免疫抑制劑在移植中的作用第一頁，共四十六頁，2022年，8月28日概述眾所周知，器官移植的中心問題就是如何能夠抑制移植物的排斥反應。因此，如何合理的應用免疫抑制劑是維持移植物的良好功能的關鍵第二頁，共四十六頁，2022年，8月28日免疫反應

1．感應期為處理和識別抗原的階段；先由巨噬細胞吞噬和處理，在胞漿內降解、消化之，暴露出活性部位而與巨噬細胞mRNA結合形成復合體，使T、B細胞得以識別。2．增殖分化期抗原-mRNA復合體能刺激B或T細胞，使其轉化為免疫母細胞并進行增殖。B細胞增殖分化為漿細胞，可合成多種免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgD、IgE等抗體。T細胞增殖分化為致敏小淋巴細胞，分別對相應抗原起特異作用。第三頁，共四十六頁，2022年，8月28日3．效應期

致敏小淋巴細胞或抗體再次與抗原相反應，產生細胞免疫或體液免疫效應。致敏小淋巴細胞再受抗原刺激時，可有直接殺傷作用或釋放淋巴毒素、炎癥因子等免疫活性物質，使抗原所在細胞破壞或發生異體器官移植的排異反應等。這稱為細胞免疫。抗原與抗體結合，直接或在補體協同下破壞抗原的過程稱為體液免疫。不論細胞免疫或體液免疫，其最終效果都是消除抗原，保護機體。

第四頁，共四十六頁，2022年，8月28日第五頁，共四十六頁，2022年，8月28日同種免疫的三種信號模式第一信號：TCR識別由MHC分子遞交的抗原肽之后，通過TCR/CD3復合體傳遞抗原特異性識別信號第二信號：以CD28為主的細胞表面輔助分子，通過識別相應配體B7傳遞非特異性協同刺激信號第六頁，共四十六頁，2022年，8月28日抗原激活信號胞內傳導

兩條主要途徑磷脂酰肌醇途徑：甘油二脂（DAG）→

蛋白激酶C（PKC）→轉錄因子（NF-κB）三磷酸肌醇(IP3)→

鈣調磷酸酶→轉錄因子NF-ATMAP激酶相關途徑：ras→Raf→MAP激酶→轉錄因子AP-1第七頁，共四十六頁，2022年，8月28日T細胞激活→IL-2和IL-2受體（CD25）的α鏈開始分泌→二者結合→啟動β和γ鏈所介導的第三信號轉導通路→活化蛋白酪氨酸激酶（Jak)→二者結合招募PI3激酶→啟動mTOR→激活周期性依賴性激酶（CDK2）→激活周期素（cyclinsE)→使細胞進入分裂周期→T細胞開始分裂→排斥反應第八頁，共四十六頁，2022年，8月28日第九頁，共四十六頁，2022年，8月28日排斥反應的效應和損害

廣泛持續的炎癥是急性排斥的病理特點干擾血管功能：改變毛細血管的通透性

破壞組織結構：侵犯腎小管（腎小管炎）和小動脈的內膜（動脈炎）

炎性細胞釋放的細胞因子引起實質細胞改變，降低其功能，使其更易被免疫系統所識別第十頁，共四十六頁，2022年，8月28日預成抗體：天然抗體（ABO)和非天然抗體(HLA)預存抗體與血管內皮細胞表面的抗原結合Ⅰ（即時結合），激活補體系統，導致超級性排斥反應移植后的體液反應移植物上新的抗原決定簇誘發抗體產生，與血管內皮細胞表面的抗原結合Ⅱ，導致加速性排斥反應第十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日第十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日移植物耐受“不戰而屈人之兵乃上上之策”特性對一些特定的抗原長期不發生免疫反應對其他抗原可發生正常的免疫反應無須采用現行的免疫抑制第十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日清除耐受誘導的胸腺清除機制MHC/自身肽復合物特異性的TCR的胸腺細胞在胸腺內接受通過凋亡引起死亡的信號耐受誘導的外周清除機制高劑量耐受用Fas-L誘導外周清除基因工程病毒載體轉基因第十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日無能輸血效應與無能的作用缺乏共刺激分子過客白細胞清除和無反應性誘導封閉細胞共刺激作用與誘導耐受CTLA-4同種異體移植物在維持耐受中的作用自身的實質細胞提供大量的MHC分子，缺乏共刺激分子第十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日調解/抑制和忽略抑制性細胞的存在盡管有抗原表達，但T細胞卻無反應性第十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日免疫抑制藥物的分類

糖皮質激素

小分子藥物蛋白藥物DepletingantibodiesNondepletingantibodies和融合蛋白靜脈內免疫球蛋白第十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日第十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日小分子藥物硫唑嘌呤：體內轉化為六巰基嘌呤，再轉化為六硫代次黃嘌呤核苷酸，整合入細胞DNA分子中，干擾嘌呤核苷酸的合成和代謝，及RNA的合成及功能其他機制包括：轉協同刺激信號為凋亡信號。對于初次免疫反應有抑制作用，而對于再次反應無作用，因此僅用作預防排斥反應。發明環孢素后其退為二線用藥第十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日鈣調神經素抑制劑

