的統計調查結果相同起病時pt數量ICIS<20×109/L的嚴重pt減少多，約占80%左右NORDIC協作組:>50%pt<10×109/L

629 20*(3.2%) 150(23.8%) 459(73%)InitialPlateletcounts

<20x109/LBleeding: Severe Moderate Mild/None*1childwithfatalICHNumberofchildren(%)ICISRegistryII

n=1‘015出血表現AsphoAbstract2005概述臨床出血情況大多數病人表現為輕度皮膚出血點只有3%的病人有嚴重的出血情況可能的原因是：此時外周血pt體積偏大——較大體積的pt有更強的粘附、聚集功能，代償了pt減少造成的出血傾向因此：單以pt數量作為出血危險因素的判斷是不準確的，更應該考慮臨床出血情況臨床過程多很平靜沒有嚴重的出血無論是否接受治療，大多很快恢復正常。Bolton-Maggs報道：2周后>50×109/L>50%，4周75%。NORDIC協作組：1/21月內恢復，2/33月內恢復，6月時<20×109/L僅10%pt>20×109/L時間：6月91%、12月94%、18月96%療效評定標準近期：有效：治療后pt>100×109/L；顯效：治療后pt＞50×109/L，或較原水平升高值＞30×109/L，但未達到100×109/L，出血情況有好轉；無效：治療后pt未上升，出血情況無好轉。1997年國內修訂標準長期療效評判治愈：出血消失，pt＞100×109/L，持續2月以上。好轉：出血消失，連續3次pt＞50×109/L，或較原水平升高＞30×109/L，持續時間達2月以上者。進步：出血減輕，pt數有所上升，持續時間不足2月者。不良：未達上述水平。分型急性型：pt<150×109/L，病程≤6個月。反復型：經過治療或觀察后曾達到長期治愈或好轉標準，但停止治療后，pt再次下降低于等于原水平。慢性型：pt減少<150×109/L，病程＞6個月。難治性：經過常規提高pt治療或經其他免疫抑制劑治療或切脾治療pt仍<30×109/L伴較嚴重的活動性出血，病程>3-6月。重型難治型：經過常規提高pt治療或經其他免疫抑制劑治療或切脾治療pt仍<10×109/L伴嚴重的活動性出血，病程>3-6月。StandardizationofITP-ICISExpertMeeting2006

-DefinitionsofITPDiagnosis:

Bleedingandisolatedthrombocytopenia<150x109/LinanotherwisehealthyindividualPartial:RevoverycontinuousStage1EarlyrefractoryITP:

1.0-12weeks2.StageIIorIII(within2weeksafterintervention)3.exclusionofotherdiseasesRefractoryITP:

1.12-52weeks2.StageIIorIIIwithin2weeksafterinterventionChronicITP:

>52weeks,continuousStageI-IIIIntermittentITP:intervalsof>12weekswithoutITPRemitting-relapsingITP:intervals<12weekswithoutITPStandardizationofITP-ICISExpertMeeting2006

-StagingofITPstagesbleedingPltcountx109/LmanagementSkin/mucosaOtherbleedings1minor/mildNormallifestyleFewpetechiaeandsmallbruisesOccasionalepistaxis,stoppedbyappliedpressure

BuccalbloodblistersNootherbleeding>10-150Consentforobservation2ModerateTroublesomelifestyleNumerousnewpetechiaeandlargebruises(>5cmdiameter)Intermittentepistaxislongerthan15mindespiteappliedpressureIntermittentbleedingfromgums,lips,buccal,oropharynx,orgastrointestinal.

Hypermenorrhagia,hematemesis,hematuria,melena>10-20PunctualinterventiontoreachStage13Severe,lifethreateningExtensivepetechiaeandlargebruisesContinuousbleedingfromgums,buccal,oropharynx

Suspectedinternalhemorrhagia(brain,lung,muscle,joint,others)<10-20interventionStandardizationofITP-ICISExpertMeeting2006

-InterventionResponseRatesCompleteresponse:

>150x109/Lin2measurementswithin4weeksPartialResponse:>50x109/Lwithin1weekafterintervention,Stage1MinimalResponse:>20x109/Lwithin1weekafterintervention,Stage1

Noresponse:<20x109/Lwithin1weekafterintervention,StageII-IIIStandardizationofITP-ICISExpertMeeting2006

