萬古霉素2011中國專家共識內容共識背景及概述1藥理學及血藥監測2微生物學及藥敏3MRSA診治4使用療程5背景院內感染革蘭陽性菌上升，MRSA引人注目治療MRSA依然首選萬古萬古歷經半個世紀，東方鏈霉菌產生的活性成分(1956年)，FDA批準使用(1958年)全球僅9株金葡菌耐藥，被譽抗生素最后一道防線背景中國新藥與臨床雜志發起，專家起草制定本共識抗感染專家翁心華及臨床藥理學家黃仲義牽頭27名專家歷時一年策劃組織，3次專家集體討論萬古霉素：概述屬于三環糖肽類抗生素，有一定抗生素后效應時間依賴性抗菌藥（PAE1－2h）療效與給藥間隔內濃度大于MIC時間(T>MIC)有關最佳殺菌濃度為4～5倍MIC(AUC0-24/MIC>400時，可使細菌清除)現臨床應用的是高效液相層析技術純化產品萬古霉素β含量不低于95%，發酵中其他雜志<4%，為乳白色凍干粉針，溶解后為透明溶液。

輸注速率5mg/mL靜脈輸注至少滴注1h，或最大輸注速率應<10mg/min穩定性室溫(1至30℃)下保存，配制后的溶液應盡早使用，若必須保存，則可保存于室溫、冰箱內，在24小時內使用萬古霉素專家共識共識背景及概述1藥理學及血藥監測2微生物學及藥敏3MRSA診治4使用療程5萬古霉素吸收、分布、代謝、消除過程吸收(生物利用度)[A]腹腔注射：38%口服：幾乎不吸收代謝

[M]體內基本不代謝分布

[D]蛋白結合率：30%-55%各體液分布廣泛(除腦脊液外)表觀分布容積：0.2-1.25L/kg腦膜無炎癥：0-4mg/L腦膜有炎癥：6.4-11.1mg/L消除

[E]腎清除率為1.09~1.37mL/(kg?min)90%以原型經腎清除，微量經膽汁消除普通血透與腹透均不能清除消除半衰期(h)正常腎功能兒童早產兒腎衰4-65-114.3-21.6延長萬古霉素藥物相互作用不得合用氨茶堿、磷酸地塞米松、苯巴比妥鈉以及堿性溶液等堿性藥物二甲雙胍、曲司氯銨等經腎小管排泄或排泄陽離子藥物慎用：利尿劑、氨基糖苷類等具有腎損害的其他藥物由于萬古霉素能增強神經肌肉阻斷作用，故當與雷庫溴銨等阻斷劑合用時應調整阻斷劑劑量萬古霉素與華法林合用時會影響凝血酶原時間，增大出血危險，萬古霉素使華法林作用增強45%萬古霉素藥物相互作用藥物名稱臨床癥狀及處置方法機理及危險因素全身麻醉藥硫噴妥鈉等同時給藥時可出現紅斑、組胺樣潮紅、過敏反應等副作用在全身麻醉開始前1小時停止靜滴本藥機理：全身麻醉有致過敏釋放組胺的作用，本品也有釋放組胺作用，但其相互作用的機理不明有腎毒性和耳毒性的藥物氨基糖苷類抗生素阿米卡星、妥布霉素等含鉑抗腫瘤藥物順氯氨鉑等可引起腎功能、聽覺的損害及加重，所以應避免連用，若必須合并用藥應慎重給藥機理：兩種藥物均有腎毒性和耳毒性其相互作用的機理不明危險因素：腎功能損害、老年及長期用藥患者有腎毒性藥物兩性霉素Ｂ環孢菌素可引起腎功能的損害及加重所以應避免連用，若必須合并用藥應慎重給藥機理：兩種藥物均有腎毒性其相互作用的機理不明危險因素：腎功能損害、老年及長期用藥患者萬古霉素作用機制萬古霉素：抑制細胞壁的合成1萬古霉素：影響細胞膜的通透性1萬古霉素：抑制細菌漿內RNA合糖體(mRNA)THFA(四氫葉酸)DHFA(二氫葉酸)[細菌細胞]30×××萬古霉素給藥劑量與調整腎功能正常患者：15~20mg/kg，靜脈滴注每12h一次不同腎功能狀態患者萬古霉素給藥間歇推薦腎功不全肌酐清除率(ml/min)萬古霉素給藥間歇正常≥501gQ12H輕度20－500.5gQ12-24H中度10－190.5gQ24－48H重度<100.5gQ48-96H間歇血液透析一般4-7天給1g，結合血藥濃度調整給藥血液濾過一般Q24-48H，結合血藥濃度調整給藥Ccr＝(140-年齡)×體重(kg)/72×Scr(mg/dl).女性按計算結果×0.85.萬古霉素的安全性不良反應發生情況腎功能損害發生率約1%~5%，與其他常用抗菌藥物沒有差別常規用藥劑量(15~20mg?kg-1)導致腎功能損害少見耳毒性近年來的報道越來越少，隨純度提高已非常罕見單藥治療患者不推薦監測耳毒性紅人綜合癥與藥物純度和輸液速度有關由于藥物純度提高，如果1g藥物輸液速度不短于60min，一般不會發生這種反應其他胃腸道反應、注射部位疼痛、過敏反應、血小板減少、白細胞減少、嗜酸性粒細胞增加等發生率都很低萬古霉素血藥濃度監測-不需常規監測合用其他耳、腎毒性藥物的患者腎功能不全、老年人、新生兒等特殊群體患者目前推薦應用大劑量萬古霉素來維持其血清谷濃度在15-20mg/L的患者并且長療程患者適應癥首次監測血藥濃度：宜同時監測血藥峰、谷濃度之后如需連續監測：可僅監測谷濃度3-4個維持劑量后：在下一次給藥前采集血清谷濃度血樣透析患者：血藥濃度監測宜在透析結束后6h進行治療濃度范圍：谷濃度5~10mg/L；峰濃度20~40mg/L可能的中毒濃度為谷濃度>10mg/L，峰濃度>50mg/L現有證據不支持通過監測萬古霉素峰濃度來降低腎毒性發生率血谷濃度過低（<10mg/L）與萬古中介出現有關MIC<1mg/L時，1g,Q12h可達AUC0-24/MIC>400,細菌清除MIC>2mg/L時，難以達到AUC0-24/MIC>400,建議換藥萬古霉素專家共識共識背景及概述1藥理學及血藥監測2微生物學及藥敏3MRSA診治4微生物學及藥敏3使用療程5萬古霉素藥敏檢測方法的選擇抗菌藥物常用藥敏檢測方法紙片擴散法稀釋法Etest宏量稀釋法微量稀釋法瓊脂稀釋法美國臨床實驗室標準化協會（CLSI）推薦的萬古霉素敏感性測定方法為保證將治療的風險性降到最低，2006年，CLSI改變了萬古霉素對金黃色葡萄球菌藥敏折點，使萬古霉素的體外藥敏結果與臨床治療效果更為符合。2005年≤4mg/L敏感4－16mg/L中介

