2022改善射血分數降低的晚期心力衰竭患者臨床預后藥物治療進展（全文）心力衰竭（HF）是導致死亡、住院和生活質量下降的主要原因，也是醫療保健系統的主要負擔。HF患病率的增加和生存率的提高，以及人老齡化,導致進展到HF晚期的患者數量增加［1］。這對臨床醫生的治療提岀了挑戰，因為這些患者通常會出現嚴重的癥狀和明顯的生活質量受損，反應遲鈍或不能耐受循證治療，并且短期住院和死亡的風險很高［2］。不適合長期機械循環支持（MCS）或心臟移植的患者的結局仍然很差［3］；然而，只有有限比例的晚期HF患者需要選擇進行晚期治療［4］。本文將回顧晚期HF患者的醫療管理，重點關注射血分數降低HF（HFrEF）的患者。指南指導的藥物治療（GDMT）對晚期HF患者仍然有效，特別是能夠改善晚期HF患者臨床預后的治療方法和藥物。然而，由于低血壓、低心輸岀量和嚴重的腎功能不全限制了晚期HF患者接受能夠改善臨床預后的GDMT。但我們應該意識到，正確使用GDMT與更好的預后相關，其實施至關重要。1HFrEF的循證治療神經激素拮抗劑，包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、。受體阻滯劑和鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA），以及鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑是HFrEF治療的基石，這些藥物可以較好改善HF的臨床病程和晚期HF患者的臨床預后［5-9］。堅持GDMT與改善臨床預后相關［10-15］。來自基于人群的研究數據報告，在過去的二十年中，與HF相關的住院和死亡率有所下降。然而，由于直到2019年仍缺乏陽性試驗，近年來沒有進一步改善的報道［16］。實施GDMT仍然是治療晚期HF和左室射血分數（LVEF）降低的患者的基本用藥。事實上，許多試驗入選了重度HF、紐約心臟協會（NYHA）功能等級III-IV級和LVEF嚴重受損的患者，CONSENSUS研究、CIBIS-I試驗、COPERNICUS和RALES研究一致表明，這些藥物在晚期HF人群中具有臨床益處［17-20］。然而，由于低血壓、低心輸出量和嚴重的腎功能不全，晚期HF患者通常不能耐受神經激素調節劑。晚期HF患者由于循環血流動力學限制不能使用ACEI，他們將進展為嚴重的HF并且1年死亡率將超過50%［21］。最近，新藥已證明對HFrEF患者有益，即SGLT2抑制劑、維立西呱（vericiguat）和omecamtivmecarbil。這些藥物的耐受性可能更高，因為它們不會顯著降低收縮壓，并且對腎功能不全的進展具有中性或有利的（SGLT2抑制劑）長期影響［22］。2血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）PARADIGM-HF試驗比較了ARNI與ACEI對HF總體死亡率和發病率的影響，入選的HF患者＜1%有NYHA功能分級為IV級。預先指定的亞組分析顯示，隨機分組時的NYHA分級與治療對主要終點的影響之間存在顯著的相互作用，NYHAI級或II級患者與NYHAIII級或IV級患者的亞組具有顯著的獲益［23-24］。考慮到心血管死亡，未觀察到這種相互作用。因此，ARNI對更嚴重的患者的益處仍然不確定。LIFE研究的基本原理是評估ARNI治療在疾病最晚期階段的可行性、有效性和安全性。這項為期24周的前瞻性、多中心試驗比較了在LVEF〈35%且N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)水平升高的NYHA分級為IV級患者中使用ARNI與單獨使用纈沙坦。主要終點是NT-proBNP水平曲線下面積相對于基線的比例變化，而次要和三級終點包括對臨床結果、安全性和耐受性的評估［25］。由于2019年冠狀病毒病(C0VID-19)大流行，該研究提前停止，但有335例患者入組，最近公布了結果［26-33］。ARNI和纈沙坦治療均未將中位NT-proBNP水平降低至低于基線24周。與纈沙坦相比，ARNI沒有改善生存天數、出院天數和無HF事件的臨床復合數據，也沒有降低心血管原因或HF住院的死亡風險，也沒有降低全因死亡的風險。結果可能會受到樣本量和研究持續時間的影響，這比以前的研究要短。