第二章藥物工藝路線的設計第一節概述第二節藥物工藝路線的設計

第一節概述全合成——化學合成藥物一般由結構比較簡單的化工原料經過一系列化學合成和物理處理過程制得。半合成——由已知具有一定基本結構的天然產物經化學改造和物理處理過程制得。一般情況下，一個化學合成藥物往往可有多種合成途徑。藥物工藝路線——具有工業生產價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術路線。藥物生產工藝路線是藥物生產技術的基礎和依據。它的技術先進性和經濟合理性，是衡量生產技術高低的尺度。理想的藥物工藝路線:

1）化學合成途徑簡易，即原輔材料轉化為藥物的路線要簡短；

2）需要的原輔材料少而易得，量足；

3）中間體易純化，質量可控，可連續操作；

4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒；

5）設備要求不苛刻；

6）三廢少，且易治理；

7）操作簡便，經分離純化易達到藥用標準；

8）收率最佳，成本最低，經濟效益最好。

藥物生產工藝路線的設計和選擇的一般程序：

1）必須先對類似的化合物進行國內外文獻資料的調查和研究工作；

2）優選一條或若干條技術先進、操作條件切實可行、設備條件容易解決、原輔材料有可靠來源的技術路線；

3）寫出文獻總結和生產研究方案（包括多條技術路線的對比試驗）。

第二節藥物工藝路線的設計藥物工藝路線設計的基本內容，主要是針對已經確定化學結構的藥物或潛在藥物，研究如何應用化學合成的理論和方法，設計出適合生產的工藝路線。意義：

1）具有生物活性和醫療價值的天然藥物，由于它們在動植物體內含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。2）根據現代醫藥科學理論找出具有臨床應用價值的藥物，須及時申請專利和進行化學合成與工藝路線設計研究，以便經新藥審批獲得新藥證書后，盡快進入規模生產。3）引進的或正在生產的藥物，由于生產條件或原輔材料變換或要提高醫藥品質量，需要在工藝路線上改進與革新。藥物結構的剖析:在設計藥物的合成路線時，首先應從剖析藥物的化學結構入手，然后根據其結構特點，采取相應的設計方法。

藥物結構剖析的方法：1）對藥物的化學結構進行整體及部分剖析時，應先分清主環與基本骨架，功能基與側鏈，進而弄清功能基以何種方式和位置同主環或基本骨架連接。2）研究分子中各部分的結合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法。4）功能基的引入、變換、消除與保護。5）若是手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。化學結構測定資料對設計工藝路線也很重要。在用降解法測定化學結構時，某個降解產物很有可能被考慮為該藥物的關鍵中間體。近代物理方法作為測定天然產物結構的手段已逐步取代化學降解，研究其化學結構特點，對進行合理的藥物設計很有幫助。藥物工藝路線設計的主要方法有：類型反應法、逐步綜合法、追溯求源法、模擬類推法等。1.類型反應法類型反應法——指利用常見的典型有機化學反應與合成方法進行合成工藝路線設計的方法。主要包括功能基形成的單元反應和特殊反應，以及各類物質的通用合成方法。有明顯類型結構特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進行設計。

例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C－N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應形成。

此法合成的克霉唑的質量較好；但是這條工藝路線中應用了Grignard試劑，需要嚴格的無水操作，原輔材料和溶劑質量要求嚴格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設備上需有相應的安全措施，而使生產受到限制。Friedel－Crafts反應線路2

此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點：要用鄰氯甲苯進行氯化制得。這一步反應要引入3個氯原子，反應溫度較高（180℃），且反應時間長，并有未反應的氯氣逸出，不易吸收完全，以致帶來環境污染和設備腐蝕等問題。線路3

本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經過兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反應來合成關鍵中間體2-5。盡管此路線長，但是實踐證明：不僅原輔材料易得，反應條件溫和，各步產率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應的缺點，更適合于工業化生產。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts

