多發性內分泌腺瘤病第一頁，共五十七頁，2022年，8月28日提綱定義及歷史臨床特點治療與預后致病基因、分子診斷、靶向治療分子機制延伸研究第二頁，共五十七頁，2022年，8月28日歷史1953年Erdhim描述了肢端肥大癥合并三個甲狀旁腺增大的病例1954年Underdahl報道了8個合并垂體、甲旁腺和胰島細胞瘤的病人1959年Wermer發現上述綜合征為顯性遺傳模式1961年Hazard首次描述了甲狀腺髓樣癌的病例1966年Sipple首次描述了合并甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤和甲旁腺腺瘤的病例1974年Sizemore將MEN2分為MEN2A和MEN2B1993/1997年1903年1968年Williams首次描述了合并神經粘膜瘤、甲狀腺髓樣癌和嗜鉻的病例Steiner提出MEN概念，Wermer綜合征/MEN1，Sipple綜合征/MEN2MEN1和MEN2的致病基因發現第三頁，共五十七頁，2022年，8月28日第四頁，共五十七頁，2022年，8月28日MEN1第五頁，共五十七頁，2022年，8月28日病例女性，43歲，2004年因反復暈厥6年余入院。病史如下：1987年停經PRL>200ng/ml溴隱亭治療1990年胃潰瘍穿孔性胃大部切除，術中發現后腹膜/脊柱旁腫塊，病理胰島細胞瘤1992年加用賽更啶控制垂體瘤，仍頭痛、視物模糊，行經鼻垂體腺瘤切除術1998年4、5月腸吻合口潰瘍，2次手術治療，同年9月行全胃切除術，食道空腸吻合術，行右側卵巢切除術，病理示卵巢成熟性囊性畸胎瘤2001年隨訪時發現甲狀旁腺腺瘤，行右甲壯旁腺切除術，病理示右甲狀旁腺腺瘤2004年入院后確診多發性內分腺瘤病1型，MEN1基因c.427delAT突變

