2022保留食管的食管癌綜合治療（全文）摘要外科手術是治療早期食管癌的經典傳統方法，也是醫學界公認有效的首選方法。隨著內鏡技術的發展，在早期食管癌的治療中，保留食管的食管癌綜合治療（以內鏡下微創治療為主要手段）相比于外科手術已經取得了幾乎相同甚至在某些方面更優的效果，諸多臨床指南也已經推薦將前者作為早期食管癌的首選治療方法，外科手術治療食管癌的空間被進一步壓縮。本文就胸外科視角下保留食管的食管癌綜合治療模式進行探討，旨在尋求胸外科在食管癌治療中的新位置。正文全球范圍內，食管癌的發病率和死亡率在所有惡性腫瘤中分別排第9位和第6位［1］，中國食管癌發病率和死亡率排名分別為第5位和第4位［2］。盡管近十年來診療技術的進步使得食管癌的治療效果有所提升，但是我國食管癌的5年生存率僅為29.7%［3］。食管癌在組織學分型上有鱗狀細胞癌（鱗癌）和腺癌兩種，在我國食管鱗癌的發病率遠高于腺癌，病例數超過全球的一半。同時，食管鱗癌早期淋巴結轉移風險高于腺癌，因此發現時大多患者已經接近晚期或失去手術機會［2,4-5。這給我國整個醫療體系和公民生命健康帶來巨大壓力。食管癌預后在很大程度上取決于病變檢出的時期，超過半數的食管癌為晚期或轉移性疾病，目前以姑息性治療為主，鱗癌的化學治療(化療)效果有限并且有明顯的毒副作用，患者的生存獲益很有限［6-7］。因此，食管癌的早期篩查和治療對改善患者預后十分重要，內鏡技術的發展使得食管癌早期篩查現狀得到改善。早期食管癌的治療一直是研究者關注的焦點和難點。傳統上外科手術為早期食管癌治療的首選方法，具有包括提供準確的病理分型、較長的無腫瘤生存期等優點。經驗豐富的術者操作可降低手術相關不良事件發生率，但是大容量的中心也有較高的治療相關發病率和手術死亡率。食管癌切除術后的長期癥狀，如吞咽困難、反流、吻合痿等不良事件顯著影響患者的生活質量［8-13］。然而，與外科切除相比，內鏡下治療侵襲性小、手術死亡率和治療相關發病率低，患者術后生活質量顯著提升［14］。隨著內鏡診療系統的不斷完善，內鏡下微創手術已經成為早期食管癌患者保留食管治療的首選方式。內鏡下黏膜切除術(endoscopicmucosalresection,EMR)、內鏡下黏膜剝離術(endoscopicsubmucosaldissection,ESD)、光動力療法(photodynamictherapy，PDT)、射頻消融術(radiofrequencyablatioRFA)、激光療法、氯氣等離子體凝固術等內鏡下治療手段已經成為食管癌早期病變外科手術的替代療法［15］。目前，食管癌內鏡下治療主要手段為EMR和ESD1980年代后期，EMR首創于日本并在胃腸道腫瘤中應用，后被用于o早期食管癌的治療。應用過程中發現較大的腫瘤需要分段切除，使術者不能獲得足夠的病理組織進行臨床分型和分期，因此只能在較小的腫瘤中選擇性使用°ESD的問世彌補了這一不足，其具有微創性和高的整塊切除率以及較低的復發率。更大的切除范圍可提供完全切除(R0切除)的組織學證據，病變直徑＞15mm的早期患者可以選擇ESD。但其技術的實現比EMR困難，需要更長的手術時間，并且術后發生出血、狹窄(切除標本超過食管周長時更加常見［16］)等不良事件的風險也有所增加［17-20］。此外，ESD能顯著提高我們對Barrett食管異型增生和淺表癌進行可靠分期和明確切除的能力,但要想擴大它的使用，必須要克服技術的困難、學習時間和手術時間長以及住院時間限制等問題［21］。同時，參考ESD在胃腸道方面的應用，將其和新型牽引方式進行結合可獲得更好的效果［22］。