食品安全是對人的生命和健康負責，每個人都有權獲得有安全保障的食品，這是基本的人道主義精神.三聚氰胺（化學式：C3H6N6，英文名Melamine），俗稱蛋白精，是一種三嗪類含氮雜環有機化合物，被用作化工原料。簡稱三胺，分子量126.12。

它是白色晶體，幾乎無味，微溶于水，可溶與甲醇、甲醛、乙酸、熱乙二醇、甘油、吡啶等，具毒性，不可用于食品加工或食品添加物。

廣泛認為三聚氰胺毒性非常輕微，基本上沒有腎毒性，大鼠口服的半數致死量大于3克/公斤體重。但是由于加工過程中的原因使得三聚氰胺中常常混有三聚氰酸，兩者緊密結合形成不溶于水的網格結構。攝入人體后由于胃酸的作用三聚氰胺和三聚氰酸相互解離并被分別通過小腸吸收進入血液循環并最終進入腎臟。在腎細胞中兩者再次結合沉積從而形成腎結石，堵塞腎小管，最終造成腎衰竭。癌癥糖尿病消化系統疾病心血管系統疾病高脂血癥過敏性疾病結石癥精神疾病神經退行性疾病兒童常見疾病血液系統疾病食品安全專題食品安全Food

safetyWTO對食品安全的定義（1996）對食品按其原定用途進行制作和/或食用時不會使消費者受害的一種擔保。我國食品安全法規定（2009）指食品無毒、無害，符合應當有的營養要求，對人體健康不造成任何急性、亞急性或者慢性危害。“安全”食品？應有的營養保障防止顯現的和潛在的危害全過程的安全擔保

原料的種植、養殖、加工、運輸、銷售、服務食品的絕對安全性和相對安全性絕對安全性不會因為食用某一食品而發生危及健康或造成傷害絕對沒有風險或零風險相對安全性

一種食物或食物成分在合理食用和正常

使用量情況下不會導致對健康的損害。現代食品安全主要問題食品污染:食品生產,加工,包裝,儲存,運輸,銷售和烹飪等環節混進食品中有毒有害物質.食源性疾病:通過攝食進入人體的有害物質所造成的疾病.人畜共患疾病食品污染的分類生物性污染:細菌,病毒,真菌等微生物,寄生蟲和昆蟲等.化學性污染:農藥,化肥,獸藥,重金屬,工業化學品等放射性污染:人畜共患疾病禽流感SARS突襲中國BSE瘋牛病橫掃歐洲食品應具備的基本條件是：衛生安全、無毒無害；含有人體所需要的營養素和有益成分；感官性狀良好、可被人體接受。外源化學物全世界已注冊的化學物＞30，000，000已進入環境的常見化學物＞60，000每年進入市場的新化學物7000每天進入市場的新化學物約20在化學、物理和生物性有害環境因素中，環境化學物污染面最廣（約占70%），具有明顯生物毒性的化學物超過100種。根據毒物來源，分為五類：1.人為添加：防腐劑，著色劑等。2.食品生產原料自身產生或有害微生物產生的3.無意加入到食物中的：農藥殘留，獸藥殘留等。4.食品加工過程中產生的

外源性化學物5.食品在人體內消化、吸收以及代謝過程中可能產生的有害中間產物或終產物-內源性化學物1.變態反應（allergicreaction)：過敏反應或超敏反應毒作用分類是一種病理性免疫反應，屬于抗原抗體反應。外源性物質可作為半抗原與機體接觸后，產生致敏，再次接觸時引發抗原抗體反應，出現過敏現象。2.特異體質反應（idiosyncraticreaction)：某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對于某些化學物表現出異常的反應性。

例子：肌肉松弛劑琥珀酰膽堿

膽堿酯酶缺乏

肌肉松弛毒作用分類3.速發性與遲發性毒作用（Immediatetoxiceffectvs.delayedtoxiceffect）毒作用分類速發性毒作用：某些外源化學物在一次暴露后的短時間內所引起的即刻毒作用。遲發性毒作用：指機體經一次或多次接觸某種外源化學物后，經過一定的時間間隔才出現的毒作用。局部作用:指化學物在機體的暴露部位直接造成的損害作用。全身毒作用:是指化學物吸收并分布至靶器官或全身所產生的損害作用。4.局部與全身作用（localtoxiceffectvs.systemictoxiceffect）毒作用分類靶器官（targetorgan)：毒物被吸收后隨血流到全身各組織器官，但起發揮毒作用的部位則只限于一個或幾個組織器官，毒物直接發揮作用的器官稱為靶器官。可逆作用：指機體停止接觸化學毒物后，造成的損傷可以逐漸恢復的毒作用。不可逆作用:是指在機體停止接觸化學毒物后其毒性作用繼續存在，甚至對機體造成的損害作用可進一步加深。5.可逆與不可逆作用

（reversibletoxiceffectvs.irreversibletoxiceffect）毒作用分類6.功能、形態損傷作用功能損傷—靶器官或組織的可逆性異常改變。形態學損傷—肉眼和顯微鏡下觀察到的組織形態學異常改變。損害作用應具有下列特點：①機體的正常形態、生長發育過程受到嚴重的影響，壽命亦將縮短。②機體功能容量降低。③機體維持穩態能力下降。④機體對其它環境因素不利影響的易感性

增高或對額外應激狀態代償能力降低。損害作用與非損害作用損害作用與非損害作用同屬外源性化合物在機體內引起的生物學作用。非損害作用也不容忽視量變引起質變食品應具備的基本條件是：衛生安全、無毒無害；含有人體所需要的營養素和有益成分；感官性狀良好、可被人體接受。外源化學物

毒理學(toxicology)

是研究各種化學性、物理性和生物性有害因素對生物體特別是對人體產生的危害作用及機制的科學，通過對危害的研究評價提出對各種危害因素的管理措施，保障人民健康。

16世紀，瑞士學者巴拉塞爾蘇斯明確指出：“所有的物質都是有毒的，只有劑量才是區別毒物與非毒物的界限”。

直接研究毒性鑒定，以期為安全性評價和危險度管理提供信息；

為化學物的毒作用機制研究提供重要線索。三個主要研究領域：描述毒理學(descriptivetoxicology)闡明化學物是如何產生毒作用的，為建立敏感的預測試驗，安全性評價，設計和生產安全性的化學物和化學性疾病的診斷和治療提供依據

機制毒理學(mechanistictoxicology)根據描述和機制毒理學的研究資料進行科學決策，協助政府部門制定衛生標準、相關法規條例和管理措施并付諸實施，以確保化學物、藥品、食品等進入市場足夠安全，達到保護人民群眾身心健康的目的。管理毒理學(regulatorytoxicology)從依照標準學科劃分可分為：法醫毒理學、臨床毒理學、管理毒理學或法規毒理學、研究毒理學等。從應用毒理學可分為：食品毒理學、工業毒理學、農藥毒理學、軍事毒理學、放射毒理學、環境毒理學、生態毒理學等分支。從研究對象可分為：昆蟲毒理學、獸醫毒理學、人體毒理學和植物毒理學。從研究領域可分為：藥物毒理學、環境毒理學、食品毒理學、工業毒理學、臨床毒理學、法醫毒理學、分析毒理學、軍事毒理學、管理毒理學等。從研究的靶器官或系統可分為：器官毒理學、肝臟毒理學、腎臟毒理學、眼毒理學、耳毒理學、神經毒理學、生殖毒理學、免疫毒理學等。