≥32mg/L耐藥2006年≤2mg/L敏感4－8mg/L中介

≥16mg/L耐藥萬古霉素對革蘭陽性菌

耐藥變遷及對臨床治療影響細菌主要發現MRSA1.抗菌活性良好2.全球僅9株耐藥菌株3.2010年國內監測未發現耐藥菌株4.hVISA與VISA：臨床意義仍存爭議概念檢測尚無標準缺乏好的回顧研究不同研究結果不一腸球菌耐糞腸球菌：0.3-1.1%；耐屎腸球菌：3.5%-4.1%（我國）PRSP未檢出耐萬古霉素的肺炎鏈球菌和溶血鏈球菌其他迄今全球未報道耐萬古霉素的艱難梭菌、李斯特菌、棒狀桿菌等陽性菌PRSP=青霉素耐藥的肺炎鏈球菌MIC>4mg/LVRSA:萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌

VISA:萬古霉素中介敏感金黃色葡萄球菌

HVRSA:萬古霉素異質性耐藥金黃色葡萄球菌(HETERO-VRSA)

各國判斷金黃色葡萄球菌萬古霉素耐藥折點不完全相同:

美國CLSI2006年的新標準規定MIC≥16ΜG/ML為耐藥,4～8ΜG/ML為中介,≤2ΜG/ML為敏感

英國BSAC及瑞典SRAG標準,MIC≥8ΜG/ML即為耐藥

萬古霉素敏感性下降的金黃色葡萄球菌分為3種:hVRSA是指親代菌株對萬古霉素敏感,但含有對萬古霉素中介甚至完全耐藥的亞克隆,出現頻率為10-6或以上,可用萬古霉素選擇平板篩選出來,并且在無抗生素的培養基上連續培養9d以上耐藥性保持穩定

