免疫學細胞應答第一頁，共五十二頁，2022年，8月28日第十二章T淋巴細胞介導的細胞免疫應答Tcellmediatedimmuneresponse省高校免疫學重點實驗室2第二頁，共五十二頁，2022年，8月28日機體受抗原刺激后，體內抗原特異性淋巴細胞識別抗原，發生活化、增殖、分化，進而表現出一定生物學效應的全過程。適應性免疫應答

類型細胞免疫應答-----T細胞體液免疫應答-----B細胞3第三頁，共五十二頁，2022年，8月28日相關內容復習T細胞的發育分化：表達一種功能TCR；經歷兩次生死選擇：陽性和陰性選擇；發生三次表型變化：雙陰、雙陽、單陽。T細胞表面重要的膜分子：①TCR-CD3復合物②CD4和CD8③CD28（CTLA4）-CD80/86。APC的概念、種類和特點；抗原提呈的MHC-I類分子途徑和MHC-II類分子途徑。4第四頁，共五十二頁，2022年，8月28日5第五頁，共五十二頁，2022年，8月28日6第六頁，共五十二頁，2022年，8月28日概述一、細胞免疫應答：

T細胞介導的免疫應答，從初始T細胞接受抗原刺激到分化成效應T細胞并將抗原清除的過程。二、過程（三個階段）：

T細胞特異性識別抗原階段

T細胞活化、增殖和分化階段效應性T細胞的產生及效應階段主要內容7第七頁，共五十二頁，2022年，8月28日抗原識別（antigenrecognition）初始T細胞膜表面的受體TCR與APC表面的抗原肽-MHC分子復合物特異結合的過程。

T細胞特異活化的第一步。MHC限制性（MHCrestriction）

TCR在特異性識別APC所提呈的抗原肽的過程中，必須同時識別與抗原肽形成復合物的MHC分子。第一節T細胞對抗原的識別8第八頁，共五十二頁，2022年，8月28日一、APC向T細胞提呈抗原的過程MHCII+肽外源性抗原CD4+Th細胞APCMHCI+肽內源性抗原CD8+T細胞APC9第九頁，共五十二頁，2022年，8月28日二、APC與T細胞的相互作用（一）T細胞與APC的非特異性結合（二）T細胞與APC的特異性結合10第十頁，共五十二頁，2022年，8月28日（一）T細胞與APC的非特異性結合粘附分子配對；作用可逆且短暫;T細胞從抗原肽-MHC復合物中篩選相應的特異性抗原肽；未能識別特異性抗原肽的T細胞與APC分離，再次進入淋巴細胞循環。LFA-1ICAM-1CD2LFA-3TCellAPC“相互選擇”的過程11第十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日（二）T細胞與APC的特異性結合TCR

識別MHC-抗原肽復合分子TCellAPCICAM-1LFA-3LFA-1CD2TCRMHCTCR-CD3+肽-MHC復合物

CD4/CD8輔助受體：

LFA-1/ICAM-1：共刺激分子：

12第十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日中心是TCR與抗原肽-MHC復合物，以及T的輔助分子（CD4、CD8分子）和相應配體，周邊是粘附分子。APC與T細胞接觸部位形成的特殊結構----免疫突觸，又稱T細胞突觸（Tcellsynapse）。免疫突觸

（immunologicalsynapse

）13第十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日免疫突觸形成的三個階段MHC-肽CD4TCRCD4TCRMHC-肽ICAM-1LFA-1

免疫分子的相互連接⑴MHC-肽CD4TCRICAM-1LFA-1多肽-MHC復合體的移動⑵MHC-肽CD4TCRICAM-1LFA-1LFA-1ICAM-1免疫突觸的形成⑶14第十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日免疫突觸的特征和作用增強TCR和抗原肽-MHC復合物相互作用的親合力促進T細胞信號傳導分子的相互作用；參與T細胞的激活和細胞效應的有效發揮；TCR-CD3+抗原肽-MHCLFA-1/ICAM-1；CD45第十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日第二節T細胞的活化、增殖和分化四、抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化三、T細胞活化信號涉及的靶基因二、T細胞活化的信號傳導途徑一、T細胞活化涉及的分子16第十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日（一）T細胞活化的第一信號（二）T細胞活化的第二信號（三）細胞因子促進T細胞充分活化一、T細胞活化涉及的分子17第十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日㈠T細胞活化的第一信號TCRMHC-肽1TCR-CD3CD4MHC-IITCR識別APC提呈的抗原肽-MHC復合物CD3分子的活化：ITAM酪氨酸磷酸化;Lck、Fyn、ZAP-70的活化，通過級聯反應活化靶基因。形成應答的特異性；誘導表達高親合力的IL-2R。特異性信號TcellAPC18第十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日㈡T細胞活化的第二信號協同刺激分子的配對ICAM-1B7-1（CD80）B7-2（CD86）LFA-1ICAM-1LFA-3B7（CD80/86）CD28CD28LFA-1CD2CTLA-4TCellAPC2表達IL-2？正性信號促進IL-2基因轉錄，穩定IL-2mRNA。抗原識別時缺乏第二信號，則導致T細胞無能（anergy）。19第十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日信號轉導：