應用類型反應法進行藥物或中間體設計時，若功能基的形成與轉化等單元反應的排列方法出現兩種或兩種以上不同安排時，不僅需從理論上考慮更為合理的排列順序，而且更要從實踐上著眼于原輔材料，設備條件等進行實驗研究，經過試驗設計及優選方法遴選，反復比較來選定。2、逐步綜合法（分部合成法）

對于具有較為復雜的基本骨架結構和多功能基的藥物，可根據基本骨架的組合方式和構成方法，功能基的引入與轉化等情況采用此法進行藥物工藝路線的設計。（1）基本骨架的構成a.芳香環上有取代基的化合物b.雜環化合物c.脂鏈或脂環化合物（2）功能基的生成與轉化a.功能基的定位鄰位效應；引入臨時基團b.功能基的活化親電取代反應；親核取代反應；α-碳原子上氫的反應活性；改變反應條件；催化劑c.功能基的保護d.多個功能基的引入e.功能基的轉化氨基的轉化；羧基的轉化；鹵素的轉化；氯甲基的轉化路線長，制備麻煩，成本高第一步得到的苯氧異丁酸，可將苯環鄰位掩蔽起來，最后收率77%。功能基的定位：又例如：

特殊情況：分子對稱法

分子對稱法的基本內容與基本步驟：分子對稱法：對某些藥物或者中間體進行結構剖析時，常發現存在分子對稱性（molecularsymmetry），具有分子對稱性的化合物往往可由兩個相同的分子經化學合成反應制得，或可以在同一步反應中將分子的相同部分同時構建起來。分子對稱法是逐步綜合法的特殊情況，也是藥物合成工藝路線設計中可采用的方法。常見的切斷部位：沿對稱中心、對稱軸、對稱面切斷。

分子對稱法——有許多具有分子對稱性的藥物可用分子中相同兩個部分進行合成。例1

雌激素類藥物已烯雌酚、已烷雌酚水合肼還原例2：肌肉松弛藥肌安松3,4-二苯已烷雙-對三甲基季銨二碘例3：抗麻風病藥克風敏3.追溯求源法追溯求源法—從藥物分子的化學結構出發，將其化學合成過程一步一步地逆向推導進行追溯尋源的方法，也稱倒推法。首先從藥物合成的最后一個結合點考慮它的前驅物質是什么和用什么反應得到，如此繼續追溯求源直到最后是可購得的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。藥物分子中具有C-N，C-S，C-O等碳雜鍵的部位，是該分子的易拆鍵部位，也是其合成時的連接部位。抗霉菌藥益康唑裝配，先C-N鍵，后C-O鍵，合理

追溯求源法也適合于分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設計，如環已烯為目標化合物時，從脫水反應的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物為環已醇；若從雙烯的逆合成考慮，可以想到其前體化合物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反應得到。4.模擬類推法

在對化學結構復雜的藥物合成工藝進行設計時，當文獻資料中無現成的合成方法，或雖有但不適用于工業生產時，可仿照類似化合物的合成方法進行工藝路線的設計。如祛痰藥杜鵑素（Farreol）和紫花杜鵑素（Mateucinol）都屬于二氫黃酮類化合物。因此可以模擬二氫黃酮的合成途徑進行合成設計。查耳酮

黃連素（Berberine，2－47)的合成路線設計也是一個很好的模擬類推法的例子。

它是模擬巴馬汀(Palmatine,2-48)和鎮痛藥延胡索酸乙素（四氫巴馬汀硫酸鹽，Tetrahydropalamatinesulfate,2-49)的合成方法。它們都具有母核二苯并[a,g]喹啉，含有異喹啉環的特點。從合成化學觀點來看，這條線路是合理的。但是由于線路較長，收率不高，且使用昂貴試劑，因而不適宜工業化生產。

1969年Muller等發表了巴馬汀的合成法。二氫巴馬汀巴馬汀參照上述巴馬汀的合成，設計了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發合成鹽酸黃連素的工藝路線，并試驗成功。