免疫細胞膜分子第一頁，共五十七頁，2022年，8月28日第二頁，共五十七頁，2022年，8月28日

第七章免疫細胞膜分子—主要組織相容性復合體

第一節MHC的基因構成與功能

第二節HLA多態性的遺傳特點第三節HLA在醫學上的意義第四節移植免疫第五節其他免疫細胞膜分子第三頁，共五十七頁，2022年，8月28日概述組織相容性抗原：通過移植鑒定與組織相容性有關的抗原。代表同種特異性。主要組織相容性抗原系統MHS：能引起較強移植排斥反應的抗原系統。主要組織相容性復合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)：表達于脊椎動物有核細胞表面的一類具有高度多態性、含有多個基因座位，緊密連鎖的基因群。第四頁，共五十七頁，2022年，8月28日人類白細胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)：人類主要組織相容性抗原。第五頁，共五十七頁，2022年，8月28日

第一節MHC的基因構成與功能一.小鼠H-2復合體定位：第17號染色體構成：K、I、S、D/L等位基因區I第六頁，共五十七頁，2022年，8月28日第七頁，共五十七頁，2022年，8月28日

根據編碼分子不同分成三類：Ⅰ類基因：

K、D、L位點---編碼Ⅰ類分子的α鏈，各含20個以上的復等位基因，決定排斥反應是否發生。

Ⅱ類基因：

I位點I-A亞區---編碼Ⅱ類分子Aα和Aβ鏈

I-E亞區---編碼Ⅱ類分子Eα和Eβ鏈III類基因：

S區（I區與D區之間）---編碼C4、C2、B因子及TNF等

Ir基因（免疫應答基因，immuneresponsegene),位于Ⅰ區

Ia抗原（I區相關抗原，Iregionassociatedantigen),Ir基因編碼產物第八頁，共五十七頁，2022年，8月28日二.人類HLA復合體

定位：第6號染色體短臂分成三類基因區：

Ⅰ類基因：經典—B、C、A位點非典型—E、F、G位點等產物能調節NK殺傷活性。

Ⅱ類基因：經典—DP、DQ、DR位點非典型—DN、DM、DO位點等

Ⅲ類基因：C4、C2、B因子、TNF、HSP70等36

第九頁，共五十七頁，2022年，8月28日LMP巨大多功能蛋白酶基因largemultifunctionalprotease降解內源性抗原肽。

TAP抗原肽運載體基因transportersofantigenpeptides內源性抗原提呈，將抗原肽轉運至內質網。第十頁，共五十七頁，2022年，8月28日Tapasin:TAP結合蛋白Cyp21:2l-羥化酶第十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日

（一）HLA-Ⅰ類分子的分布、結構和功能

1.分布：有核細胞、血小板和網織紅細胞表面。

2.存在形式：膜結合：不同的組織細胞表達Ⅰ類分子的量不同，如：淋巴細胞(最多)，腎、肝臟及心臟

(其次)，神經組織(很少)。可溶性：存在于血清、初乳和尿液等體液中。

瘧原蟲---紅細胞第十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日2.結構：

二條多肽鏈(非共價鍵連接的糖蛋白,Ig超家族成員)：

◆鏈（重鏈）：

340個氨基酸殘基，分子量44kDa，MHC-Ⅰ類基因編碼，具有高度多態性。胞外區---1、2功能區，抗原結合部位；3功能區，CD8分子結合部位；跨膜區胞內區

◆2-微球蛋白（2m）：分子量12kDa，不是MHC編碼的產物，由15號染色體基因編碼。(小鼠12號）它以非共價鍵與重鏈的胞外部分相互作用，不插入細胞膜而游離于細胞外，以非共價鍵附著于α3功能區上。β2微球蛋白與α1、α2、α3片段的相互作用對維持I類分子天然構型的穩定性及其分子表達十分重要。

第十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日長2.5nm、寬lnm、深1.1nm的槽狀結構，可與伸展的8肽或螺旋12肽組成的抗原多肽結合。第十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日第十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日

3.生物學功能：（1）參與內源性抗原的遞呈（誘導對病毒感染細胞和腫瘤細胞的殺傷和溶解）；6種MHC-I

（2）作為CD8+T細胞的識別分子（CD8的配體）；（3）參與胸腺內T細胞的分化、發育；（4）參與NK細胞的活化或抑制；（5）誘導同種移植排斥反應。誘導宿主抗移植物第十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日第十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日

