睪酮水平與前列腺癌發病及預后的關系探討,泌尿科論文摘要：最近幾年，前列腺癌的發病率呈逐年上升的趨勢。既往臨床治療此類疾病，一般使用去雄激素控制疾病進展。當前關于前列腺癌的發生yu患者機體睪酮水平的關系并不特別明確。高水平的睪酮并不是引發前列腺癌發生的高危因素，也不會促進疾病的發展。而低水平的睪酮則提示前列腺癌的病理分期更差。迄今為止，也缺乏有力證據證實睪酮可促進前列腺癌發生和發展。可見，關于睪酮水平和前列腺癌關系相當復雜，有必要對其進行深度探尋求索。結合實際情況，本文從3個方面探究了睪酮水平和前列腺癌關系情況，旨在為相關人員的研究工作提供以下為參考文獻。本文關鍵詞語：睪酮水平;前列腺癌;疾病分級;疾病預后;去勢抵抗性;發病風險;生存情況;前列腺癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，在男性惡性腫瘤中居第2位[1]。2021年，根據有關數據顯示，2018年前列腺癌發病率在中國惡性腫瘤中居第9位[2]。通過調查可看出，當下該疾病發病率的增高與人口老齡化及肥胖有著密切的聯絡[3]。隨著年齡的增加，男性雄激素的作用逐步下降，包括睪酮水平的降低以及靶器官對睪酮敏感性的降低[4]。同樣，肥胖也與睪酮水平的降低密切相關[5]。在前列腺的生長、功能調控時，雄激素具有重要作用，且該激素和前列腺癌的相關及研究一直在進行[6]。本文旨在對睪酮水平和前列腺癌的發病及預后等方面的關系做一綜述，現報道如下。1、睪酮水平與前列腺癌發病的關系雄激素假講是一種以為雄激素能夠引起原發性前列腺癌并加速其生長的觀點。這種假講起源于20世紀40年代的相關報道，有轉移性前列腺癌的患者被證實能夠通過雄激素剝奪治療〔androgendeprivationtherapy,ADT〕來獲得臨床和生化指標方面的改善[7]。一項歐洲的前瞻性對照研究共納入了643例前列腺癌患者和643例對照病例，通過比擬他們的游離睪酮水平，得出結論顯示在年齡60歲的患者中，游離睪酮水平與前列腺癌的患病風險呈正相關[8]。這種高睪酮水平會導致前列腺癌的觀點影響了醫學界數十年之久，一項國際調查顯示，醫師對于睪酮治療最為普遍的擔憂就是患前列腺癌的風險增加[9]。而如今，雄激素假講的觀點遭到了嚴重挑戰，由于大量的證據顯示高血清睪酮水平的男性不會因而增加風險，低血清睪酮水平對前列腺癌的惡化也沒有起到遏制作用[10]。甚至Roddam等[11]對18項前瞻性研究的綜合分析發現睪酮與患前列腺癌的風險之間無統計學關聯。盡管ADT治療的效果對于前列腺癌來講是無可爭議的，但是這并不能講明睪酮是它的誘發因素。針對睪酮與前列腺特異性抗原〔peaksystolicvelocity,PSA〕和前列腺癌關系的meta分析顯示，前列腺癌與睪酮水平無關，并且使用睪酮替代療法〔testosteronereplacementtherapy,TRT〕來治療性腺功能低下的同時也沒有增高PSA的水平和前列腺癌的發病風險[12]。Cooper等[13]向健康的志愿者使用超生理劑量的睪酮最長達20周后，發現PSA和前列腺體積也并沒有因而而增加。對10311例接受睪酮替代治療和28029例沒有接受替代治療的患者進行觀察性研究，結果發現接受TRT的男性診斷為前列腺癌的風險更低[14]。因而，有學者提出了飽和模型，即前列腺癌對低濃度的雄激素變化非常敏感，對正常濃度和高濃度的變化不敏感[15]。當雄激素濃度升高至飽和點時，就會出現一個閾值效應，超過這個極限，雄激素就喪失了驅動前列腺生長的能力。也有研究顯示在肌肉注射睪酮6個月后，盡管血清濃度發生很大改變，但在前列腺組織內的睪酮和5-雙氫睪酮濃度沒有明顯變化，講明在前列腺組織內部存在調節激素的功能[16]。除此之外還有學者提出了睪酮與前列腺癌的動態關系形式，即觸發和促進前列腺癌的原因是與年齡相關的睪酮下降幅度，而不是單個節點的靜態睪酮水平[17]。盡管睪酮影響前列腺癌的機制還未完全明確，但這些新的假設都為將來深切進入探究前列腺癌與睪酮的關系提供了指導方向。2、睪酮水平與前列腺癌分級和預后的關系前列腺癌分級、預后以及睪酮水平之間的關系，在研究時存在一些爭議，有研究以為，睪酮水平高，是高級別前列腺癌的危險因素，并且可能帶來更差的預后。Kelly等[18]發現淋逢迎陽性的前列腺癌患者經手術或內分泌治療后基線睪酮水平大于500ng/dL，五年內的生化復發率，明確高出于睪酮水平低的一組。來自日本的一項回首性研究顯示，較高的睪酮水平是多西他賽治療去勢抵抗性前列腺癌患者更差預后的高危因素[19]。相反，也有越來越多的研究顯示低血清睪酮濃度與更高層次級別的前列腺癌有關。