食品毒理學（foodtoxicology)是借用基礎毒理學的基本原理和方法，研究食品中有毒有害物質的性質、來源及其對人體損害的作用與機制，評價其安全性并確定這些物質的安全限量以及提出預防管理措施的一門學科，從而達到確保人類的健康目的。研究對象：有毒有害物質化學性污染物生物性污染物包裝材料添加劑天然存在的有毒有害物質新資源食品保健食品轉基因食品研究內容：有害有毒物質來源、理化性質和結構外來化學物質/生物性污染物/天然有毒有害物質/食品包裝材料和食品添加劑/生產過程中形成的有害物質毒性作用機制安全性評價危險性評估任務：最終目標通過研究其毒理學安全性，制定安全限量，提出食品及食品中有毒有害物質的預防及管理措施，保障食品安全。食品毒理學研究方法實驗研究—體內試驗、體外試驗人群流行病學調查借助化學手段進行食品中外源性化學物質的檢測，以評價機體攝入暴露水平實驗研究主要是借助于動物模型模擬引起人體中毒的各種條件，觀察實驗動物的毒性反應，再外推到人。外推

體內試驗（invivotest)

體內試驗（invivotest)

也稱為整體動物試驗。可嚴格控制接觸條件，測定多種類型的毒作用。用于檢測外源化學物的一般毒性，

急性毒性試驗亞急性毒性試驗亞慢性毒性試驗慢性毒性試驗體外試驗利用游離器官、培養的細胞或細胞器進行毒理學研究，多用于外源化學物對機體急性毒作用的初步篩檢、作用機制和代謝轉化過程的深入觀察研究。優點：影響因素少、可控性，花費少。缺點：缺乏系統性，難以研究慢性毒作用。(1)游離器官：利用器官灌流技術將特定的液體通過血管流經某一離體的臟器(肝臟、腎臟、肺、腦等)，借此可使離體臟器在一定時間內保持生活狀態，與受試化學物接觸，觀察在該臟器出現有害作用，以及受試化學物在該臟器中的代謝情況。(2)細胞：利用從動物或人的臟器新分離的細胞(原代細胞，primarycell)或經傳代培養的細胞如細胞株(cellstrain)及細胞系(cellline)。(3)細胞器(organelle)：將細胞制作勻漿，進一步離心分離成為不同的細胞器或組分，例如線粒體、微粒體、核等，用于實驗。

動物實驗體外試驗(invitro)整體動物實驗（invivo)一般毒性試驗特殊毒性試驗微生物試驗哺乳動物實驗急性毒性亞急性毒性亞慢性毒性慢性毒性致突變致癌致畸致突變器官水平組織水平細胞水平亞細胞水平分子水平通過中毒事故的處理或治療，可以直接獲得關于人體的毒理學資料，這是臨床毒理學的主要研究內容。有時可設計一些不損害人體健康的受控的實驗，但僅限于低濃度、短時間的接觸，并且毒作用應有可逆性。人體觀察

流行病學研究

對于在環境中已存在的外源化學物，可以用流行病學方法，將動物實驗的結果進一步在人群調查中驗證，可從對人群的直接觀察中，取得動物實驗所不能獲得的資料，優點是接觸條件真實，觀察對象包括全部個體，可獲得制訂和修訂衛生標準的資料，以及制定預防措施的依據。但干擾因素多，測定的毒效應還不夠深入，有關的生物學標志還有待于發展。

化學分析借助化學分析手段確定食品中化學物質的成分和含量水平，通過檢測和分析了解污染水平并結合人群攝入水平，確定人群攝入暴露水平，這是進行人群危險性評價的必要步驟。必須將體內體外結果外推到人，并與人體觀察和流行病學研究結果結合起來，以對所研究的外源化學物進行危險度評價。風險評估和安全限量制定食品毒理學發展及展望食品毒理學研究作為食品風險評估的基礎

風險評估是對人體接觸食源性危害而對健康產生的已知或潛在的不良作用的可能性、嚴重性和不確定性進行科學評價。

風險評估程序：

危害識別危害特征的描述暴露量評估危險性特征的描述新技術和新方法的應用傳統上以整體水平和體外實驗為主新技術應用：分子水平-基因組學、蛋白質組學和代謝組學技術轉基因動物模型生物標志物的應用

定義：用于監測和評價能夠導致生物有機體的生物化學和生理學改變的化學污染物。

包括：接觸標志物、效應標志物、易感標志物體外替代方法的發展從整體動物試驗到替代試驗

替代法（alternatives）又稱“3R”法，即

優化（refinement）試驗方法和技術

減少（reduction）受試動物的數量和痛苦

取代（replacement）整體動物試驗的方法第二章食品毒理學基礎毒物（toxicants):在一定條件下，以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時的或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學物質。根據毒物來源，分為五類：1.人為添加：防腐劑，著色劑等。2.食品生產原料自身產生或有害微生物產生的3.無意加入到食物中的：農藥殘留，獸藥殘留等。4.食品加工過程中產生的

外源性化學物5.食品在人體內消化、吸收以及代謝過程中可能產生的有害中間產物或終產物-內源性化學物毒物具有以下基本特征：①對機體有不同水平的有害性②經過毒理學研究之后確定的③必須能夠進入機體，與機體發生有害的相互作用毒性（toxicity）定義:一種化學物接觸或進入機體后引起損害生物體的能力。決定因素：結構影響因素:劑量

接觸時間接觸途徑速率頻率毒效應（Toxiceffect）定義：毒物對機體健康引起的有害作用

毒性與毒效應的區別：毒性-毒物固有的內在不變的性質，取決其化學結構，不可改變；毒效-毒物毒性在某些條件下引起機體健康有害作用的表現，改變條件可能影響毒效。

1.變態反應（allergicreaction)：過敏反應或超敏反應毒作用分類是一種病理性免疫反應，屬于抗原抗體反應。外源性物質可作為半抗原與機體接觸后，產生致敏，再次接觸時引發抗原抗體反應，出現過敏現象。2.特異體質反應（idiosyncraticreaction)：某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對于某些化學物表現出異常的反應性。

例子：肌肉松弛劑琥珀酰膽堿

膽堿酯酶缺乏

肌肉松弛毒作用分類3.速發性與遲發性毒作用（Immediatetoxiceffectvs.delayedtoxiceffect）毒作用分類速發性毒作用：某些外源化學物在一次暴露后的短時間內所引起的即刻毒作用。遲發性毒作用：指機體經一次或多次接觸某種外源化學物后，經過一定的時間間隔才出現的毒作用。局部作用:指化學物在機體的暴露部位直接造成的損害作用。全身毒作用:是指化學物吸收并分布至靶器官或全身所產生的損害作用。4.局部與全身作用（localtoxiceffectvs.systemictoxiceffect）毒作用分類靶器官（targetorgan)：毒物被吸收后隨血流到全身各組織器官，但起發揮毒作用的部位則只限于一個或幾個組織器官，毒物直接發揮作用的器官稱為靶器官。可逆作用：指機體停止接觸化學毒物后，造成的損傷可以逐漸恢復的毒作用。不可逆作用:是指在機體停止接觸化學毒物后其毒性作用繼續存在，甚至對機體造成的損害作用可進一步加深。5.可逆與不可逆作用