-ExclusionChecklistHistoryFamilialthrombocytopenia,immunedisordersCoexistingdisordersFrequentinfectionsRash,arthritisDrugsResponsesto“ITP”-interventionsTestsBloodsmear,reticulocytes,indices,FACSBonemarrowandstemcellculture,FACSUltrasoundabdomen,thorax-XR(organomegalies)SerologyofHepA,B,C,HIV,EBV,CMV/liver-andkidneyabnormalties/IgG/M/A,LDH,ANA,Coombs,CH50SevereBleeding診斷缺乏“Golden-standard”–Exclusiondisease僅有血小板減少而沒有其他明顯原因建議：病史、體檢、全血細胞計數+外周血涂片，除外其他原因的血小板減少必要時進行相關特殊檢查病史出血癥狀：類型、程度、時間、既往外傷性操作凝血情況前驅病史：近期（6周之內）病毒/暴露于病毒或提示免疫缺陷的反復感染；自身免疫性疾病癥狀藥物:

引起血小板減少肝素、奎寧、磺胺、引起出血的阿斯匹林藥物應用感染情況，其他系統癥狀危險因素：HIV感染，包括母親的HIV狀態血小板減少的家族史或血液系統疾病史兒童<6月，要詢問圍產期和母親的病史合并狀態：可以增加出血的生活情況，包括暴力和潛在的危險性活動查體出血癥狀：出血類型（包括眼底出血）、出血的嚴重度肝、脾及淋巴結；輕度的脾大可以出現于兒童，特別是嬰幼兒，估計10-12%，中重度脾腫大可以基本否定ITP診斷感染表現提示先天性疾病的畸形狀態，包括骨骼異常、耳聾血常規同ITP診斷一致：血小板減少，血小板形態正常/較大，應無巨型血小板（RBC）RBC形態正常WBC形態正常同ITP診斷不一致明顯的巨大血小板。紅細胞破碎、多形、嗜多染（除非是對出血的反應），巨大、有核的紅細胞。白細胞增加或減少，伴幼稚或不正常的細胞（然而在兒童ITP中異常淋巴細胞和嗜酸細胞可以看到）。骨髓穿刺一致觀點病史、查體、全血細胞計數計外周血涂片都支持ITP診斷，且開始治療應用的是IVIG（IVIG對骨髓沒有影響），則不需要作，如果需要應用激素則需先進行骨穿檢查來除外其他疾病如白血病、再障，如果對常規ITP治療2-3周無效，特別是對激素治療無效時，必須進行骨穿檢查。我們的經驗是應用激素前或對診斷尚有疑問時一定先進行骨穿檢查血小板抗體目前應用的三種方法血清特異抗體檢測免疫熒光法——均沒有足夠的敏感性和特異性血小板特異膜糖蛋白（IIb/IIIa,Ib/IX）抗體測定：敏感性50-65%，特異性：90%某些非免疫性亦可增高：如敗血癥、AA

dosenotassistinthediagnosisPAIgG升高缺乏特異性文獻例數敏感性

%特異性

%Brigtonetal.Blood.1996;88:194前瞻對照1587426Warneretal.BrJHaematol.1999;104:442前瞻對照817819血小板抗體MAIPA能區分免疫性和非免疫性血小板減少，有助于ITP診斷。——————————————————前瞻性研究 例數陽性率特異性—————————————————————Brightonetal 81 49 78Warneretal 81 66 92McMillanetal 282 56 93__________________________________________

Brightonetal.Blood1996;88:194-201 Warneretal.BrJHaematol1999;104:442-447 McMillanetal.JThrombos

Haemostas;2003;1:485-491血小板抗體鑒別診斷排他性診斷：排除其他周圍性血小板減少有時出血點、瘀斑出現時間更長，超過數周、月，就要警惕先天性疾病有可能引起類似ITP癥狀的先天性疾病年幼兒（生后數月內）WiskottAldrichsyndromeBernardSouliersyndrome其他年長兒FanconianemiaVonWillebrand’sdiseasetypeIIB嚴重骨髓疾病-ALL,AA鑒別診斷在年長兒（>10歲）更易發生慢性ITP，要注意其他伴隨血小板下降的自身免疫性疾病，特別是SLE和抗磷脂綜合征，應加入相關檢查在HIV感染的兒童，可以血小板減少為首發癥狀在急診和ICU病房：當幼兒首診時有出血點和瘀斑，常要同腦脊髓膜炎和非意外傷害鑒別出血歷史ITP先天性1、出血/紫癜何時發生最近長期2、是否全身健康狀態有改變？有無3、在輕微創傷、月經期、外科手術時是否有過度的出血？無有4、家族成員是否有血小板減少或過度的出血？否是5、是否既往血小板體積正常？是否6、是否對治療有效（激素、IVIG、抗-D、切脾）？有（80%）不同/小7、是否對血小板輸入有反應？反應不良/生存短反應好/生存正常ITP和先天性血小板減少的區別