TCR胞外區可識別抗原肽，但胞質區很短，需借助CD3、CD4/CD8和CD28等分子的輔助才能將抗原刺激信號傳遞至細胞內部。二、T細胞活化的信號轉導途徑20第二十頁，共五十二頁，2022年，8月28日T細胞活化信號的轉導TCR結合抗原肽PTK激活ITAM磷酸化轉錄因子活化靶基因的轉錄受體交聯ZAP-70活化TCR的位置和構象改變MAPK途徑PLC-途徑21第二十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日抗原刺激（胞外）→細胞內→細胞核→基因轉錄→執行效應22第二十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日基因表達IL-2基因：作為T細胞自分泌生長因子，IL-2基因的轉錄對T細胞的活化是必須的。臨床應用的免疫抑制劑如環孢霉素A和FK506的作用機制就是抑制IL-2基因的轉錄。23第二十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日分化記憶T效應T增殖抗原刺激活化抗原及表位四、抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化IL-2是參與了T細胞活化與增殖的最重要的細胞因子。IL-4，6，10，15，18等也發揮重要作用。第二十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日高親和力IL-2R

低親和力IL-2R中等親和力IL-2RIL-2IL-2受體的三種類型未活化T細胞活化T細胞IL-2選擇性作用于活化T細胞初始T細胞活化T細胞抗原IL-2分泌旁/自分泌第二十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日1.CD4+T細胞的增殖分化Th1+IL-12IFN-γ+IL-4IL-2IFN-IL-4IL-10抑制細胞免疫體液免疫Th0Th2

Th細胞的分化細胞因子促進Th細胞分化Th1和Th2細胞；記憶性T細胞；Th3、Th17細胞；Treg細胞（CD4+CD25+Foxp3+）。26第二十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日生物學效應是殺傷靶細胞，因此初始性CD8+T細胞比CD4+T細胞需要更強的共刺激信號。根據共刺激信號的來源，CTL的活化有兩種方式：

Th細胞依賴性

Th細胞非依賴性2.CD8+T（CTL

）細胞的增殖分化27第二十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日CTL作用的靶細胞多低表達或不表達協同刺激分子；需要專職APC參與加工處理抗原；Th細胞分泌IL-2誘導CTL前體活化。⑴Th依賴性CTL細胞活化2.CD8+T細胞的增殖分化需要APC和Th1的輔助28第二十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日2.CD8+T細胞的增殖分化⑵Th細胞非依賴性：高表達協同刺激分子的病毒感染的DC，無需Th細胞的輔助直接刺激CD8+T細胞分化為CTL。29第二十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日第三節T細胞的效應功能三、記憶性T細胞二、CTL細胞的效應功能一、Th細胞的效應功能Th1細胞的生物學活性

Th2細胞的生物學活性

Th17細胞的生物學特性30第三十頁，共五十二頁，2022年，8月28日一、Th細胞的效應功能㈠Th1細胞的生物學活性介導細胞免疫主要清除胞內感染的病原體參與遲發型（IV型）超敏反應1、Th1細胞對巨噬細胞的作用2、對淋巴細胞的作用3、對中性粒細胞的作用31第三十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日激活巨噬細胞誘生巨噬細胞募集巨噬細胞IFN-