Lon等[20]的前瞻性研究發現，在接受根治性前列腺癌切除術后的患者中，低總睪酮〔lowtotaltestosterone,LTT〕組、低活性睪酮〔lowactivitytestosterone〕組、低游離睪酮〔lowfreetestosterone,FT〕組Gleason評分7分的發生率顯著高于對照組。而在多因素分析中，只要低BT和低FT才是Gleason評分7分以及Gleason評分升級的獨立預測因子。在局限性前列腺癌患者中低睪酮水平與更高層次的臨床和病理分期、更高層次的手術切緣陽性率以及更高層次的Gleason分數都存在著相關性[21,22]。同時，還有研究顯示，前列腺癌的惡性程度及預后與血清睪酮水平之間差異無統計學意義。一項針對879例根治性前列腺癌切除術后的患者進行回首性分析時發現，不同基線睪酮水平與3年、5年后的生化復發率，并不存在相關性，在一項牽涉781例的研究中還發現65歲患者的游離睪酮水平與高危前列腺癌呈正相關，而65歲的患者與高危前列腺癌呈負相關。還有學者以為前列腺癌根治術患者術前的血清總睪酮是高危前列腺癌的獨立預測因子[23]，并且與前列腺癌侵襲性之間的關系并非線性關系，而是呈非線性的U形關系，即睪酮的最低和最高水平都與高風險的前列腺癌相關[24]。3、睪酮水平與去勢抵抗性前列腺癌的關系去勢治療的基本目的是使患者的睪酮到達去勢水平，而去勢水平的標準為50ng/dL，這個閾值遭到當時雄激素測定方式方法精度的限制，近年來檢測技術的發展能夠精到準確檢測到更低的睪酮水平。Morote等[25]一項納入73例患者的小型回首性研究顯示，不同睪酮水平的患者進展至去勢抵抗的時間有顯著差異，去勢后睪酮水平越高的患者無PSA進展生存的時間越短。PR-7是一項在根治性治療后生化復發的患者中比擬持續性ADT治療和間歇性ADT治療效果的大型隨機研究，Klotz等[26]對PR-7的研究結果進行了二次分析，發現相比睪酮水平低于20ng/dL〔約0.7nmol/L〕的患者，血清睪酮高于20ng/dL的患者進展至去勢抵抗的風險明顯更高層次，時間更短。同時，這項研究的各組間腫瘤特異性死亡風險也有顯著差異，血清睪酮水平20ng/dL的患者風險最低，無論是從最低血清睪酮水平、中位血清睪酮水平還是最高血清睪酮水平的角度進行分析，都驗證了低睪酮水平與ADT治療獲益的相關性。表示清楚，前列腺癌患者接受去勢治療后，能夠讓睪酮保持在較低水平，延遲去勢抵抗時間而讓生存期得以提升。對于已經去勢抵抗的前列腺癌患者，一項納入115例去勢抵抗前列腺癌患者的回首性分析顯示，與血清睪酮水平5ng/dL相比，血清睪酮水平5ng/dL的患者更有可能從雄激素受體靶向治療中獲得受益之處[27]。同樣，一項來自日本千葉大學醫院的研究顯示較高的睪酮水平〔13ng/dL〕能夠使接受雄激素受體靶向治療的去勢抵抗前列腺癌患者獲得更好的預后[28]。Chuu等[29]發現被植入雄激素暴露后的人前列腺癌細胞系的裸鼠在沒有雄激素的情況下癌細胞迅速生長。而當小鼠被植入睪酮粒子后，到達生理睪酮水平常，腫瘤便持續消退。在去勢抵抗性前列腺癌中，雄激素水平固然被減弱，但雄激素受體的表示出仍然存在。有些受體會出現過表示出，激素敏感性會得到提升，而當這些受體再次暴露于超生理劑量的雄激素時便會出現被抑制的現象[30]。Isaacs等[31]使用高劑量雄激素聯合持續ADT治療，實現了在小鼠體內睪酮超生理水平和去勢水平的快速循環，阻止了前列腺癌細胞雄激素受體的表示出適應性，恢復了去勢抵抗性前列腺癌對ADT治療的敏感性，使得腫瘤瘤體縮小。關于睪酮水平與去勢抵抗性前列腺癌的研究如今已經獲得了初步進展，但對于新理念的臨床價值仍然需要大量的研究來驗證。睪酮與前列腺癌的關系已經不再局限于傳統的理念，隨著研究的不斷深切進入，越來越多的可能機制被發現。對于前列腺癌發病、分級以及預后的影響，研究不再片面于臨床表現，而是更多的深切進入到分子機制層面，從這個層面廣大學者能夠更好的觀察睪酮伴隨前列腺組織發展的動態變化。固然，大量的假設被提出，但是如今還不能明確其詳細作用機制，新的理論仍然需要更多的基礎實驗和臨床實驗來驗證。但是，相信這些新的觀點能夠在將來更好的指導臨床工作。以下為參考文獻[1]BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics2021:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CA:ACancerJournalforClinicians,2021,68(6):394-424.[2]WanqingChen,RongshouZheng,PeterDBaadeet,al.CancerstatisticsinChina,2021[J].CA:ACancerJournalforClinicians,2021,66(2):115-132.