EMR包括透明帽輔助內鏡下黏膜切除術(endoscopicmucosalresectionwithacap，EMR-C)和條帶結扎內鏡下黏膜切除術(endoscopicmucosalresectionwithaligationdevice，EMR-L)兩種，臨床結果顯示二者安全性一致，但后者手術時間更長】23］。RFA被證明在根除異型增生和腸上皮化生以及降低腺癌進展風險方面是有效的，但是在鱗狀上皮異型增生方面的作用有待進一步研究。其它一些治療手段的研究和應用也取得了初步的成效，局限性地應用于食管癌的治療，期待進一步的研究結果［24-25］1外科手術治療食管癌的發展現狀外科手術是早期食管癌的主要根治性手段之一，中晚期食管癌主要是通過以外科手術為主的綜合治療實現腫瘤根治或生存期延長。隨著外科技術的進步除傳統開放手術外，食管癌微創切除術（機器人輔助或胸腔鏡輔助下的食管癌切除術）已成為食管癌患者合適的選擇［13］。盡管微創手術和開放手術對患者術后生存期的影響尚存在爭議，但前者在減輕疼痛、改善預后和加速康復方面的優勢是很明顯的。目前國內食管癌開胸手術主要經右胸入路，經右胸行完全淋巴結清掃能降低術后淋巴結轉移和復發率，提高患者5年生存率［26］。僅在經右胸無法完成的情況下才會選擇經左胸入路。國外報道了經胸腹聯合入路有利于淋巴結的清掃，目前食管癌微創切除術幾乎均為胸腹聯合或經右胸入路。經食管的食管癌切除術不包括縱隔淋巴結清掃，具有更低的肺部并發癥發生率和死亡率。盡管食管癌微創切除術后患者的并發癥發生率和死亡率有所下降，食管癌切除術作為最具侵襲性的外科手術，術后患者吻合痿和肺部并發癥的發生率和死亡率都很高［13,27］。在治療效果方面，現階段對于進行術前新輔助化療還是術后放射治療和化學治療（放化療）能獲得更好的治療效果尚無定論。2外科手術與內鏡下切除2.1保留食管的食管癌綜合治療概念保留食管的食管癌綜合治療即以內鏡下切除為主要手段的食管癌治療方式。內鏡下切除食管局部癌前病變或早期癌組織，術后幾乎完整保留食管的解剖形態和生理功能。并在應用中根據食管癌分期輔助以消融術、放化療等手段從而形成一種綜合的食管癌治療新模式。異于胸外科食管癌切除術中切除食管后通過胃代食管、小腸代食管或結腸代食管重建消化道的治療方式，具有創傷小、恢復快的優點。最大的特點在于很好地保留患者術后食管的功能，使患者術后的生活質量獲得了極大的提升，這也是目前大多數患者愿意接受內鏡治療的原因之一。2.2保留食管的食管癌綜合治療的發展現狀是否已發生淋巴結轉移是影響早期食管癌手術方式的一個關鍵因素，因此食管淺表腫瘤術前淋巴結是否轉移的評估對患者治療方式的選擇至關重要［28］。評估錯誤會導致早期食管癌治療不足或過度［29］。此外，食管壁癌組織浸潤深度也是考量是否可行內鏡治療或是否需要聯合治療的關鍵點。由于內鏡下切除不包括淋巴結清掃，因此通過內鏡切除較難獲得準確的淋巴結轉移信息。目前，淋巴結轉移情況主要是通過CT、正電子發射計算機斷層顯像(positronemissiontomography，PET)和內鏡超聲進行評估，但是這些方法的準確性還不足以完全排除淋巴結轉移的存在。內鏡下預測淋巴結受累情況和評估浸潤深度的方法包括內鏡下切除和超聲內鏡。超聲內鏡是評估組織學浸潤最準確的方法，內鏡下切除是最準確的分期工具［25］。早期發現和干預后患者5年生存率增加，這種早期食管癌篩選對患者有利［30］。美國國立綜合癌癥網絡(NationalComprehensiveCancerNetworkNCCN)建議早期食管癌Tis和Tla首選內鏡下切除。T1a患者是內鏡切除的最佳對象，T1b患者的治療方式視情況選擇內鏡治療或外科治療［25］。