第1章緒論目前，隨著抗生素的廣泛應用，細菌的耐藥性已成為國內外臨床常見問題，耐藥性越來越高，多重耐藥菌株日益突出，導致毒力增強一些條件而成為病原微生物。一些常見的、絕對的致病性耐藥菌株也在逐年增加。使用越來越亂，療效越來越差。長期濫用抗生素和濫用抗生素導致細菌耐藥性日益嚴重和廣泛。廣譜抗生素的濫用破壞了人體的微生物平衡。它會殺死對人體有益的共生菌，造成菌群失調和機會性感染，并加重病情的嚴重性和復雜性，給臨床治療造成了很大的困難。臨床數據統計表明，抗生素治療引起的不良反應發生率逐年上升，頭孢菌素類抗生素是不良反應的典型代表。頭孢菌素類抗生素是目前臨床應用范疇較廣的廣譜抗菌藥物，具有耐酸、耐酶以及抑菌性強等特點，從而使得其在臨床應用越來越普遍。但是隨著頭孢菌素類抗生素的不斷應用，該類藥物導致的不良反應逐漸得到醫學臨床的重視。因此必須加強對頭孢類抗菌藥物的臨床合理應用研究。第2章頭孢菌素的發展及藥理特點國內臨床使用的頭孢菌素類抗生素其整體發展特點見表2.1。第III代藥物中頭孢曲松半衰期較特殊，T1/2為8h。表2.1頭孢菌素類抗生素的藥理特性對比分類G+G-β－內酞胺酶穩定性腎毒性T1/2(h)可透過血腦屏障代表藥I代+++++±++0.5~0.99-II代+++++++0.56~1.7頭孢呋辛III代++++++±1.7~1.8頭孢曲松、頭孢他啶IV代+++++++++±2~2.58頭孢噻利、頭孢吡肟*注：“+”越多表示該項特性越強，“±”表示該項特性越弱，“-”表示無2.1頭孢菌素的出現1929年，第一個抗菌藥物青霉素（Penicillin）被發現，并轟動了全球醫學界，但隨著其在臨床上的廣泛使用，其高的耐藥性、極易過敏性以及毒副反應和不方便使用性成為其臨床發展的主要障礙。因此，人們針對青霉素的獨特結構——β內酰胺環和噻唑環，開展一系列的研究工作。1955年，Newton等從頭孢子菌（Cephalosporiumacremonium）中發現了與青霉素具有相同獨特化學結構的頭孢菌素C（CephalosporinC），其抗菌活性不強，但其毒副反應遠低于青霉素，且結構也不易被青霉素酶水解；后續，科研人員為了得到更好的抗菌效果和穩定性對其結構進行改造和修飾。這標志著頭孢類抗生素從此進入快速發展和研究階段。2.2頭孢菌素的發展頭孢菌素由稠合的β－內酰胺和二氫噻嗪雙環體系組成，即核心結構為7－氨基頭孢菌素酸（7-ACA），如圖1所示，3位側鏈的R2和7位酰氨基上的R1的修飾和改造可衍生出不同化合物（如圖2.1所示）。除了β－內酰胺環外，3、4和7位的取代基也是影響其生物活性的重要因素；而7位酰基側鏈是控制其親水/疏水特性的關鍵基團。圖2.1頭孢菌素類抗生素通用化學結構式2.2.1第I代頭孢菌素1963年，第I代頭孢菌素以相對青霉素具有更低耐藥性和毒性的優勢而快速進入臨床并廣泛使用。I代頭孢主要是7-β－位苯甘氨酸取代衍生物，其3位為甲基取代物。I代頭孢類抗生素能夠耐青霉素酶且顯著抑制G+菌，但是對G?菌的抑制效果差、腎毒性大，尤其是其7位側鏈上的α－氨基易被β－內酰胺酶破壞而失去抗菌活性，不利于其在臨床中繼續使用。因此，針對第I代較多問題，亟需尋求抗菌譜廣且具有強耐藥性和穩定性的新型抗生素。2.2.2第II代頭孢菌隨著科學技術和科研水平的提升，1970年，第II代頭孢菌素很快進入臨床。II代頭孢主要在3位引入對青霉素結合蛋白（BPBs）具有較高親和力的元素如氯元素，提高其抗菌能力；以及在7位側鏈引入α－亞胺甲氧基或氨基噻唑環來增強對β－內酰胺酶的穩定性，使其抗菌譜得到一定的擴展，提高了對G?