環孢素A：藥理學特點：小腸上段吸收，移植術后初期吸收較低，4-26%，后期吸收明顯增加，50%以上作用機理：與cyclophilin結合成復合物→在與鈣調磷酸酶結合→NF-AT不能脫磷酸根→轉錄失效→T細胞無法激活第二十頁，共四十六頁，2022年，8月28日毒性作用腎毒性：血栓素釋放增加，腎血管痙攣收縮高血壓：腎素-血管緊張素-醛固酮系統糖尿病：抑制胰島細胞功能高膽固醇血癥：增加脂蛋白和膽固醇的合成高尿酸血癥：影響近曲小管的重吸收功能高鈣血癥：抽搐，驚厥，震顫其他：多毛，唑瘡，齒齦增生，肝功能損害第二十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日FK506作用機理：與FK結合蛋白結合，余同CsA，作用使后者的10-100倍，排斥反應發生較少但最近的報道二者的效果差不多。更容易產生移植后的糖尿病。FK506要比環孢素產生更多的BK相關的多瘤病毒腎病，特別是合用MMF。移植后衡量應用FK506和環孢素的標準還是依賴于個體第二十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日次黃嘌呤核苷一磷酸鹽脫氫酶抑制劑

驍悉（Mycophenolatemofetil,霉酚酸酯，嗎替麥考酚酯）是一種新型的免疫抑制劑，其活性成份為次黃嘌呤5’磷酸脫氫酶抑制劑-霉酚酸。后者則是三磷酸鳥苷（GTP）合成的限速酶。由于激活的T、B淋巴細胞的增殖高度依賴于嘌呤的合成途徑，而其它細胞則可通過替代途徑增殖。因此，霉酚酸酯可選擇性抑制淋巴細胞的增殖。除此之外，驍悉尚可抑制新血管的形成、抗體的產生及淋巴細胞表面糖蛋白分子（如粘附因子）的表達

第二十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日

MMF與硫唑嘌呤相比，最大的特點是沒有肝毒性、腎毒性和骨髓抑制作用，亦無致高血壓、糖尿病、胰腺炎及骨質疏松等副作用MMF與環孢素A等免疫抑制劑合用時，抑制排斥反應的同時可減少皮質類固醇、抗淋巴細胞抗體的用藥次數，降低這些藥物引起的非免疫反應毒性MMF的常見副作用胃腸道反應，包括腹瀉、惡心和胃腸炎造血系統毒性，尤其是白細胞減少和貧血感染，MMF和其他免疫抑制劑聯合應用時，可能引發機會感染第二十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日雷帕霉素

盡管RAPA和FK506為結構相似的大環內酯類抗生素，結合在相同的免疫親和蛋白（immunophilin）FKBP12上，形成RAPA-FKBP12復合物，但卻有非常不同的免疫抑制機制。FK506抑制T淋巴細胞由G0期至G1期的增殖，而RAPA則通過不同的細胞因子受體阻斷信號傳導，阻斷T淋巴細胞及其他細胞由G1期至S期的進程

第二十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日CsA和FK506與藥物源性的腎功能障礙有關，特別是在移植腎功能延遲恢復的過程中治療上應盡量避免有腎毒性的藥物！尚未發現RAPA有明顯的腎毒性Hong等應用RAPA于6名移植腎功能延遲恢復的高危腎功能受者，2～12mg/day，血藥濃度10～20ng/ml結果：最初2個月，無一例患者出現急排、細胞因子釋放綜合癥或過敏反應。所有病人在術后8周內腎功能恢復研究者認為移植術后早期應用RAPA可避免應用CsA，促進器官缺血及再灌注損傷的恢復第二十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日RAPA單獨給藥的劑量，與聯合CsA或FK506等藥物使用的劑量區別較大。維持的血藥濃度亦各有差別Groth等以RAPA為基礎免疫抑制治療，RAPA初始劑量16-24mg/m2/day，隨后7-10天8-12mg/m2/day，血藥濃度30ng/ml，2個月后調整RAPA用量直至血藥濃度穩定在15ng/ml。前12周每周監測血藥濃度1次，之后每月監測1次。研究發現，RAPA血藥濃度與藥物毒性成正比，但其副作用是可逆的。Groth認為血藥濃度保持10-20ng/ml為宜。第二十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日RAPA與FK506聯合應用，血藥濃度保持6-12ng/ml，可降低急性排斥率，毒性小肝、腎、胰腺移植病人，服用5mg/dayRAPA及低劑量FK506（0.03mg/kg/day）預防急性排斥，各自濃度水平維持3-7及6-12ng/ml，取得非常滿意的移植物功能與CsA合用時，RAPA用量較單獨使用時少，建議RAPA濃度維持于5-15ng/ml，同時CsA用量亦可減少，但CsA濃度最少要維持50-150ng/ml第二十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日二氫孕酮脫氫酶抑制劑