[3]葉定偉,朱耀.中國前列腺癌的流行病學概述和啟示[J].中華外科雜志,2021,53(4):249-252.[4]肖海英,盧艷慧,龔燕平,等.老年男性血清性激素水平與代謝綜合征的相關性[J].中華醫學雜志,2021,96(9):702-706.[5]MukhtarM,MolhamAH,AhmedA,etal.ImpactofMetabolicSyndromeFactorsonTestosteroneandSHBGinType2DiabetesMellitusandMetabolicSyndrome[J].JournalofDiabetesResearch,2021,2021:1-8.[6]MirandaMFidler,IsabelleSoerjomataram,FreddieBray.Aglobalviewoncancerincidenceandnationallevelsofthehumandevelopmentindex[J].IntJCancer,2021,139(11):2436-2446.[7]KheraM.ANewEraofTestosteroneandProstateCancer:FromPhysiologytoClinicalImplications[J].EuropeanUrology,2020,65(1):115-123.[8]TravisRC.Serumandrogensandprostatecanceramong643casesand643controlsintheEuropeanProspectiveInvestigationintoCancerandNutrition[J].InternationalJournalofCancer,2007,121(6):1331-1338.[9]GoorenLJ,BehreHM.Diagnosingandtreatingtestosteronedeficiencyindifferentpartsoftheworld:changesbetween2006and2018[J].AgingMale,2020,15(1):22-27.[10]CalofOM.Adverseeventsassociatedwithtestosteronereplacementinmiddle-agedandoldermen:ametaanalysisofrandomized,placebo-controlledtrials[J].JGerontolABiolSciMedSci,2005,60(11):1451-1457.[11]RoddamAW.Endogenoussexhormonesandprostatecancer:acollaborativeanalysisof18prospectivestudies[J].JNatlCancerInst,2008,100(3):170-183.[12]BoyleP.Endogenousandexogenoustestosteroneandtheriskofprostatecancerandincreasedprostatespecificantigen(PSA)level:ameta-analysis[J].BJUInternational,2021,118(5):731-741.[13]CooperCS.Effectofexogenoustestosteroneonprostatevolume,serumandsemenprostatespecificantigenlevelsinhealthyyoungmen[J].TheJournalofUrology,1998,159(2):441-443.[14]WallisCJDM.Survivalandcardiovasculareventsinmentreatedwithtestosteronereplacementtherapy:anintention-to-treatobservationalcohortstudy[J].LancetDiabetesEndocrinology,2021,4(6):498-506.[15]MorgentalerA,TraishAM.Shiftingtheparadigmoftestosteroneandprostatecancer:thesaturationmodelandthelimitsofandrogen-dependentgrowth[J].EurUrol,2018,55(2):310-320.[16]MarksLS.Effectoftestosteronereplacementtherapyonprostatetissueinmenwithlate-onsethypogonadism,arandomizedcontrolledtrial[J].JAMA,2006,296(19):2351-2361.