中心性

外周性:ITP?評價血小板減少血小板的形態和體積可提供的臨床情況?無上述臨床情況:骨髓檢查感染藥物DIC,消耗自身免疫性疾病新生兒期…再評估如果病情未達顯效標準，至少病程每半年需要重新評價原ITP的診斷是否正確。治療-初治病人“觀察和等待”政策>80%AITP無明顯出血癥狀---不需提升pt的治療——觀察數周-數月；范圍：血小板20-30×109/L+沒有出血/>30×109/L，無癥狀或僅有輕度皮膚出血點。理由：觀察而不治療，30-70%可以恢復：在3周之內血小板數達50-100×109/L；雖應用IVIG或糖皮質激素恢復可更快，但沒有數據說明對并發癥的發生和病死率方面有何影響。當有臨床癥狀改變時有必要重復檢查血常規建議：急性ITP僅有輕度出血表現可以“等待”治療，而不過度考慮血小板數量，全血細胞計數診斷后每7-10天進行一次ITP患者血小板安全值口腔科檢查： ≥10×109/L拔牙/補牙： ≥50×109/L小手術： ≥50×109/L大手術： ≥80×109/L正常經陰分娩 ≥50×109/L 剖腹產： ≥80×109/L對必須服用阿斯匹林、華法林等抗凝藥患者，應使其血小板計數維持在50×109/L。常規治療-糖皮質激素強的松常規劑量是1-2mg/kg.d,14d，明顯提高血小板，較不治療稍快因有明顯副作用，無論血小板計數如何，最長應用時間為2-3周小劑量0.25mg/kg.d,21天，也可提高pt大劑量4mg/kg.d,7d,減量至21天，53例病人隨機對照，pt>50×109/L中位數時間IVIG2d,HD-pred4d,不治療16天常規治療-糖皮質激素HD-Methylprednisolone(HDMP)一項22名病人的研究：7天療程(30mg/kg,3d,20mg/kg4d)提示所有病人在7天時pt都達>50×109/L，每療程如果在第30天時pt<20×109/L重復一次，共6療程其他研究顯示HDMP同IVIG一樣有效2項研究顯示兩者聯合有效，但缺乏對照常規治療-糖皮質激素最近，歐美的權威學者推薦大劑量Dex沖擊治療與潑尼松治療均可作為慢性ITP患者的初始一線治療。Georgeetal.NEngelJMed2003;349:903-905Cinesetal.Blood2005;106:2244-2251Cinesetal.AnnuRevMed2005;56:425-442脈沖式HD-dexmethasone在兒童暫時治療時有效，但長期緩解率并未提高研究顯示對CITP使78%緩解，但有3/11的不可接受的副作用，不作為一線治療常規治療-糖皮質激素短療程足夠，且副作用輕微長療程帶來較多副作用，應該在<2-3周停藥或減量，反對根據pt數量將進行的劑量調整，因為容易過度用藥常規治療-IVIG>80%病人有效，時間比激素和不治療短但昂貴、有傷害性、維持時間短：僅用于對激素無效、活動性出血或需要外科手術的急診病人僅有皮膚出血的病人不適合在72%病人有副作用，常見嚴重的頭痛輸血傳播病毒血小板輸注唯一指標：有威脅生命的出血由于體內抗體的破壞而無效輸注此時應該同時應用IVsteroids+IVIG，保證最大限度地提高血小板和阻止出血建議：pt輸注應于ICH或威脅生命出血時，要比骨髓抑制時的需要量大，同時進行免疫抑制劑治療。CITP/RITP/SCITPCITP>50%病人在6-12月內緩解，其間處理pt減少的方法同AITP<10歲診斷后自行緩解似乎終將發生，可“期待”>10歲的兒童，特別是女性，更可能成為，女孩CITP進入成年又減輕的趨勢CITP，治療方法同成人，大多數除非外傷、手術時不需要特殊提高pt治療CITPpt持續<10×109/L常有容易瘀斑或青紫——慢性嚴重ITP（CSITP），估計年發生率在1/250萬，多數治療困難。嚴重的出血發生率0.5%，pt<20×109/L沒有對這些病人治療的最好的時間和方法應該遵循標準：治療是否有效、是否比不治療帶來更大好處、是否讓孩子感覺更好建議：CITP兒童常不需要積極治療，但應常規隨訪，在有外傷時需要積極就診CSITP治療是難點，需要治療并長期隨訪，嚴密觀察治療新理念1、保證pt數量在安全水平（>30×109/L或>20×109/L）2、治療威脅生命的出血