（二）HLA-Ⅱ類分子的分布、結構和功能

1.分布：（1）APC---B細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細胞；

（2）激活的T細胞，精子和血管內皮細胞。

第十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日

2.結構：兩條異質多肽鏈(非共價鍵連接的糖蛋白，Ig超家族成員)：各230Aa

鏈：1和2功能區

鏈：1和2功能區1和1---抗原肽結合部位，決定Ⅱ類分子的多態性；

2---CD4分子結合部位。第十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日MHC-Ⅱ類分子結合的抗原肽較大，可達14個氨基酸的肽鏈。

α1和β1

第二十頁，共五十七頁，2022年，8月28日第二十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日

3.生物學功能：（1）參與外源性抗原的遞呈；（2）作為CD4+T細胞的識別分子（CD4的配體）；（3）參與胸腺內T細胞的分化、發育；（4）參與免疫應答調節---Ir基因產物調節；(immuneresponsegene,免疫相關基因).其編碼的抗原為Ia抗原(Iregionassociatedantigen),主要分布在B。（5）誘導同種移植排斥反應。移植物抗宿主同種異型抗原，可誘導同種反應的發生，典型的例子是體外的同種異型混合淋巴細胞反應和體內同種移植排斥反應。在這兩種情況下，反應性T細胞對非已MHC抗原的識別不受自身MHC限制。第二十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日免疫調節非T細胞（M?

、B細胞等）在體外能誘導自身T細胞發生增殖反應，稱為自身混合淋巴細胞反應（auto—logousmixedlymphocytereaction，AMLR）。在AMLR中非T細胞表面的刺激決定簇是HLA—DQ抗原。自身反應性T細胞激活后可表達HLA—DR抗原，后者又可作為刺激決定簇激活某些T細胞。一般認為，AMLR代表體內免疫細胞間的一種調節機制，有助于維持免疫自穩，第二十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日受者第二十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日環孢素（CsA），可以有效地特異性抑制淋巴細胞反應和增生第二十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日第二節HLA多態性的遺傳特點一、單倍型遺傳

HLA復合體是緊密連鎖的，連鎖在一條染色體上的等位基因的特殊組合稱為一個單倍型（haplotype）。當親代的遺傳信息傳給子代的時候，HLA單倍型作為一個單位遺傳下去，子女的HLA染色體中，其中一個單倍型與父親相同，另一個與母親相同。

第二十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日在兄弟姐妹之間比較HLA單體型型別只會出現下列三種可能性：①兩個單體型完全相同的機率為25％。②兩個單體型完全不同的機率為25％。③有一個單體型相同的機率為50％。這一遺傳特點可應用于器官移植中供者的選擇和法醫中的親子鑒定。

第二十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日

二、多態性：指隨機婚配的群體中存在兩種以上的等位編碼基因，原因——復等位基因（基因型可達108之多）數目2991

共顯性表達（表型的多樣化，達到107數量級）共有224個基因座位,其中128個為功能性基因,96個為假基因

A基因---約55種；

B基因---約50種；

C基因---約10種；

DR基因---約23種；

DQ基因---約9種；

DP基因---約6種。第二十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日三、連鎖不平衡性（linkagedisequilibrium）

HLA復合體上各等位基因都有各自的基因頻率。實際上，連鎖的基因不是隨機組合在一起，而是某些基因比其它基因更多或更少地連鎖在一起，從而出現連鎖不平衡。在HLA復合體中已發現有50對以上等位基因顯示連鎖不平衡。

PA2=0.30，PB46=0.05，理論PA2B46=0.015，實際P=0.04多態性與連鎖不平衡以一對矛盾形式在群體中存在。多態性使群體中的個體保持其個體特異性以相互區別，連鎖不平衡則造成某些個體間的相似甚至完全相同。

第二十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日

第三節HLA在醫學上的意義

一.器官移植移植成敗的關鍵是供受者間主要組織相容性抗原的相容程度。

HLA配型：組織相容性試驗對供、受者HLA進行鑒定。HLA-II相匹配比I重要，DP對移植物長期存活有重要意義。例：腎移植---HLA－DR

、B、A。

第三十頁，共五十七頁，2022年，8月28日

二.HLA與疾病的關系R.R(relativerisk，相對危險率)=R.R值越大相關性越強。>3有意義具有疾病相關HLA抗原的個體與缺乏這種抗原的個體相比發生該種疾病的機會。舉例：（1）91%以上的北美白人強直性脊柱炎與B27