因低血糖反復發作，行胰腺鉤突+十二指腸腫瘤+肝臟腫瘤部分切除術，

術后病理示胰島素瘤（低度惡性），肝臟腫瘤：轉移性胃泌素瘤2009年已失訪,生存不詳早期診斷？正確的治療方式？改善預后？第六頁，共五十七頁，2022年，8月28日MEN1流行病學人群患病率1/30,000甲狀旁腺功能亢進是MEN1最為常見的臨床表型，MEN1占其中1～3%第七頁，共五十七頁，2022年，8月28日年瑞金醫院共診斷51例MEN1患者泌尿道結石是最為常見的首發癥狀，52%MEN1首發癥狀未發表資料第八頁，共五十七頁，2022年，8月28日年瑞金醫院共診斷51例MEN1患者共發現131個腫瘤，最常見的腫瘤組分是甲旁腺（29.8%）、垂體瘤（22.9%）和胰島素瘤（12.2%）MEN1腫瘤組分腫瘤組分例數甲狀旁腺腫瘤39垂體瘤30胰島素瘤16脂肪瘤14腎上腺腫瘤12胸腺類癌5甲狀腺腫瘤5胃泌素瘤3胰腺無功能瘤2胰高糖素瘤1胰腺腫瘤伴異位ACTH分泌1卵巢粘液囊腺瘤1卵巢畸胎瘤1皮膚纖維瘤1未發表資料第九頁，共五十七頁，2022年，8月28日MEN1-甲旁亢最早的發病年齡8歲，40歲前95%患者表現出甲旁亢大部分無癥狀，或者表現為高鈣血癥、尿路結石、骨代謝異常、乏力等MEN1-甲旁亢散發甲旁亢發病年齡25歲55歲男女比1:11:3病理多個腺體受累單個腺體預后術后甲旁減/甲旁亢，10年后半數患者復發很少復發惡性變少見可第十頁，共五十七頁，2022年，8月28日MEN1-甲旁亢治療原則手術指征：血鈣>3.0mmol/L，尿路結石，代謝性骨病手術原則：全切或者3.5個腺體切除，原位或前臂種植同時切除胸腺不推薦微創手術第十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日1/3患者有腺垂體腫瘤，5%散發腺垂體腫瘤患者患有MEN160%泌乳素瘤，15%GH瘤伴或者不伴PRL分泌，20%無功能瘤，5%ACTH瘤PRL瘤是MEN1第三常見的腫瘤，比散發瘤更大，藥物反應更差GH瘤表現同散發瘤MEN1-腺垂體腫瘤第十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日10%MEN1發病，10%的胰島細胞瘤是MEN1臨床表現和定性診斷：低血糖三聯癥定位：生長抑素受體掃描、術中超聲、選擇性動脈插管鈣刺激靜脈采血(arterystimu-latingandvenoussampling,ASVS)、術中血糖/胰島素監測治療：手術、二氮嗪、生長抑素MEN1-胰島素瘤第十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日MEN1-胃泌素瘤40%MEN1發病，25%的Zollinger-Ellisonsyndrome是MEN1癥狀包括腹瀉、食管反流，消化道潰瘍等診斷包括空腹血清胃泌素升高，secretin刺激實驗胃泌素水平升高114pmol/L(200pg/mL)以上胃鏡和超聲胃鏡可以評估潰瘍和腫瘤發生情況發病年齡早于散發病例10年，20%患者出現遠處轉移，以肝臟為主，肝臟轉移患者5年生存率50%因為多灶性和局部轉移，手術難以治愈內科治療包括氫離子泵抑制劑和生長抑素類似物，但需要定期隨訪第十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日治療目標：手術治愈有癥狀的功能性腫瘤術前充分評估手術范圍非轉移性胃泌素瘤可以考慮手術治療，轉移性腫瘤建議內科治療或者局部手術，不建議Whipple胰十二指腸切除。內科治療包括離子泵抑制劑以及定期內鏡監測。對于大于1cm或者生長迅速的無功能腫瘤可行手術治療。腫瘤應該由有經驗的病理專家進行TNM分期。不能手術/轉移腫瘤可以選用生長抑素、化療或者酪氨酸激酶受體抑制劑（如索坦或者依維莫司）等MEN1-腸胰內分泌腫瘤治療第十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日MEN1-預后51例MEN1，中位隨訪時間56個月，7例死亡病例死亡年齡（歲）死因121胰島素瘤引起的嚴重低血糖233胸腺類癌、胰腺多發腫瘤伴腹腔轉移333Cushing術后并發癥438胸腺類癌轉移556消化道潰瘍穿孔663胃下垂術后并發癥768消化道潰瘍穿孔未發表資料第十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日MEN1定位克隆1997Science第十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日MEN1基因突變總結第十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日HumMutat31:E1089–E1101,2010(90)MEN1診斷第十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日MEN1-基因篩查價值：幫助臨床診斷、早期診斷、發病前診斷、排除疾病對象：臨床確診：兩個以上MEN1腫瘤或者一個腫瘤加陽性家族史疑診：40歲前多發甲旁腺腺瘤、復發性甲旁亢、胃泌素瘤及