的活性，但是針對G+的抗菌活性卻下降，且對銅綠假單胞菌無抗菌活性，同時腎毒性也有所下降。2.2.3第III代頭孢菌素第III代頭孢菌素在第II代結構修飾的基礎上，對母核結構7、3位取代基做了進一步的改進，比如在7位側鏈引入氨基噻肟或7位引入亞胺基甲氧基，以及3位引入甲氧基氨基等對β－耐內酰胺酶更穩定的基團，對G?的抗菌活性更強；但是其抗G+菌的活性明顯較I代和II代差，同時對常見的假單胞菌的作用弱，對肺炎鏈球菌的耐藥性高。且其腎毒性基本消失，代表藥物：頭孢曲松、頭孢克肟、頭孢唑肟等。2.2.4第IV代頭孢菌素為了尋求同時具有I代和III頭孢菌素的優勢，克服其在臨床中的缺陷，引入了第IV代頭孢菌素。該代頭孢菌素主要是借鑒前幾代結構改造上帶來的抗菌優勢，在7位側鏈引入第III代頭孢噻肟的氨噻肟基團和3位引入帶正電荷的鎓基，使第IV代頭孢成為偶極離子型兩性化合物，而更易擴散穿過G?菌的細胞膜，且兼顧前幾代的優勢，尤其是彌補了第III代對G+抗菌活性弱的不足，同時對G?也具有更明顯的抗菌活性，彌補了前幾代抗菌譜窄的缺陷。第四代頭孢菌素對銅綠假單胞菌和葡萄球菌具有良好的抗菌活性，對大多數耐藥菌和厭氧菌均有效。其中頭孢噻利因其獨特的分子結構和作用機制，對MRSA具有一定抗菌活性。在7位和3位引入基團，使其對β－內酰胺酶尤其是AmpCβ－內酰胺酶的穩定性和對PBP2a位點親和性更強，對細胞膜的穿透能力更強，同時有助于改善藥物對MRSA的敏感性，增強對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性。頭孢噻啉，頭孢哌啶和頭孢吡肟是第四代頭孢菌素的主要藥物。2.3藥理特點頭孢菌素抗生素具有以下藥理特性：①頭孢菌素抗生素是生殖期的抗生素，具有很高的殺菌作用，作用點是細胞壁，不良反應發生率低。主要在兒童以及老年患者中應用較多。②頭孢菌素類抗生素屬于廣譜抗菌藥物，對常見致病菌可以起到殺傷作用，具有較廣的適應癥。③在頭孢菌素類藥物中中多數具有較強的耐酸特性，可以通過口服的方式給藥，具有給藥方便的特點。④β－內酰胺類抗生素是頭孢菌素類抗生素的本質，穩定性較高，在產酶菌株導致的感染中同樣可以發揮較高的功效。⑤頭孢菌素類抗生素的不良反應程度低。通常，患者在停藥后可以自行康復。目前臨床關于頭孢菌素類抗生素引發的過敏性休克明顯低于青霉素類抗生素。第3章用藥原則3.1根據各代藥物、各個品種的抗菌譜或抗菌作用特點選擇適當藥物第一代頭孢菌素類藥物的敏感菌主要有化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌、白喉桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、沙門菌、大腸桿菌等。頭孢菌素的不同品種具有其自身的抗菌特性。例如，頭孢菌素對革蘭氏陽性菌有很強的作用，而頭孢唑啉對革蘭氏陰性菌有很強的作用。臨床上常用的品種有頭孢拉定、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐等。除頭孢唑啉僅供注射外，其他皆可用于口服，也是第一代頭孢菌素類的特點。第二代頭孢菌素對革蘭氏陽性菌的作用與第一代細菌相似或較弱，但對革蘭氏陰性菌的作用更強，其特征是對β－內酰胺酶的穩定性高于對革蘭氏陽性菌的穩定性。第一代，并具有抗菌譜。比第一代更寬。它對檸檬酸桿菌，某些腸桿菌和一些吲哚陽性細菌具有一定的抗菌作用，但對銅綠假單胞菌、沙雷氏菌、不動桿菌等無效。