（2）胰島素依賴性糖尿病（IDDM）與DR3、DR4

某些基因的存在反映了個體易感或抵抗某些疾病的傾向，而這些基因不一定是直接引起疾病的遺傳因素。(P+具有某種抗原的病人數，P-不帶此抗原的病人數

C+帶正常，C-不帶）。美國患該病的高加索人種90%具有HLA-B27，美國高加索人種對照者的具有率接近9%。HLA-B27見于48%的患強直性脊椎炎的美國黑人，只見于2%美國黑人對照者，則RR=45。P+×C-P-×C+第三十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日余60種疾病第三十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日第三十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日強直性脊柱炎腰段強直性脊柱炎。椎體呈方形，小關節間隙狹窄或消失，關節面模糊不清。椎旁韌帶骨花練成竹節樣第三十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日第三十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日

三.HLA與腫瘤的關系

1.惡性腫瘤細胞---HLA-Ⅰ類分子表達減少或缺乏，腫瘤細胞逃逸免疫監視。實際應用：INF-

促進腫瘤細胞HLA-Ⅰ類分子表達增強CD8+CTL細胞的特異性殺傷。

2.自身免疫病：Graves病患者的甲狀腺上皮細胞、原發性膽管肝硬化患者的膽管上皮細胞、I型糖尿病患者的胰島β細胞等均可發現HLA-II類抗原異常表達。其機制可能是局部感染誘生IFN-γ,后者誘導II類抗原表達。

ThMHC與信號傳遞第三十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日

四.HLA檢測在法醫學上的應用在基因和所編碼產物二個水平同時檢測HLA基因型，可進行親子關系及死亡者身份等方面的法醫學鑒定。

在中國人中,單獨使用HLAＡ,Ｂ,Ｃ分型排除親子關系的概率可達90%左右,超過ABO,MN,P,Rh,Lewis等11個紅細胞血型系統及Gm,Km,Bf,HP等8個血清型系統的總排除概率80%。1876年,Lombroso某些人具有犯罪本質,但并非所有該本質的都犯罪。實驗組HLAA3抗原頻率比正常對照組明顯增高,推測具有HLAA3基因座的人可能較對照組的人具有暴力傾向。HLAB15抗原頻率低于正常對照組的抗原頻率,即攜有該抗原的人群可能不易犯罪。第三十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日五.HLA分型在人類學研究方面的應用

HLA基因遺傳的連鎖不平衡，導致不同人種、民族或不同地域的人群的HLA單元型基因表達特點不同。如：中國人和日本人中A1極少;白種人極多；黑種人獨具AW43，卻無A11及B27。第三十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日一、器官移植排斥的類型