而不是強求血小板數量達到正常或輕度減少水平，特別應避免過度治療長期大量應用激素可以看出，對CITP/RITP的治療目的是避免嚴重出血，其次是控制一般出血，因為pt減低的程度與出血的嚴重程度并不完全平行

——不能將pt數量作為決定治療與否的唯一指標治療目標是使pt維持在安全水平，從而防止嚴重出血的發生。治療策略治療原則1、治療必須權衡疾病的嚴重度與治療的危險性2、許多治療需要同時加用激素來保持血小板數量，如果治療有反應，則逐漸減少激素用量3、在治療期間如果病人出現嚴重的粘膜出血則立即開始急癥治療ITP治療

ITP患者血小板計數的安全值---治療的底線初始治療常規劑量強的松vs

大劑量地塞米松IVIgG

vsAnti-D二線脾切除非常規治療DanazolVCRvsVDSCTXvs

AzaCSAvsMMFHPeradicationTPORituximab

一線用藥-糖皮質激素強調“合理”CITP常對常規激素治療無反應或反應不完全足量激素>4周（沒有感染等誘發因素）仍未達到顯效水平，則宣布激素無效，不應重復使用。使用中如果有效果，則建議早期快減，后期可根據具體情況較慢減量：建議早期對半減量，在血小板有明顯下降趨勢時開始緩慢減量，總療程小于半年（盡量縮短總療程，盡早小量應用激素）一線用藥-糖皮質激素如激素不能完全減量，但低劑量如強的松1.25-2.5-5mg/天（根據年齡不同）可保持血小板于安全水平，則本劑量可長期使用。如不能保持低水平激素應用，則需考慮加用其他藥物，環胞菌素或硫唑嘌呤常首先考慮，在血小板稍穩定后開始激素減量。如病程<6月，常規治療無效，患兒病情嚴重：血小板<10×109/L伴嚴重的活動性出血——重型難治型ITP，則治療可以同慢性難治型ITP。ITP患者強的松治療4周無效，為避免副作用應快速減量停藥。Guideline.BrJHaematol2003;120:574-596 GeorgeJN,etal.Blood1996;88:3-40一線用藥-IVIGIVIG對ITP都有快速升高血小板的效果，常應用于CITP/RITP病人急性出血期，可在24小時之內可改善出血情況，但作用短暫，僅持續幾天至幾周<10%的CITP,重復使用IVIG可使pt穩定于>30×109/L副作用常見（15-75%）但輕微，包括頭痛、背痛、惡心、發熱、無菌性腦膜炎等建議：0.4g/kg,每2-8周一次脾切除盡管脾切除治療ITP已應用于臨床超過80年，但尚存在些許疑問：脾切除后ITP患者維持緩解的時間？ITP患者脾切除術并發癥發生率及病死率？45例隨訪時間60月以上患者的療效近期療效遠期療效CR30(66.7%)22(48.9%)PR

8(17.8%)

5(11.1%)復發------11(24.4%)NR

7(15.6%)