目前常用的有頭孢曼多，頭孢呋辛，頭孢替安等。第三代頭孢菌素通常對第一代革蘭氏陽性菌的療效較差，對第二代革蘭氏陰性菌的作用更強。沙雷氏菌，不動桿菌，肽球菌和一些脆弱的芽孢桿菌都是有效的。一些對革蘭氏陰性菌具有很強的酶抗性并且對第一或第二代頭孢菌素具有抗性的菌株通常在第三代中有效。常用的品種是頭孢噻肟鈉，頭孢哌酮鈉，頭孢他啶，頭孢唑肟等。第四代頭孢菌素抗生素具有較高的穩定性和殺菌作用。頭孢菌素（頭孢菌素除外）通常不用于由腸球菌，分枝桿菌（結核，麻風），霉菌，病毒和耐甲氧西林的金葡萄（MRSA）引起的感染。3.2根據體內分布特點選擇適當藥物藥物的體內分布對其療效的發揮起重要作用。第一代頭孢菌素透過血腦屏障的能力不強，一般不用于中樞感染。第二代的頭孢呋辛和第三代頭孢菌素透過血腦屏障強，可用于中樞感染。多數第三代頭孢菌素在膽汁中有較高濃度（如頭孢哌酮和頭孢曲松），有利于膽道感染的治療。頭孢菌素類主要經腎排泄，在尿液中的濃度較高，治療尿路感染時低劑量即可。醫師應充分發揮各種抗生素最突出的藥理特點，二次用藥特點不應單獨用于臨床。作為第三代頭孢菌素類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類藥物，抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌雖然也有效果，但不如第一代頭孢菌素和青霉素類，因此它不宜單獨用于革蘭氏陽性細菌感染。老年人、兒童、孕婦、腎功能和肝功能不全、免疫缺陷等特殊情況，必須考慮使用抗生素?？股卦谛律鷥后w內的生理代謝和藥代動力學變化很大，抗生素的用量和療程應按年齡調整。第4章給藥方案的選擇頭孢菌素抗生素是速效殺菌劑，滴注時應迅速滴下，以使其在短時間內形成更高的濃度，對其抗菌作用的發揮更有利。靜脈輸注，將單劑藥物在50至100ml的溶劑中溶解0.5至1小時，這樣一者可以在更短的時間內達到更高的血藥濃度，而另一種可以減少藥物的分解，避免產生致敏物質。給藥途徑取決于感染的嚴重程度。輕度疾病可口服，選擇吸收度高、生物利用度高的品種。一般空腹服用，飯后服用酯化劑。注射時應給予較重的感染。小兒靜脈注射吸收不規則，容易引起局部疼痛和瘢痕攣縮，應避免。一般靜脈給藥不易靜脈注射，且靜脈滴注較多。如果出現嚴重的不良反應，如過敏性休克，立即終止治療。鞘內注射僅限于各種血腦屏障疾病，如腦膜炎和中樞神經系統感染。厚壁膿腔，膿厚，可切開引流，局部用藥。目前，頭孢菌素通常每天給藥一次。例如，在一項針對頭孢曲松和每日三次氨芐青霉素治療化膿性腦膜炎的對比研究中，對腦脊液（CSF）殺菌力的分析以及恢復正常CSF壓力的分析顯示出更好的效果。頭孢克肟每天口服一次，氨芐西林每天口服三次上、下呼吸道感染的對比研究證明，治療結果相似。第5章聯合用藥方案的選擇5.1繁殖期殺真菌劑與固定殺真菌劑結合可增加抗菌作用組合是有限的慢性感染、嚴重感染、耐藥性的未知病原菌混合感染，通過減少劑量或聯合用藥的藥物毒性，在低濃度時結合易滲入組織的品種感染部位。盲目聯合治療往往不能提高療效，但可增加耐藥菌株的副作用和機會。有效聯合用藥主要是體外聯合藥敏試驗。殺菌劑的組合（例如，β－內酰胺類）與靜止殺菌劑（如氨基糖苷類、多粘菌素）繁殖期常導致協同效應。例如，頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素的聯合使用可產生協同作用或累加作用。