（reversibletoxiceffectvs.irreversibletoxiceffect）毒作用分類6.功能、形態損傷作用功能損傷—靶器官或組織的可逆性異常改變。形態學損傷—肉眼和顯微鏡下觀察到的組織形態學異常改變。損害作用應具有下列特點：①機體的正常形態、生長發育過程受到嚴重的影響，壽命亦將縮短。②機體功能容量降低。③機體維持穩態能力下降。④機體對其它環境因素不利影響的易感性增高或對額外應激狀態代償能力降低。損害作用與非損害作用損害作用與非損害作用同屬外源性化合物在機體內引起的生物學作用。非損害作用也不容忽視量變引起質變是指針對通過生物學屏障進入組織或體液的化學物質及其代謝產物以及它們所引起的生物學效應而采用的檢測指標。可分為接觸生物學標志、效應生物學標志和易感生物學標志。生物學標志（biologicalmarker,biomarker)

又稱生物學標記或生物標志物。是測定組織、體液或排泄物中的外源化學物、其代謝物或與內源性物質的反應產物，作為吸收劑量或靶劑量的指標，可提供有關化學物質暴露的信息。1.接觸生物學標志（biomarkerofexposure）

2.效應生物學標志（biomarkerofeffect）指機體中可測出的生化、生理、行為或其他改變的指標。可反映與不同靶劑量的化學物質或其代謝產物有關的對健康有害效應的信息。分為：

早期效應生物學標志結構和/或功能改變效應生物學標志疾病效應生物學標志3.易感性生物學標志（biomarkerofsusceptibility）是關于個體對外源化學物的生物易感性的指標，反映機體先天具有或后天獲得的對暴露外源性物質產生反應能力的指標。

主要用于易感人群的篩檢與監測，在此基礎上可采取有效措施進行有針對性的預防。生物學標志

接觸標志效應標志┌┬┐↓↓↓暴露→吸收劑量→靶劑量→生物學效應→健康效應↑↑↑↑└┴┴┘

易感性標志劑量和劑量－反應關系劑量、效應、反應量反應、質反應劑量-效應曲線劑量-反應曲線時間因素一、劑量（dose)外劑量（externaldose)：機體接觸的量或投予的量。給予劑量(administereddose)潛在劑量(potentialdose)應用劑量(applieddose)

內劑量(internaldose)：已被吸收進入體內的量。吸收劑量（absorbeddose)送達劑量(delivereddose)生物有效劑量(biologicallyeffectivedose)mg/kg（食物中）mg/L濃度單位（如：空氣、水中）

二、效應、反應和劑量-反應關系效應（effect)—機體在接觸一定劑量的化學物后引起的生物學改變。量反應，計量資料反應（response）—機體在接觸一定劑量的化學物后，表現出某種生物學效應并達到一定強度的個體在群體中所占的比例。質反應，計數資料劑量-效應關系（dose-effectrelationship）表示不同劑量的毒物與其引起的量化效應強度之間的關系。

劑量-反應關系（dose-responserelationship）表示不同劑量的毒物與其引起的質化效應發生率之間的關系。

劑量-反應關系是毒理學的重要概念。劑量－反應曲線直線型：在一定范圍內才能見到。S型曲線型：較為常見。拋物線型：劑量與反應呈非線性關系。指數曲線型：劑量越大，反應率增高越快。雙曲線型：類似指數曲線，但為雙曲線。受干擾的曲線型：由于各種原因使曲線受干擾，在中途改變其形態甚至中斷。時間因素時間-劑量-反應關系：用時間生物學或時間毒理學的方法闡明毒物對機體的影響。在進行毒物的安全性或危險度評價時，它是一個重要的因素。苯并芘：

3，4-苯并芘是一種常見的高活性間接致癌物。侵入途徑：吸入、食入、經皮吸收。

污染來源：存在于煤焦油、各類碳黑和煤、石油等燃燒產生的煙氣、香煙煙霧、汽車尾氣中，以及焦化、煉油、瀝青、塑料等工業污水中。地面水中的BaP除了工業排污外，主要來自洗刷大氣的雨水。BaP并非直接致癌物，必須經細膩微粒體中的混合功能受氧化酶激活才具有致癌性空氣中的BaP是導致肺癌的最重要因素之一。許多國家的動物實驗證明，BaP具有致癌、致畸、致突變性。水胺硫磷是一種高毒性農藥，禁止用于果、茶、煙、菜、中草藥植物上。水胺硫磷等可通過食道、皮膚和呼吸道引起中毒的劇毒農藥，其急性中毒多在幾小時內發病，口服立即發病。

輕則表現為頭痛、頭昏、惡心、嘔吐、多汗、無力、胸悶、視力模糊、胃口不佳、呼吸困難、精神恍惚、腹疼、腹瀉等毒蕈樣癥狀。重則出現昏迷、抽搐、肌肉震顫、呼吸困難、麻痹等神經系統受損。

并非食品添加劑，而是一種化學染色劑，常作為一種工業染料，被廣泛用于如溶劑、油、蠟、汽油的增色以及鞋、地板等增光方面。蘇丹紅有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ號四種，蘇丹紅(一號)在人類肝細胞研究中顯現可能致癌的特性，在我國禁止使用于食品中。蘇丹紅具有致突變性和致癌性，蘇丹紅(1號)在人類肝細胞研究中顯現可能致癌的特性。但目前只是在老鼠實驗中發現有致癌性，列為三類致癌物。“蘇丹紅”聯合毒作用兩種以上化學物同時作用于生物體所引起的生物學作用。聯合毒作用和健康危險性評價已成為目前需要解決的課題。概念：兩種或兩種以上的外源化學物對機體的交互作用分類：非交互作用相加作用獨立作用交互作用協同作用拮抗作用增強作用聯合毒作用相加作用：兩種物質的聯合效應等于每種物質單獨效應的總和。最常見的一種聯合作用方式。

“

2+3=5”獨立作用：當兩種或兩種以上外源化學物對機體作用，由于作用靶器官不同，此時各外源化學物的毒性效應表現為各自的毒性效應。非交互作用協同作用：兩種物質的聯合效應遠大于每種物質各自單獨效應的總和。

“2+2=20”增強作用：一種物質本身對某個器官或系統無毒作用，但當其與另一種化學物同時給予時，可使另一種物質的毒性加強。

“0+2=10”拮抗作用：兩種或兩種以上外源化學物對機體所產生的毒性效應低于各個外源化學物單獨毒性效應的總和。

“4+6=8”交互作用聯合作用的評價聯合作用系數法：是在先求出各化學物各自的LD50基礎上，計算出混合化學物的預期LD50值。等效應線圖法：上述常用的兩種評價方法都是以急性毒性試驗為基礎，不能滿足實際需要。毒性上限參數:急性毒性試驗中以死亡為終點的各項毒性參數。毒性下限參數:觀察到有害作用最低水平及最大無有害作用劑量，可以從急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗中得到。毒性參數和安全限值毒性上限參數

絕對致死劑量或濃度（LD100/LC100）化學物質引起受試對象全部死亡所需要的最低劑量或濃度。半數致死量或濃度(（LD50/LC50）引起一組受試實驗動物半數死亡的劑量或濃度。最小致死劑量或濃度(MLD或MLC或LD01）化學物質引起受試對象中的個別成員出現死亡的劑量或濃度.最大耐受劑量或濃度(MTD或LD0或LC0）化學物質不引起受試對象出現死亡的最高劑量。觀察到有害作用的最低水平(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL)在規定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質引起機體（人或實驗動物）某種有害作用的最低劑量或濃度

LOAEL和NOAEL是評價外源化學物毒作用與制定安全限值的重要依據。毒性下限參數閾劑量(thresholddose)是指在一定時間內，一種毒物按一定方式或途徑與機體接觸，能使某項靈敏的觀察指標開始出現異常變化或使機體開始出現損害作用所需的最低劑量。也稱最小有作用劑量(minimaleffectlevel,MEL)。“百萬小鼠”試驗最大無作用劑量(maximalno-effectivedose，ED0)是指一種外源化學物在一定時間內，按一定方式或途徑與機體接觸，用現代的檢測方法和用最靈敏的觀察指標，未能觀察到任何對機體的損害作用的最高劑量。