多發胰島素瘤、兩個不典型MEN1腫瘤（如甲旁和腎上腺）MEN1患者的一級親屬時機：越早越好，在臨床篩查之前上海市內分泌代謝病研究所基因檢測實驗室聯系人：葉蕾

郵箱：2012JCEM第二十頁，共五十七頁，2022年，8月28日MEN1-臨床篩查對象：所有臨床疑診患者及確定的基因突變攜帶者腫瘤起始年齡生化（每年）影像甲狀旁腺8血鈣,PTH無胰島素瘤20空腹胰島素和血糖無胃泌素瘤5空腹胃泌素無其他胰腺NET<10胰高糖素,VIP,嗜鉻顆粒A,MRI/CT/超聲內鏡(每年)垂體5PRL,IGF1MRI(3-5年)腎上腺<10有臨床癥狀或大于1cm的占位，主要評估醛固酮和皮質醇CT/MRI(3年)，評估惡性特征前腸類癌15無CT/MRI(1-2年)胃泌素增高者每3年內鏡超聲內鏡或奧曲肽掃描可協助診斷2012JCEMMEN1診治指南第二十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日MEN1是抑癌基因Multipleendocrineneoplasiatype1(MEN-1)isapredispositiontohyperplasiaoftheparathyroidglands,andtohyperplasiaortumoursoftheanteriorpituitaryandtheendocrinepancreas,andisinheritedasanautosomaldominanttrait.HerewemaptheMEN-1locustochromosome11byfamilystudies,anddemonstratetightlinkagewiththehumanmusclephosphorylasegene.BycomparingconstitutionalandtumourtissuegenotypesofinsulinomasfromapairofbrotherswhohadinheritedMEN-1fromtheirmother,wehaveshownthatoncogenesisinthesecasesinvolvesunmaskingofarecessivemutationatthislocus.第二十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日Knudson的兩次打擊學說抑癌基因導致腫瘤發生的經典模型抑癌基因與腫瘤發生第二十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日11q1311q13MEN1腫瘤存在MEN1位點LOHPBMC胰島細胞瘤胃泌素瘤JiangXHetal.Endocr-RelatCancer2007

第二十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日Ins400×Gas400×Par400×二次打擊使Menin蛋白表達缺失JiangXHetal.Endocr-RelatCancer2007

第二十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日Menin缺失通過激活Wnt/β-catenin信號通路促進MEN1腫瘤發生NPCNPCβ-cateninβ-cateninMenin細胞漿細胞核PAPCGSK3Axinβ-cateninMeninMenin缺失Meninβ-cateninβ-cateninMeninMeninWnt通路激活β-catenin敲除Wnt通路失活TCF4野生型Men1敲除Men1/β-catenin雙敲除Men1敲除

microPET-CT腫瘤大體照片β-catenin核內聚集Menin缺失致β-catenin核內聚集，Wnt通路激活，腫瘤發生MEN1腫瘤小鼠敲除β-catenin，Wnt通路失活，抑制腫瘤形成MEN1腫瘤發生新機制MolCellBiol2009第二十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日病例女性，43歲，2004年因反復暈厥6年余入院。病史如下：1987年停經PRL>200ng/ml溴隱亭治療1990年胃潰瘍穿孔性胃大部切除，術中發現后腹膜/脊柱旁腫塊，病理胰島細胞瘤1992年加用賽更啶控制垂體瘤，仍頭痛、視物模糊，行經鼻垂體腺瘤切除術1998年4、5月腸吻合口潰瘍，2次手術治療，同年9月行全胃切除術，食道空腸吻合術，行右側卵巢切除術，病理示卵巢成熟性囊性畸胎瘤2001年隨訪時發現甲狀旁腺腺瘤，行右甲壯旁腺切除術，病理示右甲狀旁腺腺瘤2004年入院后確診多發性內分腺瘤病1型，MEN1基因c.427delAT突變

因低血糖反復發作，行胰腺鉤突+十二指腸腫瘤+肝臟腫瘤部分切除術，

術后病理示胰島素瘤（低度惡性），肝臟腫瘤：轉移性胃泌素瘤2009年已失訪,生存不詳早期診斷？正確的治療方式？改善預后？第二十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日MEN2第二十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日病例女，41歲，1999年開始間斷出現腹瀉與便秘相交替，后因黑便入院檢查時發現CEA升高，查胃鏡、腸鏡提示慢性炎癥改變，對癥治療后癥狀好轉，但CEA水平仍高。2000年7月因“乏力、咽部不適伴哽噎感”入當地醫院檢查，發現雙側甲狀腺腫塊。2000年11月行甲狀腺全切術，術后病理示甲狀腺髓樣癌1個月后行右頸部淋巴結清掃術2001年11月于瑞金醫院診為MEN22010年左乳癌改良根治術及右乳部分切除術3月后后腹腔鏡下左腎上腺腫瘤切除術，術后病理腎上腺嗜鉻細胞瘤患者可否早期診斷？應該如何治療？如何隨訪？第二十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日MEN2-分類甲狀旁腺機能亢進10-20%腎上腺嗜鉻細胞瘤40-60%FMTCMEN2A甲狀腺髓樣癌>90%粘膜神經瘤98%腎上腺嗜鉻細胞瘤40-60%甲狀腺髓樣癌>98%MEN2B第三十頁，共五十七頁，2022年，8月28日MEN2流行病學人群患病率1/30,000MEN2A,80%;MEN2B,5%;FMTC,15%第三十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日MEN2就診原因2002-2013年瑞金醫院53個家系135例患者分析，先證者MEN2A45例，MEN2B8例甲狀腺腫物是最常見就診原因瑞金醫院未發表資料第三十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日MEN2---腫瘤組分62.2%以甲狀腺髓樣癌為首發，35.8%以嗜鉻細胞瘤為首發98%發生髓樣癌，69.8%患者并發髓樣癌與嗜鉻