。hVRSA是在萬古霉素藥物平板上反復篩選出來的亞克隆,存在體外誘導的因素,大部分hVRSA是通過回顧性研究發現的,其臨床意義仍不明確。美國CDC規定hVRSA目前僅用于實驗室研究,結果不作為臨床報告。萬古霉素專家共識共識背景及概述1藥理學及血藥監測2微生物學及藥敏3MRSA診治4MRSA診治4使用療程5MRSA感染治療MRSA診治兒科其他骨關節感染感染性心內膜炎皮膚及軟組織感染中性粒細胞減少伴發熱中樞神經系統感染血流感染肺炎經驗性抗MRSA治療指征

一、社區獲得性肺炎(CAP)其他：當地檢出率高、有MRSA感染或定植病史、與感染患者有密切接觸史靜脈毒癮從事身體密切接觸的某些體育運動的運動員(如：橄欖球)群聚/不健康的生活方式如軍營中的士兵、監獄中的犯人免疫功能低下或罹患多種嚴重基礎疾病流感并發細菌性肺炎重癥肺炎，且影像學呈現壞死性肺炎危險因素GRAFFUNDEREM，VENEZIARA.Riskfactorsassociatedwithnosocomialmethicillin-resistantStaphylococcusaureus(MRSA)infectionincludingprevioususeofantimicrobials[J].JAntimicrobChemother,2002,49(6):999-1005.萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版）[J].中國新藥與臨床雜志,2011,30(8):e561-573.經驗性抗MRSA治療指征