[17]XXu,XChen,HHu,etal.Currentopinionontheroleoftestosteroneinthedevelopmentofprostatecancer:adynamicmodel[J].BMCCancer,2021,15(1):806.[18]KellyJF,PollackA,ZagarsGK.Serumtestosteroneisnotacorrelateofprostatecancerlymphnodeinvolvement,butdoespredictbiochemicalfailureforlymphnodepositivedisease[J].UrologicOncology,2000,5(2):78-84.[19]AndoK,SakamotoS,TakeshitaN,etal.Higherserumtestosteronelevelspredictpoorprognosisincastration-resistantprostatecancerpatientstreatedwithdocetaxel[J].Prostate,2022,10:1002.[20]LonP.Lowcirculatingfreeandbioavailabletestosteronelevelsaspredictorsofhigh-gradetumorsinpatientsundergoingradicalprostatectomyforlocalizedprostatecancer[J].UrologicOncology,2021,33(9):384,e21-e27.[21]XylinasE.Lowpretreatmenttotaltestosteronepredictsextraprostaticdiseaseinprostatectomyspecimensfrompatientswithpreoperativelocalizedprostatecancer[J].BJUInt,2018,107(9):1400-1403.[22]TelokenC.Lowserumtestosteronelevelsareassociatedwithpositivesurgicalmarginsinradicalretropubicprostatectomy:hypogonadismrepresentsbadprognosisinprostatecancer[J].JUrol,2005,174(6):2178-2180.[23]JasonCMassengill,LeonSun,JuddWMoul,etal.Pretreatmenttotaltestosteronelevelpredictspathologicalstageinpatientswithlocalizedprostatecancertreatedwithradicalprostatectomy[J].JUrol,2003,169(5):1670-1675.[24]SaloniaA.Serumsexsteroidsdepictanonlinearushapedassociationwithhigh-riskprostatecanceratradicalprostatectomy[J].ClinCancerRes,2020,18(13):3648-3657.[25]MoroteJ.RedefiningClinicallySignificantCastrationLevelsinPatientsWithProstateCancerReceivingContinuousAndrogenDeprivationTherapy[J].JournalofUrology,2007,178(4):1290-1295.[26]KlotzL,OCallaghanC,DingK,etal.Nadirtestosteronewithinfirstyearofandrogen-deprivationtherapy(ADT)predictsfortimetocastration-resistantprogression:asecondaryanalysisofthePR-7trialofintermittentversuscontinuousADT[J].JClinOncol,2021,33(10):1151-1156.[27]HashimotoK,TabataH,ShindoT,etal.Serumtestosteronelevelisausefulbiomarkerfordeterminingtheo