此外，該研究無法檢測心血管死亡和/或HF住院的變化。重要的是，即使72例符合條件的患者(18%)在短期磨合期內不能耐受ARNI，并且49例患者(29%)在試驗的24周內停用ARNI，也沒有安全問題。最近的一項真實世界研究調查了ARNI在更晚期HFrEF患者的真實隊列中的給藥，這些患者的臨床狀態比PARADIGM-HF試驗中的患者更差。在6個月的隨訪期間，在接受ARNI治療的患者中，住院率、NT-proBNP水平和對非臥床左西孟旦的需求均有所下降，并且觀察到了反向心臟重構；未報告重大不良反應［27］。Martens等［28］表明在臨床實踐中接受ARNI治療的患者與接受PARADIGM-HF治療的患者相比，疾病負擔更重。在這一晚期人群中，ARNI較好改善了NYHA分級，盡管與PARADIGM-HF中報道的相比，收縮壓下降的風險更高。在最近發布的歐洲心臟病學會(ESC)指南中，推薦ARNI(如果可以耐受)作為HFrEF患者的ACEI替代品，以降低HF住院和死亡的風險。另一方面，晚期HF患者可能對ARNI不耐受，這可能是降級的原因。SGLT2抑制劑SGLT2抑制劑作用于新的治療途徑，與神經激素藥物的活性途徑不同［29-32］。除了利尿和血流動力學作用外，SGLT2抑制劑還可能對心肌代謝、離子轉運蛋白、纖維化、脂肪因子和血管功能產生影響［33］。在DAPA-HF試驗中，與安慰劑相比，達格列凈(Dapagliflozin)降低了HFrEF患者的主要復合終點(心、血管死亡或HF惡化)的風險，無論糖尿病病史如何(HR=0.74)［34］。達格列凈還改善了身體機能和生活質量，通過堪薩斯城心肌病問卷(KCCQ)測量】35］。重要的是，達格列凈是安全且耐受性良好的，即使在基線收縮壓V110mmHg的患者中也是如此，并且該藥物的絕對益處在收縮壓最低的患者中很大，為晚期HFrEF患者的治療開辟了未來前景［36］。最近的EMPEROR-Reduced試驗在HF患者中使用恩格列凈(empagliflozin),研究結果證實并擴大了SGLT2抑制劑在穩定、更晚期的HF人群中的益處，與安慰劑相比，恩格列凈降低了心血管死亡或HF住院(HR=0.75) ［37］oSGLT2抑制劑的估計腎小球濾過率(eGFR)也顯示出較慢的下降。鑒于SGLT2抑制劑的早期益處、安全性和耐受性，早期使用SGLT2抑制劑得到了HF專家的支持［38］oSGLT2抑制劑未見通常與使用神經激素拮抗劑(低血壓、心動過緩和高鉀血癥)相關的不良反應，這一方面可能代表SGLT2抑制劑在晚期HF脆弱患者中的特殊優勢。維立西呱(vericiguat)和。mecamtivmecarbil最近住院或接受靜脈利尿劑治療的晚期癥狀性HFrEF患者參加了VICTORIA試驗。入選了NT-proBNP水平高于之前HF試驗的病情較重的患者，使用維立西呱治療HFrEF［39］。維多利亞州的MAGGIC（慢性心力衰竭綜合分析組）風險評分高于PARADIGM-HF的MAGGIC風險評分。同樣，在VICTORIA試驗中，NYHA分級為II或IV級患者的比例為41%,而在PARADIGM-HF和EMPEROR-Reduced中為25%,在DAPA-HF中為32%。在這一高危人群中,與安慰劑相比,新型服可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑維立西呱降低了心血管死亡或HF住院的復合終點（HR=0.90） ［40］。然而，根據預先指定的NT-proBNP四分位數，亞組分析顯示治療與主要結果之間存在相互作用，維立西呱的益處僅在NT-proBNP水平高達80pg/mL的患者中顯示［41］。應該更好地定義可能受益于維立西呱的患者，特別是考慮到可能的個體化方法［42］。GALACTIC-HF試驗將omecamtivmecarbil與安慰劑進行比較，研究結果顯示，可以改善HF收縮力降低不良心臟結果。重要的是，這是第一個顯示對慢性HF患者臨床結果有益的強心劑［43］o小結神經激素拮抗劑，包括ACEI、ARB、ARNI、0受體阻滯劑種RA，以SGLT2抑制劑是HFrEF治療的基石，這些藥物可以較好改善HF的臨床病程和晚期HF患者的臨床預后。臨床研究證實，一些新藥對HFrEF患者有益，即SGLT2抑制劑、維立西呱和omecamtivmecarbil。這些藥物的耐受性可能更高，因為它們不會顯著降低收縮壓，并且對腎功能不