生殖殺菌劑與快速抑菌劑結合會削弱抗菌作用，例如，頭孢菌素與紅霉素、白霉素、氯霉素等的結合通常會導致抗菌作用減弱。使用殺菌劑后，請使用抑菌劑。結合使用相同類型的抗生素，雖然增加了抗菌作用，但也增加了毒性，應予以禁止。頭孢菌素和β－內酰胺酶抑制劑合用，使抗菌作用增強，發揮協同作用。目前臨床上應用的有頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢曲松/舒巴坦。5.2時間差沖擊療法時間差沖擊療法可用于某些特殊耐藥菌的難治性感染。如在治療綠膿桿菌嚴重且難治的感染可先靜脈滴注磷霉素，1h后再用頭孢哌酮/舒巴坦。在治療金葡菌（MRSA）嚴重感染時，可先用阿米卡星（或萬古霉素），然后再用頭孢哌酮/舒巴坦。第6章頭孢類藥物不良反應的預防措施首先，臨床醫生應精通頭孢菌素的適應癥和禁忌癥。考慮患者的實際情況，選擇合理的藥物并嚴格控制藥物劑量。作為醫務人員應該不斷提升自身專業能力，加強學習藥理基礎知識，對于青霉素類藥物也應謹慎使用，預防誤用或者混用。為保證臨床應用藥物配伍合理，醫務人員應該學習頭孢類藥物的正確配伍組成，掌握禁用及混用藥物。例如阿司匹林及肝素等禁止和頭孢類藥物配伍混用，否則將會抑制患者的凝血功能，嚴重情況下造成患者休克或者死亡。在頭孢類藥物應用過程中應該預設到各種不良反應情況的發生，以此明確預防的關鍵內容。總結患者的年齡、個人體質、過敏史、飲食習慣及不良嗜好對不良反應發生的影響，做好相應的監測工作，根據藥物分類給予患者適當的藥物劑量和藥物途徑，防止抗生素大量使用現象。對于體質容易過敏、年齡過大和腎功能不全等高危群體患者，謹慎使用頭孢類藥物。此外，在用藥前，詳細向患者介紹服藥注意事項，保證患者按照醫囑用藥，及時觀察和詢問不適應感，注意在治療期間，嚴密注視患者的各項生命體征變。結論合理使用抗生素已經吸引了越來越多的醫療行政部門，各單位也對抗生素的應用制定了相關的法規，但對于每個醫師用藥參考沒有明確的參考標準，所以醫療管理部門應定期對每個醫生的抗生素與評價反饋，從藥物到最終的藥效學評價，使醫生能夠容易理解和接受。通過定期反饋，可以了解抗生素的應用情況，找出其中的薄弱環節，合理用藥可以作為每一位醫師對項目的評價之一，予以明顯的懲罰，如有利于提高醫療質量。正確使用抗生素是抗生素主要療效的必要條件。此外，還應考慮患者自身的一些情況，如經濟狀況、病情的恢復、合理用藥的選擇等。對于敏感、抗菌、有效、不良反應、滲透性好的患者，醫師應警惕。抗生素從研發到使用，每一道工序都是非常復雜和精密的，醫師要合理使用這些藥物作為具體的工作，并通過提高它的應用水平，以保持人類的生存和抵抗病原體感染的權利。頭孢菌素常見的不良反應在臨床上表現為多種影響因素。臨床醫生在使用頭孢菌素時需要充分了解其適應癥和禁忌癥，考慮患者的身體狀況并減少不良反應的發生，保證臨床用藥的安全性。參考文獻[1]劉偉.頭孢菌素類藥物的不良反應及臨床使用要點分析[J].中國實用醫藥，2020,15(04):151-153.[2]陳傳鴻.口腔門診患者使用抗菌藥物的調查與結果分析[J].首都食品與醫藥，2020,27(02):77.[3]袁文晶.頭孢菌素類藥物聯合其他藥物使用所致的不良反應觀察[J].世界最新醫學信息文摘，2019,19(A2):179.[4]梁科.頭孢類藥物的發展歷程及臨床進展[J].中國實用內科雜志，2019,39(12):1113-1118.[5]王俊杰.頭孢菌素類抗生素的不良反應與預防研究[J].中國醫藥指南，2019,17(34):9-10.[6]彭建博，