二氫孕酮脫氫酶是嘧啶合成的關鍵酶，leflunomide(來氟米特）是二氫孕酮脫氫酶抑制劑，已批準在風濕炎中，但尚未廣泛應用于移植中。該藥活性代謝產物A771726通過轉化FK778，已應用在二期臨床中。FK778可減少BK相關的多瘤病毒，并且胃腸道副反應比MMF低。但是他的非免疫毒性如貧血也值得關注

第二十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日FTY720FTY720是一種新型移植用藥。磷酸化后的FTY720可作為1-磷酸鞘氨醇受體阻滯劑，從而減少淋巴細胞在血液和外周組織，包括炎性病灶和移植物的再次循環誘導淋巴細胞凋亡加速外周循環的成熟淋巴細胞歸巢抑制T細胞從胸腺向外周血循環的轉移第三十頁，共四十六頁，2022年，8月28日FTY720可使天然及活化的CD4和CD8T細胞及B細胞從血液進入外周淋巴結，但與淋巴細胞清除藥物不同的是，它不會永遠消滅這些細胞正常大鼠單次口服FTY7200.1mg/kg-10mg/kg，用藥3小時內外周淋巴細胞數明顯下降，1到2周后完全恢復正常FTY720第三十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日高選擇性作用于外周淋巴細胞，既不減少外周單核細胞、粒細胞及紅細胞的數目，也不損傷淋巴細胞對機體病毒感染后的活化、增殖和免疫記憶功能。不抑制混合淋巴細胞反應的細胞增殖，也不抑制TCR和LFA-1、VLA－4、CD28的協同刺激純化T細胞引起的增殖，這與傳統的免疫抑制劑形成鮮明的對比FTY720第三十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日體內及體外試驗證明，FTY720對抗原處理與抗原呈遞、淋巴細胞增殖及效應功能無直接影響FTY720與CsA、雷帕霉素、FK506沒有相互作用，這些都決定了兩者之間可能存在協同作用，并且由于傳統免疫抑制劑用量的減少而降低其毒副作用FTY720第三十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日第三十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日Depletingantibodies多克隆抗胸腺細胞球蛋白是用人的淋巴細胞免疫馬或兔血清后，產生IgG，耗盡毒性抗體，如抗血小板和紅細胞的抗體作為一種誘導劑，多克隆抗胸腺細胞球蛋白通常用3-10天產生較廣泛且持久的淋巴細胞減少，可持續一年免疫缺陷的并發癥即其毒副作用，如血小板減少、細胞因子釋放綜合癥、血清病或過敏反應第三十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日ALEMTUZUMAB

人源化的抗CD52的單克隆抗體，可大量消耗淋巴細胞的數量。已批準用于治療難以控制的B細胞性慢性淋巴細胞白血病，但尚未用于移植中小部分移植研究中，此藥可誘導耐受有人認為雷帕霉素和ALEMTUZUMAB合用可誘導耐受。這種聯合與排斥反應的發生有關，包括抗體介導的排斥副作用：首劑反應，白細胞減少，貧血，全血細胞減少，自身免疫病，溶血性貧血，血小板減少第三十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日Rituximab(美羅華)

可減少許多B細胞已批準治療難治性的非何杰金淋巴瘤，包括治療移植術后的淋巴細胞增生癥作為非標準用藥與其他主要的免疫抑制劑、血漿置換及靜脈注射免疫球蛋白合用來抑制嚴重的自身抗體反應這種藥應用于治療抗體介導的排斥反應和一些嚴重的T細胞介導的排斥反應，在移植前抑制自身抗體的形成，再次需要對照組試驗證實第三十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日Nondepletingantibodies和融合蛋白

舒萊（Simulect，或BasiliXimab）是一種新型的嵌合性人／鼠單克隆抗體，能特異性抑制T細胞介導的免疫應答，對抗排斥反應特異性地與活化的T淋巴細胞表面的白介素-2受體（IL-2R）的α亞單位（Tac／CD25）相結合。由于該抗體大部分是IgG，但同時也保留了小鼠的鼠源性高變區，作用時由此高變區同CD25進行識別，然后進行抗原-抗體的中和反應，發揮免疫學作用第三十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日成人若采用術前2小時，術后第4天分別給藥20mg，舒萊在IL-2R上的飽和度持續達4～6周，90％以上外用血中的T細胞上的IL-2R在術后30～45天內不能與IL-2結合，而4～6周正是急性排斥發生的高峰期，因而可產生最佳抗排斥效果小兒若按12mg／m２，同樣方法給藥，對外周血T細胞上IL-2R抑制可達29天塞呢哌（Zenapax，或Daclizumab）第三十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日LEA29Y

LEA29Y是一個二級的細胞毒性T細胞相關抗原-4（CTLA-4）免疫球蛋白，是一種通過免疫球蛋白的Fc段與CTLA-4結合的融合蛋白盡管CTLA-4表現出與CD28家族成員的共同特征，

但是CTLA-4（CD152）傳遞的是抑制性信號。CTLA-4與B7-1/2結合較CD28具有較高的親和力（μΜ對4.0μΜ），相差40-100倍第四十頁，共四十六頁，2022年，8月28日第四十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日其他藥物