、CD40LIL-3、GM-CSF→HSCTNF、MCP-1→黏附分子(血管)T與Mφ提呈的Ag作用誘導其活化㈠Th1細胞的生物學活性

1、Th1細胞對巨噬細胞的作用IL-12巨噬細胞Th1IFN-AgCKCKCD40CD40LＡ吞噬殺傷

B提呈抗原，放大Th1效應

C造成組織損傷巨噬細胞的作用32第三十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日Multinucleatedgiantcell結核結節：巨噬細胞介導的病理性免疫效應若巨噬細胞不能殺傷胞內菌,則局部形成慢性炎癥反應----慢性肉芽腫33第三十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日TB皮試陽性（嚴重）TB皮試（典型）結核菌素實驗：現象和機制問題：感染過結核桿菌的人為何皮試陽性，沒有感染過結核桿菌的人為何TB皮試陰性？再次皮試還是陰性嗎？為什么？34第三十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日2、Th1細胞對淋巴細胞的作用----分泌IL-2等，促進Th1、CTL和NK細胞增殖；----分泌IFN-等輔助B細胞分泌IgG，增強巨噬細胞的吞噬作用。㈠Th1細胞的生物學活性HelperTStimulatesCTLandBCells35第三十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日3、Th1細胞對中性粒細胞的作用通過產生淋巴毒素和TNF-α活化、促進中性粒細胞吞噬殺傷功能。㈠Th1細胞的生物學活性36第三十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日IL-4，5，10，13Th2細胞肥大細胞嗜酸（堿）性粒細胞B細胞細胞增殖,IgM，IgG，IgA的分泌，釋放炎性介質脫顆粒Th2細胞的生物學效應㈡Th2細胞的生物學活性輔助體液免疫應答：IL-4、5、10、13等細胞因子。參與超敏反應性炎癥：活化肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞，參與超敏反應和抗寄生蟲感染。37第三十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日㈡Th2細胞的生物學活性38第三十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日㈢Th17細胞的生物學活性分泌IL-17，刺激上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞和巨噬細胞分泌細胞因子。主要參與炎癥反應、感染及自身免疫病。趨化作用：分泌IL-8、MCP-1。促進造血：G-CSF、GM-CSF，活化中性粒細胞。誘導炎癥：IL-1β、IL-6、TNF-α和PGE2。39第三十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日二、CTL細胞的效應功能效應：主要殺傷“改變”了的自身細胞，如胞內寄生病原體（病毒、胞內寄生菌）的細胞，腫瘤細胞或移植反應中的移植細胞等。CTL原則上可識別清除所有改變了的自身細胞。表型：CD8+

T細胞。特點：高效、特異，不損傷正常細胞，受MHC-I類分子的嚴格限制。40第四十頁，共五十二頁，2022年，8月28日CTL細胞發揮細胞毒效應的基本過程：㈠效-靶細胞結合㈡CTL的極化㈢致死性攻擊41第四十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日㈠效-靶細胞結合（識別啟動階段）初始CTLT細胞抗原效應性

CTL趨化性細胞因子感染部位LFA1ICAM1CD2LFA3CTL靶細胞非特異性結合特異性結合尋找攻擊目標靶細胞42第四十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日㈡CTL的極化

輔助受體向效靶接觸部位聚集，CTL內細胞骨架結構、高爾基體及胞漿顆粒等均向效-靶接觸部位聚集并重新排列和分布，從而保證CTL分泌的非特異性效應分子只作用于所接觸的靶細胞而不會對附近正常的細胞產生影響。CTL攻擊前的武器準備亞顯微結構向效靶結合部位排列分布43第四十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日㈢致死性攻擊穿孔素/顆粒酶途徑Fas/FasL途徑CTL對靶細胞進行攻擊多種機制誘導靶細胞凋亡CD8+CTL→特異識別MHCI-肽復合物（靶細胞表面）→穿孔素→形成膜孔道→靶細胞裂解死亡。顆粒酶→進入靶細胞（通過膜孔道）→激活凋亡相關酶系統→細胞凋亡。1、穿孔素（perforin）/顆粒酶（granzyme）途徑44第四十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日2、Fas/FasL途徑活化后CTL表達FasL，并分泌TNF，它可與靶細胞上的Fas和TNF受體結合，促使靶細胞凋亡。㈢致死性攻擊45第四十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日靶細胞穿孔素顆粒酶Caspase8等FasLFas

CTL第四十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日CTL:引發凋亡，直接殺傷靶細胞47第四十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日三、記憶性T細胞記憶性T細胞（memoryTcell，Tm）：

對特異性抗原有記憶能力，壽