會計學1變更和風險評估目錄變更控制.為什么對變更要進行控制？法規要求

范圍變更控制流程和實例風險評估質量風險管第1頁/共52頁目前變更控制過程常見的問題：1.沒有經過申請就進行變更。2.變更行為考慮不全，有些驗證未進行，有些監控未進行。3.穩定性研究未進行4.變更不能按期關閉，產品不能放行。5.風險評估沒有或不充分第2頁/共52頁為什么對變更進行控制1.產品使用于預定用途2.質量可靠并符合注冊標準。3.產品或設施的生命周期內的所有變更均應能有效追溯。4.應滿足所有的法規要求第3頁/共52頁變更新設備工藝改進新產品引進驗證狀態改變質量標準設備改進檢驗方法清洗程序供應商法規更新第4頁/共52頁變更范圍控制1.新產品上市新品種、新劑量的產品、新包裝規格的產品上市。2.現有產品撤市現有品種、現有劑量的產品、現有包裝規格的產品退市第5頁/共52頁變更范圍控制3.場地的變更生產現場地點的變更；如包裝場地的變更。4.規模變更：包括批量的增加或減少第6頁/共52頁變更范圍控制5.設施、設備的變更HVAC：改變送回風管的管路；風口的大小、位置；消毒系統；改變氣流組織；過濾器的更換，結構隔斷純化水系統：制水設備；儲水設備；管路和用水點；消毒方式生產設備：新增、報廢、功能調整第7頁/共52頁變更范圍控制6.檢驗方法和質量標準變更：原輔料，包裝材料、中間體和成品第8頁/共52頁去除一項測試

標準物料級別變更導致標準變更放寬標準法定標準的改變

提高標準分析方法的改變第9頁/共52頁6.生產工藝的變更：增加、減少工序，次序變動

不包括分析程序中的溶劑

增加去除原料、輔料用量和/或配比

85工序變更物料品種溶劑組份

制劑處方

變更內容舉例變更內容舉例變更情況第10頁/共52頁6.生產工藝的變更：原料種類和/或配比

涉及多個方面的變更溫度、pH、時間85原料培養基

操作條件

多項變更

變更內容舉例變更內容舉例變更情況第11頁/共52頁變更的分類主要變更：對注冊信息、驗證狀態、質量以及EHS有影響的次要變更：對產品生產、檢驗、分發等幾乎沒有影響的第12頁/共52頁變更的類別的確定：變更的類型由參與評估部門組成評估小組，對變更的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度進行評估后確定。參與評估部門的組成：包括QA、QC、研發、生產、工程和物流部門的人員。第13頁/共52頁主要變更舉例1工藝過程中關鍵工藝條件和參數、處方、關鍵的設施設備和系統

2所用原料或溶劑、關鍵操作程序等的變更3成品質量標準/分析方法作重大的增補、刪除或修改

第14頁/共52頁主要變更舉例4關鍵物料供應商的變更

5經營許可證的變更

6包裝材料及包裝形式的變更

第15頁/共52頁次要變更舉例1非關鍵工藝條件和參數的變更

2非關鍵的設施設備和系統、操作程序的變更

3加料順序、批生產規模及倉儲條件，儀器校驗程序的變化第16頁/共52頁次要變更舉例4質量標準/分析方法作非重大的增補、刪除或修改

5生產設備清洗后殘留量測試程序和標準的變更

6標簽的變更

第17頁/共52頁變更流程提出申請變更申請審核實施變更變更用于常規生產提出申請系統回顧第18頁/共52頁申請部門變更申請部門確保符合變更控制范圍目標狀況風險評估目前狀況第19頁/共52頁評估評估小組：技術質量部變更前會議（QA、QC、研發、生產、工程和物流部門的人員）

確定批準層次：主要、次要變更后的評估變更審批批準確定行動方案：驗證、穩試、比對等第20頁/共52頁變更前的評估驗證影響方面是否需要進行設備的IQ/OQ/PQ是否需要進行或影響清潔驗證是否影響產品的氮氣、蒸汽等及其它們的質量是否影響HVAC系統及其性能確認是否需進行工藝驗證、分析方法學驗證第21頁/共52頁變更前的評估過程的影響方面是否影響了過程參數

需采取什么措施?是否影響了反應條件？應采取什么措施是否影響了中間體的儲存周期是否影響了產品的穩定性第22頁/共52頁變更前的評估過程的影響方面是否需要進行額外的測試應采取什么措施來降低變更失敗的風險如果變更失敗，對系統、過程有什么潛在的風險？應采取什么措施恢復至變更前狀態？第23頁/共52頁變更前的評估設備的影響方面是否影響設備的材質是否影響設備操作規程是否需要對歸檔圖紙進行更新是否需要修訂或增加設備維護保養計劃第24頁/共52頁變更前的評估文件記錄的影響方面需要更新/修訂預防維護/校驗程序需要更新/修訂生產批記錄需要更新/修訂清潔記錄需要更新/修訂相關SOP培訓需要制定驗證總計劃第25頁/共52頁變更后的評估