MEN2AMEN2BTotal病例數(n)45853性別(M/F)16/295/321/32診斷年齡(yrs)*42.09±9.8225.63±10.3439.51±11.51甲狀腺髓樣癌首發

(n)28533嗜鉻首發

(n)17219唇/舌神經粘膜瘤首發

(n)011甲狀腺髓樣癌（n）628髓樣癌+嗜鉻(n)31637髓樣癌+嗜鉻+甲旁亢(n)707嗜鉻(n)101*p<0.01瑞金醫院未發表資料第三十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日甲狀腺髓樣癌NeuroendocrinetumorDerivedfromthyroidparafollicularCcellProducescalcitonin(CT)andcarcinoembryonicantigen(CEA)UsefulasserummarkersPredominantintheupper1/3ofthelobeCalcitoninStainingofCcells第三十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日血清降鈣素的診斷意義血清降鈣素>100pg/ml可診斷甲狀腺髓樣癌50~100pg/ml髓樣癌風險25%，20~50pg/ml風險8.3%2007JCEM92:450-455；Clinics2009第三十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日血清癌胚抗原67.5%患者同時有血清癌胚抗原升高，其中4例早于降鈣素升高36例初診髓樣癌，術前降鈣素989.41±1340.29（85.16-7780pg/ml），癌胚抗原47.47±60.52（）降鈣素癌胚抗原未發表資料第三十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日Clinics2009血清降鈣素升高的非髓樣癌因素第三十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日高鈣刺激實驗目的:鑒別甲狀腺髓樣癌以外原因引起降鈣素升高方法:實驗前禁食4小時以上，輸前埋置靜脈留置針，葡酸鈣2.5mg/Kg以每分鐘10ml靜脈推注，實驗前0min及輸完第2，5，15，30min采血，分別測降鈣素、癌胚抗原、降鈣素原、PTH、血鈣、血磷判定：男性：基礎降鈣素>68pg/ml,激發>544pg/ml，MTC

基礎降鈣素>8pg/ml,激發>192pg/ml，CCH或MTC

女性：基礎降鈣素>26pg/ml,激發>79pg/ml，MTC

基礎降鈣素>10pg/ml,激發>55pg/ml，CCH或MTC第三十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日高鈣刺激實驗NOGENDERAGEBASALCt.PEAKCt.Pathology1F5524.57671.36PTC,HT2F5412.89233.87GOITER,HT3F4336.61769.88CCH4F5812.9212.21HTBasalCt=10-100pg/ml(N=4):未發表資料第三十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日Thyroid200921:1199甲狀腺結節常規檢測血清降鈣素？仍有爭議薈萃分析N=71948個甲狀腺結節，發現MTC280例0.39%第四十頁，共五十七頁，2022年，8月28日甲狀腺髓樣癌治療早期手術治療，甚至預防性甲狀腺切除術式：甲狀腺全切+中央組淋巴結切除+/-頸側區淋巴結清掃晚期髓樣癌可選用酪氨酸激酶抑制劑治療