二、醫院獲得性肺炎(HAP)其他：當地檢出率高、有MRSA感染或定植病史、與感染患者有密切接觸史嚴重膿毒癥或膿毒癥休克下呼吸道分泌物涂片鏡檢見到革蘭陽性球菌近3月內接受抗菌藥物治療史機械通氣治療≥5天年齡≥65歲長期住院特別是長期住ICU，或來自護理院者，或近90天曾住院≥2次以及在門診接受化療、透析和傷口處理者危險因素具備2項危險因素者經驗性抗MRSA治療的指征更強萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版）[J].中國新藥與臨床雜志,2011,30(8):e561-573.PEAF，VIALEP.TheAntimicrobialtherapypuzzle:couldpharmacokinetic-pharmacodynamicrelationshipsbehelpfulinaddressingtheissueofappropriatepneumoniatreatmentincriticallyillpatients?[J].ClinInfectDis,2006,42(12):1764-1771.三、PRSPPRSP=青霉素耐藥的肺炎鏈球菌青霉素MIC≥4mg/ml時對β內酰胺類嚴重過敏者如果存在PRSP風險(如發病前3個月內用過抗生素)住院(包括住ICU)的重癥CAP患者治療指征經驗性抗MRSA治療耐藥腸球菌肺炎的指征：萬古霉素僅可用于內酰胺酶陽性、青霉素耐藥的糞腸球菌確診者，但此種情形很少見萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版）[J].中國新藥與臨床雜志,2011,30(8):e561-573.MRSA感染治療用藥萬古霉素治療肺炎特別是HAP(含VAP)要求谷濃度達到15mg/l~20mg/l腎功能正常者給藥劑量15-20mg/kgq8-12h感染類型治療類型推薦CAP經驗性聯合MSSA敏感藥物*直至鑒定為MRSA時改用萬古霉素PRSP(分離率10%)目標性肺炎鏈球菌青霉素MIC4mg/l，不作為經驗性治療HAP經驗性適用于近3月內未使用過糖肽類藥物者目標性MRSA對萬古霉素MIC＜2mg/L者*敏感藥物=苯唑西林、雙氯西林、頭孢唑啉等MRSA感染治療MRSA診治兒科其他骨關節感染感染性心內膜炎皮膚及軟組織感染中性粒細胞減少伴發熱中樞神經系統感染血流感染肺炎血流感染的經驗治療：成人感染類型治療推薦危及生命的血流感染(無明顯病灶)抗假單胞菌碳青霉烯類抗假單胞菌氨基糖苷類聯合第三、四代頭孢菌素哌拉西林/他唑巴坦或替卡西林/克拉維酸疑MRSA：加用萬古霉素疑VRE：加用利奈唑胺或奎努普汀/達福普汀靜脈導管相關血流感染萬古霉素達托霉素如免疫功能缺陷(燒傷或粒細胞缺乏)萬古霉素聯合抗假單胞菌第三代頭孢菌素或抗假單胞菌青霉素、碳青霉烯類、第三代頭孢菌素聯合抗假單胞菌氨基糖苷類血流感染的經驗治療：成人病原治療非復雜性血流感染應給予至少2周萬古霉素或達托霉素6mg/kgqd靜脈滴注復雜性血流感染依據感染的嚴重程度，建議療程4-6周可應用達托霉素8-10mg/kgqdMRSA血流感染不推薦在萬古霉素加用慶大霉素或利福平應進行臨床評估明確感染源和感染程度，并對其他部位感染進行清除和/或清創推薦起始血培養陽性2-4天后再行血培養，而后根據需要進行，以明確血流感染是否清除推薦對所有血流感染成人患者行超聲心動圖檢查以明確有否合并心內膜炎LiuC,etal.ClinicalPracticeGuidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericafortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusAureusInfectionsinAdultsandChildren.CID2011:52(3):e18-e55.萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版）[J].中國新藥與臨床雜志,2011,30(8):e561-573.MRSA感染治療MRSA診治兒科其他骨關節感染感染性心內膜炎皮膚及軟組織感染中性粒細胞減少伴發熱中樞神經系統感染血流感染肺炎神經外科圍手術期預防性治療MRSA手術類型普通清潔手術創傷或植入物手術頭孢唑林1.0g切皮前1小時內靜脈應用MRSA高發病區萬古霉素1.0g切皮前1小時內靜脈應用中樞神經系統MRSA感染的治療MRSA導致CNS感染常是神經外科操作的并發癥常與鄰近的感染灶相關菌血癥以及感染性心內膜炎血行傳播的并發癥中樞神經系統MRSA感染可選擇抗生素非常有限MRSA多重耐藥許多抗生素不能透過血腦屏障以達到治療濃度目前針對中樞神經系統MRSA感染無RCT研究萬古霉素一直是首選藥物經驗治療：選用第3代、第4代頭孢菌素或美羅培南聯合萬古霉素中樞神經系統MRSA感染的治療感染類型首選治療替代治療腦膜炎靜脈萬古霉素治療2周萬古霉素聯合利福平600mg/d或300-450mgbid利奈唑胺600mgPO或IVbidTMP-SMX5mg/kgIVq8-12h腦膿腫、硬膜下積膿和硬脊膜下膿腫評估后進行外科切除膿腫或膿腫引流萬古霉素IV4-6周萬古霉素聯合利福平600mg/d或300-450mgbid細菌性海綿竇或靜脈竇栓塞外科評估手術切除和引流感染源或膿腫萬古霉素IV4-6周萬古霉素聯合利福平600mg/d或300-450mgbid小兒患者萬古霉素中樞神經系統分流管感染：推薦拔管，重復多次腦脊液培養陰性時，考慮重新置管MRSA感染治療MRSA診治兒科其他骨關節感染感染性心內膜炎皮膚及軟組織感染中性粒細胞減少伴發熱中樞神經系統感染血流感染肺炎中性粒細胞缺乏伴發熱定義發熱：單次口溫測定≥38.3℃或體溫≥38.0℃持續超過1小時中性粒細胞缺乏：ANC＜0.5×109/L或預期以后48小時減至＜0.5×109/L經驗性治療原則對于預期中性粒細胞缺乏的時間較長(>7天)或嚴重中性粒細胞缺乏(ANC≤100細胞/mm3)和/或存在明顯的內科合并病，如低血壓、肺炎、新發腹痛或神經系統變化的高危患者，應盡早住院進行經驗性抗感染治療經驗性抗感染治療首選抗革蘭氏陰性桿菌廣譜抗生素ANC=中性粒細胞減少MRSA經驗性治療指征任一部位的皮膚或軟組織感染臨床疑有嚴重導管相關感染

(例如經導管輸液時發冷或寒顫和導管出入部位周圍蜂窩織炎)

X線攝片檢查確認的肺炎嚴重黏膜炎，尤其是應用氟喹諾酮類藥物預防耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植在最終鑒定和敏感性檢測結果出來前，血培養革蘭氏陽性細菌陽性血液動力學不穩定或有其他嚴重膿毒癥證據治療指征FREIFELDAG,BOWEJ,SEPKOWITZKA.,etal.Clinicalpracticeguidelinefortheuseofantimicrobialagentsinneutropenicpatientswithcancer:2010UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica[J].ClinInfectDis,2011,52(4):427－431.發熱和中性粒細胞缺乏期間調整抗菌藥物的選擇革蘭陽性菌感染部位和/或分離出MRSA應加用抗MRS藥物中性粒細胞缺乏伴發熱患者初始應用標準劑量的抗革蘭氏陰性菌廣譜抗生素治療后血液動力學仍不穩定者，應擴大抗菌譜，包括覆蓋耐藥革蘭氏陰性、革蘭氏陽性和厭氧細菌及真菌在內的抗菌藥物，此時可以選用抗MRS藥物FREIFELDAG,BOWEJ,SEPKOWITZKA.,etal.Clinicalpracticeguidelinefortheuseofantimicrobialagentsinneutropenicpatientswithcancer:2010UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica[J].ClinInfectDis,2011,52(4):427–431.MRSA感染治療MRSA診治兒科其他骨關節感染感染性心內膜炎皮膚及軟組織感染中性粒細胞減少伴發熱中樞神經系統感染血流感染肺炎骨關節感染