實際上內鏡下根除早期食管惡性腫瘤的目的是早期治療和預防進展，并且為腫瘤分期提供準確的病理信息，但根除效果很大程度上取決于所選的患者，比如Barrett相關高級別異型增生應用內鏡下根除術聯合RFA能夠獲得較好的5年生存率［31］。Barrett食管是一種食管內膜的改變，Barrett相關低級別異型增生和高級別異型增生進展為腺癌的概率分別為0.7%和7%，其被認為是食管腺癌主要的前體病變。早期發現并干預是預防其進展為食管腺癌的關鍵，也是控制腺癌發病率升高的有效手段［30］。先前，食管切除術是治療高級別異型增生和癌的唯一選擇，但其圍術期的發病率和死亡率高，并且患者術后生活質量差。內鏡技術的發展使得Barrett食管異型增生和黏膜內癌的治療由食管切除術轉變為內鏡下切除和消融治療，內鏡下根除Barrett食管是可行的［5,32-34］。早期腺癌接受EMR的患者5年生存率達98%,有效率為97%~98%。內鏡下逐步根治性切除(stepwiseradicalendoscopicresection,SRER)和EMR都是有效的，但是前者不良事件(狹窄、穿孔、出血)發生率較高［35］。腺癌原發灶處理后，殘留的腸上皮化生的處理也是減少內鏡治療后復發的關鍵。研究顯示RFA對腸上皮化生有很好的療效。內鏡下治療聯合RFA是治療早期腺癌的標準方法。早期鱗癌也可以選擇內鏡治療，最好選擇ESD［28,36］。事實上，局限于黏膜內的鱗癌的淋巴結轉移風險還存在爭議，因此T1a期的鱗癌患者需要慎重選擇內鏡下治療。由于鱗癌的轉移風險相比于腺癌較高，內鏡下切除僅限Tisml和Tlam2水平，但是T1am3和Tlbsml患者使用內鏡治療需要無淋巴結轉移的證據，需要理性選擇［5］。一項內鏡下切除術后聯合食管癌切除術或者放化療的對比研究［37］發現治療食管鱗癌侵襲深黏膜(Tlam3/Tlb)時，高復發風險患者應當行食管癌切除術，非高復發風險患者需行輔助放化療。目前尚無食管淺表鱗癌淋巴結轉移情況的準確檢測工具。有研究［38］對淺表鱗癌淋巴結轉移危險因素進行分析，發現腫瘤大小、脈管侵犯以及浸潤深度是食管淺表鱗癌淋巴結轉移的獨立預測因素，構建了淋巴結轉移預測的風險分層系統(riskstratificationsys,emSS);見表1。RSS得分＞3為淋巴結轉移高風險，RSS得分＜3為轉移低風險，RSS得分=0為無轉移風險。該系統顯示出良好的淋巴結轉移預測能力,能夠在為患者選擇治療方法時進行參考由于其受限于樣本量和回顧性分析,可能存在偏倚,還需要進一步完善。表1淋巴結轉移預測的風險分層系統［38］因素RSS得分(分)0123腫瘤大小(mm)W15>15 ————侵襲深度黏膜黏膜下層LVT否疋RSS：風險分層系統；LVI：淋巴管血管侵襲消融術在Barrett異型增生治療的成功率和并發癥方面的表現都很好，盡管目前顯示出一定的臨床潛力,但是其進展的風險高,考慮到成本和風險因素因此目前不建議單獨行內鏡下消融術治療Barrett食管】14,34,39］。RFA后行EMR(f-EMR+RFA)和逐步行EMR(s-EMR)對Barrett食管的根除率都很高,但是后者出血、穿孔、狹窄等不良事件的發生率高［40］。內鏡治療的食管腸上皮化生完全緩解后復發概率較高，少數會進展為Barrett食管、高度異型增生甚至是腺癌［41］，因此要加強隨訪。ESD是罕見食管顆粒細胞瘤的低風險、有效治療方法，可用于局限于黏膜和黏膜下層的顆粒細胞瘤［42］。美國批準PDT作為異型增生的Barrett食管的治療方法，日本已經批準其作為食管淺表鱗癌的內鏡下消融治療手段，此外有癥狀的梗阻性食管癌的姑息性治療以及放化療失敗后患者治療都是安全有效的［43］。