7(15.6%)EurJHaematol2005;75:424-429脾切除在兒童脾切除少，由于長期隨訪提示在診斷15年后仍有自發緩解發生，因此6-12月的pt減少不能作為切脾的指標ITP的死亡率很低（<1:500），但切脾相關死亡在1.4-2.7%：致命的爆發感染切脾的理由：嚴重影響生活質量、月經出血過多或威脅生命的出血，嚴密注意敗血癥建議：切脾在兒童很少被提示，僅在威脅生命出血及慢性未緩解及嚴重ITP持續>12-24月，提示有嚴重生活質量影響時脾切除約72%的病人在切脾后達到完全緩解存在問題：(1)切脾是創傷性的外科手術，特別是對年幼兒，摘走了一個重要的網狀內皮系統器官，切脾后發生的致死性敗血癥的死亡率與ITP的顱內出血（ICH）的發生率不相上下：兒童ITP發生ICH為0.1-1.0%,切脾后發生致命的感染暴發為15%,由切脾帶來的死亡率為1%。(2)如前所述，兒童有自行緩解可能，(3)IVIG和抗Rh-D的應用可迅速提高血小板數量幫助病人度過危險期從而推遲或避免了切脾，(4)一項研究隨訪了切脾后緩解情況，發現切脾一年后緩解率開始下降，這樣就對切脾的遠期效果提出質疑？脾切除適應癥英國兒科血液組1992年公布的標準：pt持續減低，距初次診斷后>6月，最好>12月，除非有嚴重的出血可在<6月內進行。1996年ASH公布的標準：兒童ITP診斷后>12月伴出血癥狀和pt<10×109/L（3-12歲）或10-30×109/L（8-12歲）選擇切脾，且對初步治療（IVIG，激素）僅短暫起效且無切脾禁忌，反對在急診和危及生命的出血時的傳統急診切脾方法。脾切除有一些指標被提示與切脾預后有關(1)血小板對激素或IVIG有反應則切脾容易成功(2)銦111標記的血小板被破壞與切脾成功相關—pt在脾破壞者(3)血小板破壞原發于脾效果好于原發于肝脾切除建議如果手術技術允許，盡量選擇腹腔鏡好處在于：減少手術創傷、減少術后疼痛、良好外觀、提早出院（多數<48小時），術后7-10天可恢復正常活動術中脾靜脈結扎后10-30分鐘pt即上升，術后4-14天達高峰（300-900×109/L），持續幾周，于4-8個月緩慢降至正常。而脾照射、局部脾栓塞有較多的副作用。脾切除術前處理：-對pt<30×109/L的病人，術前應用激素/IVIG/抗Rh-D來將血小板數量提高到>80×109/L減少術中和術后的出血。-切脾前至少兩周病人應接種嗜血流感桿菌B、肺炎雙球菌和腦膜炎雙球菌疫苗。脾切除術后處理：-術后的青霉素預防建議用到>5歲及術后1年，某些醫生建議預防到成年-此種病人須小心評估發熱并在緊急情況下應用靜脈抗生素治療新理念：

自身免疫調節

免疫靶向治療

抗幽門螺旋桿菌感染幽門螺旋桿菌感染病原菌清除治療：清除幽門螺旋桿菌的治療可以治療慢性ITP，作用在于下調了增高了免疫應答。年份作者ITP患者(n)HP感染(n)參與HP治療(n)HP治愈(n)PLT有回升(n)隨防期中位數(月)合并常規治療1998Gasbarrini[意]181111884.0是2001Emillia[意]3013131268.33否2001Jarque[西]56403223332.0否2002Veneri[意]352516151111.7否2002Kohda[日]562727211214.8是2003Ando[日]615029271611.02004Michel[美]74161514111.5是2004Veneri[意]212121191418.1否2005Inaba[日]352525251120.3否2005Stasi[意]1376452521725.0是年份作者ITP患者(n)HP感染(n)參與HP治療(n)HP治愈(n)PLT有回升(n)隨防期中位數(月)合并常規治療2005李紅華等171313118否2005吳隼等1612121282.0否2005劉南118674343276.0是李紅華,達萬明.抗幽門螺桿菌治療對慢性特發性血小板減少性紫癜患者療效觀察.中國實用內科雜志2005；25:909-10.吳隼,賀立山,李志英.根除幽門螺桿菌治療難治性特發性血小板減少性紫癜療效觀察.中國誤診學雜志2005；5:1699-1700.劉南.特發性血小板減少性紫癜患者抗幽門螺桿菌治療臨床分析.《臨床薈萃》2005；20:1279-80.幽門螺旋桿菌感染Michel等收治72例ITP患者，16例（22%）HP(+)，14/16例患者抗生素治療后HP得到根治，僅1例患者HP根治后血小板明顯上升，隨訪11.5月，0/14例患者有效Micheletal.Blood2004;103:890-896幽門螺旋桿菌感染

兒童的情況沒有報道但兒童更需要注意并發感染的存在，積極抗菌、病毒治療更為有效免疫靶向治療Disturbedself-nonselfrecognitionDisturbedimmuneresponseAutoimmunityActivationofPhagocytosis/ComplementT-cellactivationAntigenPresentationAPCTBRESDisregulationofApoptosisB-cellstimulationImmuneresponse免疫靶向治療ImmunomodulationofdisturbedimmuneresponsebyIVIG,Anti-D,Cyclosporin,Anti-CD20

andothersTargetedModulationAPCTBRESImmuneresponseModulationofPhagocytosisComplementApoptosisInhibitionofT-cellsandsignall