未觀察到作用水平（no－observedeffectlevel，NOEL）未觀察到損害作用的水平（no－observedadverseeffectlevel，NOAEL）安全限值即衛生標準，是對各種環境介質(空氣、土壤、水、食品等)中的化學、物理和生物有害因素規定的限量要求。在低于此種濃度和暴露時間內，對個體或群體健康的危險是可忽略的。

每日容許攝入量(acceptabledailyintake,ADI）指允許正常成人每日由外環境攝入體內的特定化學物質的總量。最高容許濃度（maximumallowableconcentration,MAC）MAC是對環境中存在的有害物質規定的限值。閾限值（thresholdlimitvalue,TLV）為美國政府工業衛生學家委員會（ACGIH）推薦的生產車間空氣中有害物質的職業接觸限值。指絕大多數工人每天反復接觸不致引起損害作用的濃度。參考劑量（referencedose,RFD)

由美國環境保護局（EPA，EnvironmentalProtectionAgency）首先提出，用于非致癌物質的危險度評價。

為環境介質（空氣、水、土壤、食品等）中化學物質的日平均接觸劑量的估計值。人群（包括敏感亞群）在終身接觸該劑量水平待評物質的條件下，預期一生中發生非致癌或非致突變有害效應的危險度可低至不能檢出的程度。毒作用帶表示化學毒物毒性和毒作用特點的重要參數之一。急性毒作用帶(acuteeffectzone，Zac)半數致死劑量與急性閾劑量的比值。Zac=LD50/Limac慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone，Zch）急性閾劑量與慢性閾劑量的比值。Zch=Limac/Limch

食入（ingestion）胃腸道（gastrointestinaltract）糞便（feces）吸入（inhalation）肺（lung）肝（liver）膽（bile）血液和淋巴液（bloodandlymph）膀胱（bladder）尿（urine）經皮膚（dermal）腎臟（kidney）肺臟（lung）肺泡（alveoli）呼出氣（expiredair）器官（organ）

細胞外液(Extracellularfluid)腺體（gland）

分泌液（secretions）Routeofabsorption,distributionandexcretionoftoxicantinthebody.腹膜內、皮下（Intrperitoneal、subcutaneous）外源化學物機體毒物效應動力學毒物動力學Dispositionprocess（ADME）:→Absorption（吸收）→Distribution（分布）→Metabolism（代謝）→Excretion（排泄）Biotransprotation（生物轉運）Biotransformation（生物轉化）2023/2/193毒物分子的跨膜轉運FreeBound組織器官體循環吸收生物轉化排泄游離型結合型代謝物生物轉運的方式被動轉運簡單擴散濾過易化擴散主動轉運膜動轉運胞吞胞吐吞噬胞飲生物膜：細胞和各種細胞器表面所包裹的一層極薄得膜系結構，是具有高度選擇性的半透性屏障。2023/2/195

被動轉運(passivetransport)特點：順膜兩側濃度差轉運高低不消耗能量不需載體，無飽和性各藥間無競爭性抑制現象絕大多數毒物按此方式通過生物膜體液pH對毒物被動轉運的影響pKa：弱酸或弱堿類毒物在50%解離時的溶液的pH值。Ka=

[H+][A

][HA]

pKa=pH-log

[A

][HA]

[A

][HA]

10pH-pKa=酸性堿性pKa-pH2023/2/197主動轉運(activetransport)特點：逆濃度差轉運消耗能量需載體，有飽和性有競爭性抑制現象易化擴散(faciliteddiffusion)特點：不需要能量，有飽和性2023/2/198內攝作用（endocytosis）液體毒物：

吞飲作用（pinocytosis）顆粒毒物：

吞噬作用（phagocytosis）主要影響毒物通過細胞膜的因素毒物的脂溶性膜面積與厚度毒物的濃度差局部血流量2023/2/1100定義：外源化學物從接觸部位通過生物膜屏障進入機體及血液循環的過程。吸收主要部位：消化道、呼吸道和皮膚。皮下注射、肌肉注射、腹腔注射一、吸收（absorption

）2023/2/1101消化道是外源化學物的主要吸收部位。簡單擴散被認為是最基本最重要的吸收方式。2023/2/1102影響胃腸道吸收的因素：化學物的結構和理化性質，脂溶性和pKa消化道內容物的數量和性質；胃腸道蠕動及排空的速度；腸道中的細菌菌群；2023/2/1103

首過消除（Firstpasselimination）也稱首過效應：經胃腸道吸收的外源性化學物通過門靜脈系統首先到達肝臟，進行生物轉化后，再進入體循環，這種現象稱為首過消除。2023/2/1104其他吸收方式：經呼吸道吸收經皮膚吸收注射：皮下、肌肉、靜脈等分布定義：外源化學物吸收進入血液或淋巴液后隨體循環分散到全身組織器官的過程.2023/2/1105外源性化學物在體內的存在形式：溶解狀：以游離的形式存在與血紅蛋白結合吸附于紅細胞表面或與紅細胞膜上某些成分結合與血漿蛋白結合：是一種常見形式。與親和力和特異性有關。2023/2/1106影響化學毒物分布的因素：

血流量和速度：器官灌流量-血流量擴散率-PH和脂溶性

組織器官與毒物的親和力

特殊屏障：血腦屏障、胎盤屏障

貯存庫：2023/2/1107貯存庫（depot)：外源性化學物質在靶器官及其以外的蓄積現象。意義：雙重性降低靶器官損傷的可能性又成為機體隱患包括：血漿蛋白、肝臟、腎臟、脂肪、骨等1.血漿蛋白結合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]可逆性（Reversibleequilibrium），結合量與D、PT

和KD有關可飽和性（Saturable）DP不能通過細胞膜非特異性和競爭性(Nonspecific&competitive）D＋PDP2023/2/11092.在肝臟和腎臟的儲存肝臟細胞內的蛋白谷胱甘肽S-轉移酶藥物、毒物有機酸肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白金屬離子2023/2/11103.在脂肪組織中的儲存脂肪對脂溶性外源化學物是非常大的貯存庫。4.在骨骼組織的儲存含有氟、鉛等金屬的化合物5.其他：如大腦、內分泌器官和生殖器官2023/2/1111大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉運，如葡萄糖可通過可變：炎癥時，通透性↑，大劑量青霉素有效新生兒階段還沒完全形成時，重要性：在于保障血液和腦之間正常的物質交換，阻擋非腦營養物質進入腦組織。血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)

排泄excretion定義：外源化學物及其代謝產物由機體向外轉運的過程。排泄途徑尿液糞便肺臟汗腺乳汁2023/2/1113Kidney

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球濾過率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min濾過 主動分泌重吸收2023/2/1114尿液pH值對藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強療效。2.經其它途徑排泄胃腸道及膽汁排泄肝腸循環2023/2/11152.肝膽排泄(biliaryexcretion)

也是外源性化學物自體內排出的重要途徑之一。

有些外源性化學物幾乎完全通過膽道分泌而排出體外，因此如果膽道分泌功能發生障礙，那么這些化學物的毒性就會大大增強。

2023/2/1116呼吸道排泄

揮發性高的有機溶劑如乙醇等經唾液、汗腺排泄

鉛、砷等重金屬和某些生物堿等經乳汁、頭發排泄許多金屬、毒品、有機氯農藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。某些重金屬可排泄到頭發中。生物轉化：外源化學物在機體內經歷酶促或非酶促反應而形成代謝產物的過程。生物轉化的意義：加速排泄；改變毒物的毒效應性質（如代謝解毒、代謝活化或生物活化）。四、代謝