其可以減少腺癌的發生，但受到高的狹窄形成率和昂貴的手術費用的限制，如果能解決這方面的問題，其或許會成為一個有效的方法［44］。研究［45］發現內鏡下冷凍治療對食管癌既有治療作用又有姑息性作用，在未來或可用于從低級別異型增生到早期食管癌甚至是晚期食管癌的治療。內鏡下食管癌切除有發生穿孔出血和狹窄的風險，但是絕大多數的出血都能控制，術中出血可以使用內夾夾持止血。通過類固醇治療可以降低狹窄率［12,46-48］，但是應當注意類固醇的不良反應，不能使用此類藥物的患者應考慮其它方式。內窺鏡球囊擴張術和預防性支架植入通常可以解決這一問題［31,49-50］。球囊擴張術后難治性的狹窄可以使用根治性切開或者金屬支架［51］。預防和治療術后狹窄的方法還有待進一步研究。內鏡治療早期食管癌的局限性也正在探討，其需要嚴格的腫瘤分期，在具有淋巴結轉移或者淋巴結轉移可能性大的T1b患者，或者食管壁浸潤過深的患者中的應用是有限的。使用新輔助治療手段實現腫瘤降期后再行內鏡治療或在內鏡治療后聯合其它治療方式治療此類患者是接下來需要進一步研究的方向。此外，臨床上對T2期食管癌的分期不夠理想，通常會導致過度治療。基于內鏡切除術的優勢，對于某些沒有高風險特征的患者，內鏡切除術有可能會成為食管切除術的替代方法［52］。實際上，44%的T2期食管腺癌是T1期腫瘤，為了避免不必要的食管切除術，建議對T2期食管腺癌患者先采用內鏡治療進行評估［53］。內鏡治療范圍的擴大顯現出其實施的可行性和患者的可接受性，也提示準確的病理分期對于食管癌治療的重要性，謹慎選擇適宜患者進行內鏡治療，以獲得好的生存獲益。2.3內鏡治療和外科手術的比較一項基于國家癌癥數據庫的回顧性隊列研究［54］發現，在早期食管腺癌患者中，內鏡切除和食管切除術后存活相當，但是內鏡切除有較短的住院時間，較低的再住院率和90d死亡率，但是存活超過90d的患者中，食管切除術能夠為患者提供更好的總體生存率。一項內鏡切除和選擇放化療對I期食管鱗癌療效的對比研究［55］顯示，Tib（sml?2）的食管癌患者應用“內鏡切除選擇性放化療”和食管切除術效果相當，提示保留食管的綜合治療是可行的。食管切除術作為標準治療方式和內鏡切除術進行比較，長期觀察發現二者遠期療效相當［21］。食管切除和內鏡切除術后3年和5年生存率不同，隨著時間的推移，外科切除在生存方面是有優勢的，內鏡在控制癌癥相關死亡率方面是有優勢的，但是其疾病的復發率較高，如果僅考慮控制手術相關的合并癥和死亡率，內鏡治療顯然是可行的［15］。有研究［56］表明，早期食管癌經手術切除的Tlbsm3患者存在淋巴結轉移，同時sml和sm2的患者中也存在淋巴結轉移，因此這類早期食管癌患者仍主張手術根治。內鏡切除使部分患者獲益，但在生存獲益方面內鏡切除似乎不如手術切除，尋求以內鏡為主的聯合治療可能會有更好的療效。保留食管的食管癌綜合治療模式對胸外科醫生的啟示（1） 早期食管癌預后相對較好，在治療選擇上也有更大的空間。早期接受內鏡切除、單獨放化療等非外科切除的保留食管的方法進行干預，患者在獲得良好生存獲益的同時也有較好的生活質量。因此，早期篩查對于食管癌患者而言尤為重要。胸外科醫生有義務擔負起關于食管癌癌前病變及早期食管癌相關知識的分享，利用大數據的分析結果來建議食管癌相關高危人群進行早期篩查、癌前病變的處理、生活方式的改善。這對降低食管癌發病率、應用保留食管的綜合治療模式、為患者提供更好的生存獲益都是有效的。（2） 內鏡切除能被較多患者接受，主要原因在于其為患者取得良好的生存獲益