范德他尼EGFR/VEGFR2/RET

卡博替尼VEGFR2/MET/RETRomanetal.Cancer(2006)vol.107,pp.2134-42第四十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日甲狀腺髓樣癌預后因素129例患者就診時已存在或既往手術病理證實為甲狀腺髓樣癌，發生遠處轉移11例，轉移部位：肺5例，肝臟3例，骨3例，死亡6例，腫瘤進展的危險因素如下OR值P值包膜侵犯3.504.000T分期2.465.050淋巴結轉移3.237.032遠處轉移5.349.004CEA倍增5.556.008未發表資料第四十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日MEN2---嗜鉻細胞瘤64例存在腎上腺嗜鉻細胞瘤，其中雙側病灶49例，惡性嗜鉻細胞瘤4例，2例發生肺部轉移。死亡7例，其中5例死于高血壓腦卒。治療原則：髓樣癌伴嗜鉻，應先行嗜鉻切除術。雙側嗜鉻細胞瘤右肺近膈面轉移灶未發表資料第四十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日MEN2---甲狀旁腺功能亢進患甲狀旁腺瘤13例，均為MEN2A患者，血鈣中位數2.605mmol/l（），PTH中位數173.49ng/ml（）。12/13例患者行甲狀旁腺次全切除術（術中探查所有4個甲狀旁腺，切除3個半），術后血鈣及PTH均降至正常。未發表資料第四十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日MEN2---治療原則腫瘤治療原則甲狀腺髓樣癌若同時伴有腎上腺嗜鉻細胞瘤，應先行腎上腺嗜鉻細胞瘤切除術行甲狀腺全切及頸淋巴結清掃術，清掃范圍至少包括Ⅵ區頸部淋巴結，影像學或細針穿刺提示可疑的頸區。術后根據甲狀腺功能予左旋甲狀腺素片替代治療。無法手術切除的患者，可以建議參加藥物臨床試驗或行姑息治療伴局部放療。嗜鉻細胞瘤

手術治療，術前a-腎上腺素能阻滯劑控制血壓，

手術方式同散發腎上腺嗜鉻細胞瘤。甲狀旁腺甲旁腺全切或者3.5個腺體切除，考慮原位或前臂種植同時切除胸腺不推薦微創手術第四十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日Adaptedfrom:Drosten&Putzer,NatureClinicalPracticeOncology3:564(2006)1993RET1987Chromosome101990Centromere1993500kbRegionTheRETproto-oncogeneencodesatrans-membranereceptortyrosinekinase(RTK)MEN2致病基因的發現歷程第四十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日REarrangedduringTransfection(RET)Genehas21exonsAlternativesplicingmakes3isoformsReceptortyrosinekinase,expressedinneuralcrestderivedcellsEssentialfordevelopment:EntericnervoussystemsKidneyInactivatingmutationscauseHirschsprungdisease(HSCR)Activatingmutationscausecancer,likeMTCAdaptedfrom:Drosten&Putzer,NatureClinicalPracticeOncology3:564(2006)第四十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日NormalActivationofRET

Adaptedfrom:Drosten&Putzer,NatureClinicalPracticeOncology3:564(2006)RegulatedGrowthandSurvivalReceptoractivatedDimerizationAutophosphorylationActivationofSignalingPathwaysLigandBindsCo-ReceptorGDNFGDNF第四十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日ReceptoractivatedDimerizationAutophosphorylationActivationofSignalingPathwaysLigandBindsCo-ReceptorConstitutiveActivationofMutantRETUnregulatedGrowthandSurvival,CCH,MTCGeneticMutationGeneticMutationAdaptedfrom:Drosten&Putzer,NatureClinicalPracticeOncology3:564(2006)第四十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日RET

基因突變與臨床表型高度相關Note:Inadditiontothesemissensemutationthereare6reporteddeletionmutationsoccurringintheCysteinerichregionExonCodon/MutationsFMTCMEN2AMEN2BsMTC5G321R+8G533C+10R600QK603EY606CC609R/G/S/YC611R/G/F/S/W/YC618R/G/F/S/YC620R/G/F/S/W/Y+++++++++++11C630R/F/S/YC634R/G/F/S/W/YS649LK666E++++++13E768DQ781RL790FY791FN777S++++++14V804L/M++15A883FS891A+++16R912PM918T++第五十頁，共五十七頁，2022年，8月28日NRE2011不同突變位點髓樣癌的最早發病年齡Cys630Arg:12monthCys634Tyr:10monthM