（生物轉化,Metabolism,Biotransformation）代謝部位：主要在肝臟其它：胃腸、肺、皮膚、腎化學物（毒性）中間產物（低毒性或無毒性）產物（無毒性）代謝解毒代謝活化化學物（無毒性）活性中間產物（毒性）產物（無/有毒性）生物轉化的主要器官和細胞第二相反應+結合反應強極性物質結合解毒劑（葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、乙酰基、甘氨酸、甲基）（GA的供體：UDPGA)易于排出2023/2/1121影響生物轉化的因素遺傳因素：種屬、性別、年齡等環境因素：代謝酶的誘導和抑制膳食營養狀態和疾病食入（ingestion）胃腸道（gastrointestinaltract）糞便（feces）吸入（inhalation）肺（lung）肝（liver）膽（bile）血液和淋巴液（bloodandlymph）膀胱（bladder）尿（urine）經皮膚（dermal）腎臟（kidney）肺臟（lung）肺泡（alveoli）呼出氣（expiredair）器官（organ）

細胞外液(Extracellularfluid)腺體（gland）

分泌液（secretions）Routeofabsorption,distributionandexcretionoftoxicantinthebody.腹膜內、皮下（Intrperitoneal、subcutaneous）2023/2/1123慢性腎臟病是指慢性腎損傷(包括尿液、血液、影像學等檢查異常)伴或不伴有腎小球濾過率的降低的一組疾病。臨床表現有水腫，常以眼瞼開始，嚴重時波及全身，高血壓也是腎臟病的表現之一，患者還可有尿頻尿急尿痛、腰痛、尿量異常、血尿、泡沫尿、食欲不佳、乏力等不同的表現。目前我國約有1億慢性腎臟病患者，但是實際知曉自己患病及進行治療者很少，因此有很多病人未發現自己患病，直到發展嚴重時才發現，此時治療已非常困難，甚至無力進行治療。2023/2/1124吃海鮮、喝啤酒吃大量的高蛋白飲食，加重腎臟排泄負擔。而大量飲酒容易導致高尿酸血癥，這些習慣同時可引起高血脂等代謝疾病，引發腎臟疾病。熬夜、吃得咸、不喝水

亂服藥物、用藥過多

經常憋尿尿液在膀胱里時間長了會繁殖細菌，細菌經輸尿管逆行到腎，導致尿路感染和腎盂腎炎。一旦反復發作，能引發慢性感染，不易治愈。四大生活方式最傷腎2023/2/1125牢記五個4

首先是肥胖。肥胖帶來的一大危害就是脂肪肝,已經成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病。其次，吃藥對肝臟都有損害。需要強調的是，藥物肝損害有很大的個體差異，誰也不知道自己對哪種藥“過敏”，因此要在醫生指導下吃藥，再次，酗酒。酒精能使肝細胞發生變性和壞死，長期飲酒容易導致酒精性肝炎，甚至酒精性肝硬化。最后，不講衛生。莊輝院士說，乙肝和丙肝都是通過血液傳播的，因此生活中要格外當心。DNA病毒,直徑42nm,又稱Dane顆粒.表面抗原(HBsAg)e抗原(HBeAg)核心抗原(HBcAg)表面抗體(抗—HBs)e抗體(抗—HBe)核心抗體(抗—HBc)。能耐受60℃4h及一般濃度的消毒劑煮沸10min或高壓蒸汽消毒可以滅活一、毒理學毒性評價試驗的原則毒理學實驗通常是毒性評價或安全性評價試驗，通常由權威機構規定評價程序。在描述毒理學的試驗中，有三個基本的原則:1.外來化學物在實驗動物產生的作用，可以外推于人2.實驗動物必須暴露于高劑量是發現對人潛在危害的必需的和可靠的方法。

一般要設3個或3個以上劑量組，以觀察劑量-反應（效應）關系，確定受試化學物引起毒效應及其毒性參數。并不是為了證明化學品的安全性，而是為了表征化學品可能產生的毒作用。毒理學試驗中實驗模型所需的動物總是遠少于處于危險中的人群。為了在少量動物得到有統計學意義的可靠的結果，需要應用相對較高的劑量，以使效應發生的頻率足以被檢測。3.成年的健康實驗動物和人可能的暴露途徑是基本的選擇(1)成年的健康（雄性和雌性未孕）實驗動物作為一般人群的代表性實驗模型。幼年和老年動物、妊娠的雌性動物、疾病狀態作為特殊情況另作研究。(2)毒理學試驗中染毒途徑的選擇，應盡可能模擬人接觸該受試物的方式。1.對照原則在動物實驗中，要求相比較的各組間動物的種類、性別、年齡、體重等盡可能地一致。對照組與實驗組同等重要，兩組的動物數應相等。(1)空白對照：又稱正常對照(2)標準對照：又稱有效對照或陽性對照(3)組間對照：(4)自身對照：科研設計遵循的三原則2.重復原則(1)足夠的實驗樣本數：(2)實驗結果的可重復性：為了減少個體差異這種非處理因素的干攏，應于實驗前將實驗動物依統計學原則進行隨機分組，以此達到盡可能降低非處理因素的混雜效應，從而提高每組動物間均衡性的目的。3.隨機原則

實驗動物是指經人工飼育，對其攜帶的微生物實行控制，遺傳背景明確或者來源清楚的，用于科學研究、教學、生產、檢驗以及其他科學實驗的動物。1.小鼠（mice）面部尖突，頭呈錐體形，嘴臉前部兩側有19根觸須，耳聳立呈半圓形，眼睛大。尾長約與身長相等，尾部覆有短毛和環狀角質鱗片。體形小，生命周期短，易于飼養管理。出生體重僅1.5克左右，一月齡體重約18--22克。壽命為1--2年。昆明小鼠（KM）白色封閉群小鼠，廣泛用于藥理、毒理、病毒和細菌學的研究，以及生物制品和藥品的檢定。性情溫順，膽小怕驚。反應敏感，適應性差。晝伏夜動，喜歡啃咬。不耐饑餓，不耐熱。門齒終生不斷生長，需經常磨損來維持齒端的長短.雌鼠為雙子宮型，呈Y字型，胃容量小（1--1.5ml),不耐饑餓；有膽囊；無汗腺；淋巴系統發達；二、在研究中的應用

1.各種藥物的毒性實驗：急性毒性、亞急性和慢性試驗、LD50的測定等常常選用小鼠。

2．適合各種篩選性實驗：

3．生物效應測定和藥物的效價比較實驗：如廣泛用于血清，疫苗等生物鑒定工作，照射劑量與生物效應實驗，各種藥物效價測定等

4．微生物、寄生蟲病學的研究：因小鼠多種病原體具有易感性，適合于研究感染血吸蟲、瘧疾、馬錐蟲、流行性感冒、腦炎、狂犬病等。5．腫瘤、白血病研究：目前小鼠已廣泛地用于癌、肉瘤、白血病以及其他惡性腫瘤的研究。