變更的評估取決于該變更對藥品的特性、劑量、質量、純度和效力有無潛在的不良影響，因為這些因素可能關系到藥品的安全性或有效性。

生產工藝的任何修改會帶來造成對產品的物理性能或所出現雜質的量或性質產生不良影響的某些風險.在靠近生產工藝的末尾作變更時，這種不良風險要比在工藝開始時的變更大。第26頁/共52頁變更后的評估生產工藝中的一個給定的變更，可以通過比較變更前后的物料，并表明變更后的物料與變更前的物料相同（質量相同或更好）來進行充分的評估。若無法表明等同性，應考慮確認雜質、證明生物等效性和穩定性評估的有關測試。第27頁/共52頁變更后的評估確定產品等同性質量純度雜質物理性能第28頁/共52頁雜質分析-1.生產工藝變更后的可分離中間體在工藝后就必須評價雜質概況。2.當評價中間體的雜質不可能時或是一致性不能在這些階段建立的時候，可以用產品做測試。3.在比較變更前后的批號的雜質水準時應采用同樣的分析程序。第29頁/共52頁雜質分析-4.變更后的三個連續批號與變更前有代表性的三個或更多的批號的歷史數據作比較來評價雜質的水平。

第30頁/共52頁雜質分析-在實施給定的變更后認為雜質相當的條件是：對變更后連續三批產品作了評估，而且，每一批的測試數據表明：1.在中間體評估中沒有發現大于0.1%的新的雜質.2.每一個存在的雜質均在規定限度內，若沒有規定，則在歷史數據的統計上限以下.3.總雜質在規定限度內，若沒有規定，則在歷史數據的上下統計限度以內第31頁/共52頁雜質分析-5.每一個存在的殘留溶劑均在規定限度內，若沒有規定，則在歷史數據的統計上限以下.6.產品中新的殘留溶劑不高于ICH指南殘留溶劑中所推薦的水平第32頁/共52頁物理性能的等同性評估-1.如果變更后的三個連續批號的產品與變更前有代表性的三個以上的批號作了比較，而且每一批的數據表明：與規定形態或顆粒度的接受標準相符合。如果還未確定接受標準，則測試數據應在歷史數據的范圍內第33頁/共52頁實施實施確定的方案實施失敗調整（有申請、批準）第34頁/共52頁正式實施使用于常規生產確認所有行動完成（驗證、文件、留樣）涉及驗證批次的放行批準第35頁/共52頁系統的回顧年度評價第36頁/共52頁供應商變更（舉例）新供應商申請資質審查、現場審計車間小試（1-3批）第37頁/共52頁供應商變更（舉例）品名添加（EAS）驗證三批穩定性留樣研究第38頁/共52頁供應商變更（舉例）批準年度回顧更新批記錄、供應商名單第39頁/共52頁生產工藝變更（舉例）批準年度回顧更新批記錄、供應商名單第40頁/共52頁風險管理—藥品的風險生物性.

主要包含細菌、霉菌、寄生蟲等.化學性.清潔劑、殺菌劑的殘留，包材成分的溶出，交叉污染，來源雜質等物理性能。結晶晶型、性狀品質：在規格、裝量、外觀等方面因.藥品風險第41頁/共52頁風險溝通啟動風險管理風險評估風險識別風險分析風險評價風險控制風險降低風險接受結果風險評審風險管理工具第42頁/共52頁風險的評估：

風險識別風險識別什么可能出錯可能的結果第43頁/共52頁風險的分析：利用各種分析工具對各風險進行分析危害分析和關鍵控制點故障樹分析預先危害分析分析工具危害的可存在分析失效模式和影響分析風險排序和過濾第44頁/共52頁危害分析和關鍵控制點（HACCP）確定研究的對象繪制流程圖列出所有潛在危害進行危害分析確定工藝中每個步驟的預防措施確定關鍵控制點并設置限度監控關鍵點建立所要采取的措施建立證實HACCP有效實施的系統記錄第45頁/共52頁風險評價

風險（R）=危害的嚴重程度（S）*危害發生的頻率（F）

第46頁/共52頁級別劃分嚴重程度可能性5初級：不影響產品質量和收率罕見：發生概率每3年不超過1次4一般：不影響產品質量，對產品收率存在影響偶有：發生概率每年不超過1次3重大：可能影響產品的質量和收率較少：發生概率每半年不超過1次2嚴重：影響產品的質量經常：發生概率每季度不超過1次1災難：導致產品進行返工或報廢頻繁：每周或每月都會發生第47頁/共52頁風險評分矩陣表

嚴重性可能性

12345

112345224678336789447891055891010第48頁/共52頁其中：