一、化膿性骨髓炎抗菌治療前先留取相應標本送細菌培養以盡早明確病原菌和藥敏結果盡早開始抗生素經驗治療，根據患者個體情況可選擇胃腸外、口服或先胃腸外繼以口服應同時進行外科清創去除死骨或異物，但通常不需外科處理治療MRSA骨髓炎的療程至少8周經驗治療初始推薦后續治療化膿性骨髓炎80%為金葡菌萬古霉素1.0q12h或達托霉素6mg/kgqd靜脈滴注復方磺胺甲噁唑2片bid首劑加倍聯合利福平600mgqd、利奈唑胺600mgbid或克林霉素600mgtid口服可在上述抗生素的基礎上加用利福平口服骨關節感染

二、化膿性關節炎治療需全身應用抗菌藥物，并予以關節引流應盡早予以經驗治療需先抽取關節腔滲出液或膿液進行涂片革蘭染色及細菌培養依據革蘭染色結果、年齡及危險因素選用抗菌藥物革蘭染色陽性經驗治療選用的抗菌藥物應覆蓋金葡菌和鏈球菌屬化膿性關節炎的抗感染治療，參考骨髓炎建議療程3-4周LIUC,BAYERA,COSGROVESE,etal.Clinicalpracticeguidelinesbytheinfectiousdiseasessocietyofamericaforthetreatmentofmethicillin-resistantStaphylococcusaureusinfectionsinadultsandchildren[J].ClinInfectDis,2011,52(3):e18-55.骨關節感染

三、人工裝置相關骨關節感染類型初始推薦后續治療早發(<術后2個月)或急性血源性人工關節感染植入物穩定，癥狀持續時間≤3周和清創術后(但保留人工裝置)胃腸外治療(參考骨髓炎)加利福平口服2周利福平聯合氟喹諾酮類、磺胺甲惡唑、四環素或克林霉素3~6個月植入物不穩定、遲發感染、或癥狀持續>3周者及時清創并移除裝置脊柱植入物感染早發感染(<術后30天)或植入物位于活動性感染部位胃腸外治療加利福平長期口服治療最佳療程不明，口服治療應持續至脊柱融合遲發感染(>放置植入物后30天)移除人工裝置部分病例可聯合或不聯合利福平，特別是不能移除裝置時LiuC,etal.ClinicalPracticeGuidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericafortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusAureusInfectionsinAdultsandChildren.CID2011:52(3):e18-55.MRSA感染治療MRSA診治其他骨關節感染感染性心內膜炎皮膚及軟組織感染中性粒細胞減少伴發熱中樞神經系統感染血流感染肺炎MRSA感染性心內膜炎藥物選擇*首先對血，傷口，導線，埋藏部位及泵盡可能做培養類型首選治療備選治療自體瓣膜感染性心內膜炎瓣膜病或先天性心臟病（葡萄菌20-30%）(非靜脈吸毒者)青霉素、氨芐西林、萘夫西林或苯唑西林+慶大霉素萬古霉素+慶大霉素自體瓣膜感染性心內膜炎(靜脈吸毒者)±無右心心內膜炎萬古霉素或達托霉素人工瓣膜感染性心內膜炎早期(術后＜2個月)萬古霉素+慶大霉素+利福平后期(術后＞2個月)起搏器或除顫器感染(金葡40%)去除裝置+萬古霉素+利福平去除裝置+達托霉素±利福平

化膿性心包炎萬古霉素+環丙沙星萬古霉素+頭孢吡肟心室輔助裝置相關性感染*萬古霉素+環丙沙星或左氧氟沙星+氟康唑(800mgIVqd)LIUC,BAYERA,COSGROVESE,etal.Clinicalpracticeguidelinesbytheinfectiousdiseasessocietyofamericaforthetreatmentofmethicillin-resistantStaphylococcusaureusinfectionsinadultsandchildren[J].ClinInfectDis,2011,52(3):e18-55.

GilbertDN,MoelleringRC,EliopoulosMG.TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy.41ed.Sperryville,VA:Antimicrobial