6．避孕藥和營養學實驗研究：7．鎮咳藥研究：8．遺傳性疾病的研究：9．傳染性疾病研究：10．免疫學研究：如可利用各種免疫缺陷小鼠來研究免疫機理等。2.大鼠（rat）雄性大鼠身體前比后大，雌性大鼠身體苗條，頭尖小，后比前大。成年大鼠體長不小于18--20cm，尾上復有短毛和環狀角質鱗片。成熟早，繁殖力強。出生時體重為5.5--10g，一個半月齡可達180克以上，為常用大鼠規格。壽命為2-3年晝伏夜動，喜居安靜環境，晚上活動量大，吃食多。嗅覺靈敏，對營養缺乏敏感.較兇猛，易于捕捉，喜啃咬，抗病力強，對外界環境適應性強。汗腺不發達，僅在爪墊上有汗腺。大鼠不能嘔吐，不宜作嘔吐試驗。對空氣的濕度耐受力較差，當濕度低于40%時，常發生壞尾癥。對空氣中的灰塵、氨氣、硫化氫極為敏感。當長期慢性刺激時，會引起肺部大面積進行性壞死。1．神經-內分泌實驗研究：

2．營養、代謝性疾病研究：

3．藥物學研究：大鼠血壓和血管阻力對藥物反應敏感，最適合于篩選新藥和研究心血管藥理。

4．腫瘤研究：大鼠可復制成各種腫瘤模型，是腫瘤實驗研究最常用的實驗動物。

5．傳染病研究：是研究支氣管肺炎、副傷寒的重要實驗動物。

6．多發性關節炎和化膿性淋巴腺炎等的研究：大鼠的踝關節對炎癥反應很敏感，常用它來進行關節炎的藥物研究。在研究中的應用7.行為表現的研究：大鼠已廣泛應用于高級神經活動的研究。

8.中耳疾病和內耳炎的研究。

9．畸胎學研究和避孕藥研究。

10．放射醫學研究常選用大鼠。因其無膽囊，常用它作膽總管插管收集膽汁，進行消化功能的研究。

11．肝臟外科研究：由于大鼠肝臟的枯否氏細胞90%有吞噬能力，所以肝切除60～70%后仍能再生，常用于肝外科實驗。在研究中的應用3.豚鼠（Guineapig)又叫海豬、天竺鼠、荷蘭豬。體形短粗、身圓、頸部和四肢較短，不善于攀登跳躍。壽命為4-5年。妊娠期比較長（59-72d），每胎產仔數少（2-5個），培育新品系比較困難。屬草食性動物，性情溫順，很少發生斗毆。膽小易驚，對外界突然的響聲、震動和環境變化十分敏感。豚鼠體內不能合成維生素C，必須在飼料中補充，否則就會出現維生素缺乏癥。豚鼠對抗菌素反應較大，常在用藥48小時后引起急性腸炎，甚至導致死亡。在研究中的應用

1.各種傳染病的研究：豚鼠對很多致病菌和病毒十分敏感。是進行各種傳染性疾病研究的重要實驗動物。

2.細菌性和病毒性傳染病的實驗診斷：結核病、白喉、布氏桿菌病、Q熱、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎等疾病的實驗診斷常選用豚鼠來進行。如豚鼠對人型的結核桿菌極為敏感，常用作結核病的確診。

3.藥理學研究：豚鼠對某些藥物極為敏感，因此它是研究這些藥物的“專門動物”。例如豚鼠對組織胺極敏感，所以很適合作平喘藥和抗組織胺藥的研究；豚鼠對人型結核桿菌具有高度的敏感性，因此常用作抗結核病藥物的藥理學研究。4．營養學研究：是目前唯一用于研究實驗性壞血病的動物。

5．過敏反應或變態反應的研究：

6．適于觀察出血和血管通透性變化的實驗：

7．內耳疾病的研究：常選用豚鼠進行若干內耳疾病的研究。

8．毒物對皮膚局部作用實驗：豚鼠和家兔皮膚對毒物刺激反應靈敏，其反應近似于人。

9．適于作缺氧耐受性和測量耗氧量實驗。

10．實驗性肺水腫實驗：

11．動物代血漿的研究也常選用豚鼠。4.家兔（Rabbit）上唇縱裂，形成豁嘴，門齒外露。草食性動物，性情溫順。聽覺、嗅覺靈敏，膽小怕驚。喜干怕熱。夜行性、嗜眠性。食糞特性。喜磨牙、又啃木、扒土習慣。家兔的胸腔內構造與其它動物不同。肺被肋胸膜和肺胸膜隔開，心臟又被心包胸膜隔開，因此，開胸后打開心包胸膜暴露心臟進行實驗操作時，動物不需作人工呼吸。家兔耳大，血管清晰，便于注射和采血。家兔頸部有減壓神經獨立分支。二、在研究中的應用

1．免疫學研究：家兔的最大用處是產生抗體，制備高效價和特異性強的免疫血清。

2．生殖生理和避孕藥的研究：利用家兔可誘發排卵的特點進行各種研究。

3．膽固醇代謝和動脈粥樣硬化癥的研究：最早用于這個方面研究的動物就是家兔，

4．眼科的研究：家兔是眼科研究中最常用的動物。

5．發熱、解熱和檢查致熱源等實驗研究：家兔體溫變化十分靈敏，最易產生發熱反應.

6．微生物學研究:家兔對許多病毒和致病菌非常敏感,適用于各種微生物學的研究.7．心血管和肺心病的研究：家兔頸部神經血管和胸腔的特殊構造，很適合作急性心血管實驗，8．皮膚反應實驗：家兔和豚鼠皮膚對刺激反應敏感，其反應近似于人。9．急性動物實驗：10．遺傳性疾病和生理代謝失常的研究：

11．進行各種寄生蟲病的研究，進行化學工業上的急性和慢性毒素試驗等。5.犬（Dog)犬體型較大，喜近人，有服從人意志的天性犬有很強的適應能力，可承受比較冷和熱的氣溫，正常犬鼻呈油狀滋潤，人以手背觸之有涼感，嗅覺和聽覺靈敏習慣不停地運動喜食肉類和脂肪性飼料汗腺很不發達壽命10--20年。視覺較差、還是紅綠色盲犬的胰腺小，是分離的，易摘除。畢格犬（Beagle)二、在生物醫學研究中的應用

1．實驗外科學：廣泛用于實驗外科各個方面的研究，如心血管外科、腦外科、斷肢再植、器官或組織移植等。

2．基礎醫學實驗研究：在生理、藥理、病理、生理等實驗研究中起著重要作用。

3．慢性實驗研究：

4．藥理學：毒理學研究和藥物代謝研究：如磺胺類藥物代謝的研究、各種新藥臨床使用前的毒性實驗等。

5．營養學和生理學研究：如進行胱氨酸尿、蛋白質營養不良、家族性骨質疏松、視網膜發育不全、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、糖原缺乏綜合征等研究。6、口腔醫學：犬的牙周膜的組織學、牙周炎的組織病理學及牙周病的許多病因與人的相似，所以犬可作為牙周病動物模型的理想動物。還有如頜面外科、矯形外科、正畸外科等的研究課題也廣泛應用。猴（Monkeys）

進化程度高，接近于人類。因此，它們具有與人相近似的生理生化代謝特性和相同的藥物代謝酶。

大量實驗證明，靈長目動物在藥物代謝方式等上遠較非靈長目動物更接近于人，在靈長目動物中，從進化尺度上越是接近于人，其代謝方式也越和人近似。猴是雜食性動物，以素食為主。猴和豚鼠都是不能缺少維生素C的動物，因為它們體內缺乏合成維生素C的酶，不能在體內合成維生素C，所需維生素C必須來源于飼料中。猴具有發達的大腦，有大量的腦回和腦溝，因此聰明伶俐、動作敏捷，好奇心和模仿能力都很強，對周圍發生的一切事情都感染興趣。猴的視覺較人類敏感，猴的視膜具有黃斑，有中央凹。猴有立體感，能辨別物體的形狀和空間位置，有色覺，能辨別各種顏色，并有雙目視力。猴的嗅腦不很發達，嗅覺不很靈敏，而聽覺敏感，有發達的觸覺和味覺。二、在生物醫學研究中的應用