二、移植排斥的機制第四節移植免疫1954年，JosephE.Murray成功地進行第一例腎移植，NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1990NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1988Elion(1/3),GeorgeH.Hitchings(1/3)免疫抑制劑的發現azathioprine。第三十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日一、器官移植排斥的類型（一）宿主抗移植反應（hostversusgraftreaction，HVGR）受者對供者組織器官產生的排斥反應稱為宿主抗移植物反應。根據移植與宿主的組織相容程度，以及受者的免疫狀態，移植排斥反應主要表現為三種不同的類型。第四十頁，共五十七頁，2022年，8月28日1.超急排斥（hyperacuterejection）(1)一般在移植后24小時發生。(2)主要由于ABO血型抗體或抗MHC-I類抗體引起的。受者反復多次接受輸血，妊娠或既往曾做過某種同種移植，其體內就有可能存在這類抗體。(3)超急排斥一旦發生，無有效方法治療，終將導致移植失敗。第四十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日2.急性排斥（acuterejection）是排斥反應中最常見的一種類型，一般于移植后數天到幾個月內發生，進行迅速。細胞免疫應答是急性移植排斥的主要原因，CD4+T（TH1）細胞和CD8+Tc細胞是主要的效應細胞。第四十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日3.慢性排斥（chronicrejection）一般在器官移植后數月至數年發生，主要病理特征是移植器官的毛細血管床內皮細胞增生，使動脈腔狹窄，并逐漸纖維化。慢性免疫性炎癥是導致上述組織病理變化的主要原因。第四十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日第四十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日(二)移植物抗宿主反應（graftversushostreaction，GVHR）GVHR的發生需要一些特定的條件：宿主與移植物之間的組織相容性不合；移植物中必需含有足夠數量的免疫細胞；宿主處于免疫無能或免疫功能嚴重缺損狀態。GVHR主要見于骨髓移植后。此外，脾、胸腺移植時，以及免疫缺陷的新生兒接受輸血時，均可發生不同程度的GVHR。第四十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日二、移植排斥的機制（一）移植排斥的遺傳學基礎主要組織相容性抗原是引起移植排斥的主要抗原，它在不同的動物中有不同的命名。人為人類白細胞抗原，即HLA抗原。小鼠為H-2抗原。狗為DL-A，雞為B系統。黑猩猩為ChLA等。引起移植免疫應答的抗原稱為移植抗原，又稱組織相容性抗原。根據抗原性的強弱及引起移植排斥反應的強度，組織相容性抗原又可分為主要組織相容性抗原和次要組織相容性抗原。第四十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日其他同種異型抗原人類ABO血型抗原某些組織特異性抗原移植排斥反應強度:皮膚＞腎＞心＞胰＞肝血管內皮細胞（VEC）特異性抗原皮膚的SK抗原:SK抗原常與自身MHC抗原結合，以復合物的形式存在，可通過直接識別的方式激發受者T細胞介導的免疫應答，導致移植排斥反應的發生。第四十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日1.HLA及HLA抗原與移植排斥有關的主要是HLA-I類、II類基因編碼的HLA-I、II類抗原，這些分子都是糖蛋白。

HLA-I類抗原廣泛分布于白細胞等所有的有核細胞表面。HLA-II類抗原分布較局限，主要存在于B細胞、單核巨噬細胞系統的細胞，上皮細胞及內皮細胞表面。第四十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日2.H-2和H-2抗原I類分子是Tc細胞識別的移植抗原，在移植排斥中起重要作用；和HLA抗原一樣，小鼠H-2類抗原廣泛分布于各種組織、細胞的膜表面，不同的是小鼠成熟紅細胞表面也有H-2抗原，而人紅細胞表面不存在HLA抗原。H-2II類抗原也是選擇性地存在于B細胞和抗原呈遞細胞上。其它少數細胞，如內皮細胞、精子和激活的T細胞上也有H-2II類抗原的表達。II類抗原與處理過的外源性抗原肽結合，對激活TH細胞具有重要作用。因此也是移植排斥的重要抗原。第四十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日3.次要組織相容性抗原某些純系小鼠中，雄鼠移植到雄鼠，或從雌鼠移植到雄鼠的移植物不會受到排斥，但雄性小鼠的移植物在同系雌鼠中有相當高的排斥發生率。所以對這種不相容性的最簡單的解釋就是，Y染色體可以編碼一種決定組織相容性的抗原，即H-Y抗原，屬次要組織相容性抗原。次要組織相容性抗原可引起程度不同的，較弱的移植排斥反應，因此除同卵雙生子之間的器官移植外，其他HLA相合的器官移植仍有相當比例的排斥反應發生。第五十頁，共五十七頁，2022年，8月28日(二)、移植排斥的免疫學基礎同種異基因器官移植后，由于供、受者之間的組織相容性抗原不同，它們可以刺激相互的免疫系統，引起宿主抗移植物或移植物抗宿主的移植排斥。第五十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日1.細胞在移植排斥中的作用細胞免疫應答是移植排斥的主要機制；CD4+的TD細胞和CD8+的Tc細胞是主要的效應細胞。2.抗體在移植排斥中的作用抗體激活補體參與移植排斥抗體通過ADCC作用參與移植排斥增強抗體與移植排斥抗體參與排斥反應，但在某些條件下可保護移植物不被排斥，這種抗體稱為增強抗體。可與移植物上的抗原結合，但不激活補體，也不產生細胞毒，并可阻斷其它抗體或免疫效應細胞對移植物的攻擊，從而可防止或延緩排斥反應的發生，此類抗體又稱為封閉抗體.抗體還可與移植物釋放的大量可溶性抗原結合，形成免疫復合物，可封閉移植物抗原，從而阻止受者免疫細胞對移植物抗原的識別和攻擊，使移植排斥減弱或不產生，這種作用稱為免疫增強作用

第五十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日

第五節