1．獼猴在生理學上可以用來進行腦功能、血液循環、呼吸生理、內分泌、生殖生理和老年學等各項研究。

2．在人類疾病，特別是傳染性疾病研究方面靈長目動物具有極重要的用途。

獼猴可以感染人類所特有的傳染病，特別是其他動物所不能復制的傳染病。例如：脊髓灰白質炎（小兒麻痹癥）和菌痢等。

獼猴對人的痢疾桿菌和結核桿菌最易感染，因此，在腸道桿菌和結核病等的醫學研究中研究中是一種極好的動物模型。

此外，還用于職業性疾病和鐵塵肺、肝損傷等的研究。3．藥理學和毒理學研究：

猴的生殖生理和人非常接近，是人類避孕藥物研究極為理想的實驗動物。

目前篩選抗震顫麻痹藥物最有價值的方法是電解損傷引起的猴震顫。

應用猴子研究鎮痛劑的依賴性較為理想，因為猴對鎮痛劑的依賴性表現與人較接近，戒斷癥狀又較明顯且易于觀察，已成為新鎮痛劑和其他新藥進入臨床試用前必須的試驗。

猴也是進行藥物代謝研究的良好動物。

4．復制疾病模型，研究人類疾病：常選用獼猴來復制這方面的動物模型，給予高脂飲食1～3個月后可發生動脈粥樣硬化,且可產生心肌梗死。動脈粥樣硬化病變部位，不僅在主動脈，也出現在冠狀動脈、腦動脈、腎動脈及股動脈等。猴氣管腺的數量較多，適于復制慢性氣管炎的模型和進行祛痰平喘藥的療效實驗。5．寄生蟲學的研究：靈長類動物可用人瘧原蟲感染，是理想的篩藥模型，所得結果對臨床參考價值較大。

6．猴還適合其他基礎和臨床的研究。猴廣泛用于放射醫學的研究。猴與人血液有交叉凝集反應，可用于研究血型。還可用于研究人類垂體性侏儒癥以及細菌、病毒和寄生蟲病的研究。猴還常用于行為學的研究、實驗腫瘤學的研究、口腔牙科病的研究等。

7．獼猴同黑猩猩、狒狒等一樣，是研究人類器官移植的重要動物模型。

8．細菌、病毒性疾病病的研究。

9．遺傳代謝性疾病的研究。如研究新生兒腸道脂肪沉積，蛋白缺乏癥、膽石癥（狒狒）等疾病。

10．某些特點疾病的研究。如用黑猩猩研究先天性伸舌白癡（Down綜合征）、酒精中毒性胰腺炎等。

實驗動物的選擇和處理選擇原則：廣泛查閱文獻，積極進行交流：充分了解本領域、本項目以往的實驗動物情況及其研究結果。進行必要的動物預實驗：可以初步觀察動物是否適宜本項目的研究。相似性原則：有些動物進化程度并不一定高，某些組織器官的結構或疾病特點卻與人類相似。差異性原則：選用不同種系實驗動物的某些特殊反應，更適合于不同研究目的的要求。易化性原則：選擇既能滿足實驗要求，結構功能又簡單，便于實驗分析的動物。可獲得性原則：在不影響實驗質量的前提下，選用最易獲得、最經濟、最易飼養管理的動物是實驗研究必須堅持的原則。重復性和均一性原則：是實驗結果穩定、可靠的重要保證。實驗動物的選擇方法實驗動物物種選擇：嚙齒類和非嚙齒類實驗動物品系選擇：近交系，雜交系，封閉群。

近交系—全同胞兄妹或親子之間連續交配20代以上而培育的純品系動物。

雜交系—兩個不同的近交系之間有目的地進行交配，所產生的第一代動物。

封閉群—一個種群在5年以上不從外部引進新血緣，僅由同一品系動物在固定場所隨機交配繁殖的動物群。實驗動物微生物控制的選擇:分4級。Ⅰ級即普通動物：開放系統，空氣未凈化，飼喂全價顆粒飼料，可飲自來水。Ⅱ級即清潔動物：屏障系統，空氣凈化，飲滅菌水，一切物品要消毒。Ⅲ級即無特定病原體動物：按純系要求繁殖，在隔離器內或層流室內飼養，沒有致病病原體。籠具、飼料、飲水要經過特殊處理，并經過嚴格的檢疫、消毒、隔離制度。Ⅳ級即無菌動物：動物體內不帶任何微生物和寄生蟲。個體選擇：性別、年齡、體重、生理狀態和健康實驗動物被毛的去除方法：剪毛法：最常用方法。拔毛法：靜脈注射或者取血時。剃毛法：脫毛法：實驗動物的麻醉：最佳狀態：意識喪失、痛覺消失和肌肉松弛。常用麻醉劑：全身-乙醚、戊巴比妥鈉、水合氯醛等。局麻-普魯卡因、地卡因等表2-1常用實驗動物麻醉藥物的用法與用量乙醚：安全范圍大、肌肉能完全松弛、對肝腎的毒性較小對呼吸道粘膜刺激性強，呼吸、血壓和心跳有影響。戊巴比妥鈉：3%

可維持2-4h,對循環和呼吸系統無明顯抑制作用。水合氯醛：10%烏拉坦：20%生物標本的采集常用采血方法：割尾法刺尾法眼眶后靜脈叢取血法摘眼球采血腹腔靜動脈采血法心臟采血尿液采集：代謝籠法：大鼠、小鼠導尿管法：家兔膽汁采集：插管法糞便采集：代謝籠常用實驗動物的安死術：脊椎脫臼法：斷頭法：擊打法：急性失血法：化學藥物致死法：空氣栓塞法：

病理解剖和標本留取大體解剖：肉眼觀察臟器的外形、表面、顏色、邊界、大小、質地、切面等。組織病理學檢查：取材后固定進行顯微鏡下觀察。通常實驗記錄的項目和內容為：（1）實驗名稱、實驗日期、實驗者；（2）受試對象：動物種類、品系、編號、體重、性別、健康狀況、飼料、離體器官名稱等；（3）實驗藥物或試劑：名稱、來源（生產廠）、劑型、批號、規格、含量、濃度、給藥體積、給藥劑量、給藥時間、給藥間隔、療程等；（4）實驗儀器：主要儀器名稱、生產廠、型號、規格等；（5）實驗條件：實驗時間、室溫、動物飼養環境（種名、合格證號）、恒溫條件等；（6）實驗方法及步驟：動物麻醉、固定、分組、染毒劑量和途徑、測量方法等；（7）實驗指標：名稱、單位、數值及不同時間的變化、實驗方法或主要儀器等；（8）數據處理：實驗結果的整理、統計方法與結果等。eg.環境化學物對機體損害作用的評價

鎘是環境中廣泛存在的有毒重金屬元素之一，鎘污染及其危害己是一個全球性的環境醫學問題，急性鎘暴露可損害機體多種靶器官組織，包括腎臟和肝臟等。肝臟是急性鎘暴露的主要靶器官，肝實質細胞的腫脹、嗜酸性變、淋巴細胞浸泣及核固縮等鏡下肝細胞損傷改變；AST、ALT及堿性磷酸酶（AP）的活性顯著升高的血生化改變。目前對鎘致急性肝損傷的作用機制還不明確，自由基損傷是造成急性肝損傷的一條重要途徑。

請您根據上述的背景資料，設計“鎘對機體肝臟損害作用及機制的實驗研究”。設計內容包括：（1）目的意義（2）研究依據（3）實驗內容和方法（4）預期實驗結果（5）數據分析統計方法等。2/1/2023176純凈水-經多重過濾去除了各種微生物、雜質和有益的礦物質，突出的是飲用的安全性，它是一種軟水。礦泉水-是種自然資源，由地層深處開采出來，含有豐富的稀有礦物質，略呈堿性，應該更有利于健康，但是不排除有機物污染的可能。礦物質水-在純凈水中按照人體濃度比例添加礦物質濃縮液配制而成的人工礦泉水。識破“花樣”水2/1/2023177一般毒性作用（generaltoxicityeffect）也稱基礎毒性作用(basictoxicityeffect)

-指毒物對機體產生的綜合毒性效應。急性毒性作用亞慢性毒性作用慢性毒性作用急性毒性試驗亞慢性毒性試驗慢性毒性試驗蓄積毒性實驗2/1/2023178急性毒性試驗急性毒性(acutetoxicity)概念：機體(人或試驗動物)一次接觸或24小時內

多次接觸化學物后在短期(最長到14天)內所發生的毒性效應。包括一般行為、外觀改變、大體形態變化以及死亡效應，最主要觀察指標是LD50。2/1/2023179試驗目的①測試和求出化學毒物對一種或幾種試驗動物的致死量(以LD50表示)以及其它的急性毒性參數，了解急性毒作用強度。②并通過觀察動物中毒表現和死亡的情況，了解急性毒作用性質、可能的靶器官和致死原因，提供化學毒物的急性中毒資料、初步評價對人體產生損害的危險性。③為亞慢性、慢性毒性作用試驗的染毒劑量設計提供參考依據。④為毒理學機制研究提供線索

。2/1/2023180試驗方法[原則]：①急性毒性試驗要求選擇對化學毒物的代謝和毒效應表現與人的反應盡可能一致的試驗動物。②動物易于獲得③品系純化④價格較低和易于飼養等條件。2/1/20231811．實驗動物的種屬和品系最好用兩種種屬的動物嚙齒類:小鼠、大鼠/豚鼠或家兔非嚙齒類：狗或猴。一實驗動物的選擇和要求急性皮膚毒性試驗可選用成年大鼠、豚鼠或家兔，優先考慮白色家兔。而急性吸入毒性試驗和經口急性毒性試驗則優先考慮大鼠。2/1/2023182⒉試驗動物的年齡和體重：急性試驗動物不宜過老或過幼，通常要求選擇剛成年動物進行試驗，而且須是未曾交配和受孕的動物。例如：大鼠180～240g、小鼠18～25g、家兔2～2.5kg、豚鼠200～250g、狗10～15kg。同一批試驗動物體重變異范圍不應超過該批動物平均體重的20％。

3.試驗動物的性別：急性毒性試驗的主要內容是求LD50，除特殊要求外，一般急性毒性試驗對動物性別要求為雌雄各半。2/1/20231834.動物數量與隨機分組：大、小鼠等小動物每組10只狗等大動物每組6只分組原則——隨機化原則5.禁食：經消化道染毒時，要求試驗前對動物禁食大鼠、小鼠——隔夜進食；染毒后禁食4h大動物——每日上午喂食前染毒染毒后繼續禁食2-4h，但在禁食時要保障飲水。6.實驗動物的預檢：選擇健康動物1-2周的檢疫期2/1/2023184二實驗動物的飼養環境恒定的溫度：22±3℃濕度：30-70%照度：晝夜各半飼料合格、飲水合格、墊料合格2/1/2023185三實驗動物的染毒方法染毒途徑（exposureroutes）的原則：模擬人在生活和生產環境中實際接觸受試物的途徑和方式。最常用的染毒途徑為經口、經呼吸道、經皮及注射途徑。2/1/2023186經口(胃腸道)染毒:灌胃法：最常用的染毒方式。

優點-準確控制劑量缺點-誤入氣管造成動物死亡灌胃量：小鼠0.10.4ml/10g，不超過1ml/只大鼠0.51ml/10g，不超過4ml/只家兔不超過5ml/kg狗不超過50ml/10kg

2/1/2023187飼胃法：受試物拌入飼料或溶于飲水中，讓動物自行攝入，按動物每日采食量或飲水量計算動物實際攝入化學物的劑量。

優點：簡便，符合人類接觸外源化合物的實際情況。

缺點：計算劑量不準確。吞咽膠囊:

優點：劑量準確，適用于有異味、有揮發性或易水解的受試化合物。

缺點：適用于較大動物。2/1/2023188經呼吸道染毒:

用于氣體、蒸汽、粉塵、煙、霧等有毒有害物質的毒性。

氣管注入-僅用于制備化學物對肺臟的中毒模型

靜式吸入-優點：設備簡單、操作方便、具有使用價值

缺點：影響受試物濃度；交叉接觸影響結果

動式吸入-設備要求高、受試物消耗大、操作復雜、很少應用2/1/2023189經皮膚染毒(dermalexposure)：將化學物涂于動物體表，以觀察化學物的經皮吸收毒性和刺激性。用于評價經皮膚吸收的外源化學物如化妝品、農藥、外用藥物、環境污染物及職業接觸的一些工業毒物。常用家兔和豚鼠2/1/2023190經注射途徑染毒:靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和腹腔注射等。主要用于絕對毒性研究、比較毒性研究、毒物靜脈代謝動力學研究和中毒的急救藥物篩選。2/1/2023191四劑量選擇及分組:1．查閱文獻①了解化學毒物的結構式、分子量、常溫常壓下的狀態、熔點、沸點、密度、閃點、揮發度、蒸氣壓、水溶性和脂溶性等理化特性，生產批號及純度，雜質成分與含量等。②確定使用哪一種計算方法求LD50，然后再設計劑量分組。LD50的計算方法常用寇氏法、概率單位法、霍恩氏法等。③找出與受試化學毒物結構與理化性質近似的化學物的毒性資料，并以文獻資料中相同的動物種系和相同接觸途徑所測得的LD50(LC50)值作為受試化學物的預期毒性中值。2/1/20231922．預試驗

①設定以此預期值作為待測化學物的中間劑量組，并在該劑量的上下各設計l一2個劑量組作為預試驗劑量。②根據確定的劑量組進行染毒。③根據預試驗的死亡資料確定組距。可根據以下公式計算出劑量分組：i=(lgLD100-lgLD0)／(n-1)式中i為組距(相鄰的兩個劑量組對數劑量之差)；n為設計的劑量組數。2/1/20231933．正式試驗一般來說、根據試驗設計所選用的LD50計算方法來確定組數。例如幾率單位法、寇氏法一般設6～10個劑量組；霍恩法固定設4個劑量組。求得i值后．以最低劑量組(LD0或LD10)的對數劑量加上一個i值，即是第二個劑量組的對數劑量，依此類推直至最高劑量組，查各自的反對數即得出各組劑量的真實值。

123456LgLD0LgLD0+iLgLD0+2iLgLD0+3iLgLD0+4i???

2/1/20231941中毒癥狀和發生過程觀察觀察記錄發生各種中毒癥狀的時間、癥狀表現程度、發展過程、死亡前特征和死亡時間等。興奮-活動增加、騷動、竄跳、跳躍、呼吸加深加快等。抑制-活動減少、呆立、靜臥、步態不穩、呼吸困難等。2/1/2023